Traitement anti-rides avec du Botox : attention danger !

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En dehors du fait que moins d’un millionième de gramme de toxine botulique peut tuer un adulte, ce produit maintenant commercialisé par la société Allergen sous le nom de Botox® est très largement utilisé en cosmétique pour améliorer l’aspect du visage. Cette toxine est en effet un violent inhibiteur de la production d’acétylcholine dans les jonctions synaptiques des neurones conduisant à une paralysie musculaire. Cet effet est mis à profit par les esthéticiens pour prévenir la formation de rides outre bien d’autres applications à caractère strictement médical. Mais l’utilisation de Botox est-elle aussi anodine que le prétendent ces médecins esthéticiens pas toujours diplômés ? C’est la question que se sont posé des biologistes de l’Université du Wisconsin à Madison.

La conclusion de leurs travaux parus dans le journal Cell est sans appel : l’utilisation de Botox est dangereuse pour le cerveau ! Mesdames, avant de décider de vous faire traiter le visage pour éviter l’apparition de rides, réfléchissez-y à deux fois en pensant à l’intégrité de votre cerveau …

En cultivant des neurones dans un système à deux compartiments les biologistes dirigés par le Docteur Edwin Chapman ont montré clairement que la toxine Botox migrait vers les neurones situés en amont via les jonctions synaptiques selon un processus de transport axonal endommageant alors ces derniers neurones comme le montre la figure ci-dessous :

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L’effet local recherché par les esthéticiens se situe au niveau de l’injection de Botox qui se lie à un récepteur (SNARE) conduisant à une paralysie musculaire discrète. Mais il y a aussi un autre mécanisme qui prend en charge la molécule de toxine, qui est une protéine, et la rend capable d’être transportée le long des axones pour se retrouver ensuite loin du point d’injection. La toxine se lie en effet à d’autres composants du fluide intracellulaire pour former des petits complexes schématisés dans la figure par des petits cercles gris, la toxine étant, elle, schématisée par un point bleu. La conséquence sciemment ignorée par les esthéticiens malgré des mises en garde répétés des régulateurs par précaution car il n’existait pas jusqu’à cette étude récente de preuve formelle d’un effet délétère du Botox sur le cerveau est une atteinte de certains neurones éloignés du point d’injection.

L’utilisation du Botox en cosmétique (esthétique) est un gros business mais c’est dangereux quoiqu’en pense la société Allergen (voir le lien).

Source et illustration : http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.06.104

et aussi : http://www.allergan.com/miscellaneous-pages/allergan-pdf-files/2013annualreport

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Terrifiant : la toxoplasmose favoriserait les maladies neurodégénératives …

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Le parasite Toxoplasma gondii est transmis par les félins dont le chat domestique à tous les animaux à sang chaud incluant l’homme. On estime qu’entre 30 à plus de 80 % des êtres humains sont porteurs de ce parasite. L’infestation se fait par les aliments mal lavés ou mal cuits en particulier pour les viandes provenant d’animaux eux-mêmes parasités dont le porc, le mouton et le boeuf. C’est la raison pour laquelle par exemple en France ou au Brésil plus de 80 % de la population est estimée être porteuse de ce parasite sans jamais avoir développé une toxoplasmose sérieuse.

S’il n’y avait pas eu il y a quelques jours la publication dans la revue PLOS Pathogens de résultats de travaux terrifiants concernant ce parasite n’importe qui continuerait à vivre avec « ses » toxoplasmes sans angoisses métaphysiques. Je pense pour ma part que le corps médical va devoir reconsidérer son approche des maladies neurodégénératives car le toxoplasme qui traverse allègrement la barrière sanguine cérébrale va coloniser des cellules nerveuses et cette espèce de cohabitation pas sympathique du tout conduit à la mort des neurones avec les conséquences qui s’en suivent …

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Les neurones communiquent entre eux majoritairement grâce au glutamate, le principal neurotransmetteur cérébral. Quand le glutamate a « allumé » un neurone, par exemple au niveau d’une liaison synaptique, il ne faut pas que ce glutamate s’accumule à l’extérieur des neurones car ceux-ci finiraient pas être endommagés, ne plus pouvoir communiquer entre eux et finir par mourir. Les astrocytes qui jouxtent tous les neurones et participent aux échanges métaboliques entre le sang et ces derniers ont aussi pour mission essentielle le recyclage de ce glutamate extra-neuronal qui est pompé très activement pour être immédiatement transformé en glutamine. Cette glutamine retourne dans les neurones et ces derniers produiront alors du glutamate à la demande à l’aide de l’intervention d’un enzyme dédié à cette fonction. Ce pompage du glutamate est effectué par un transporteur spécifique appelé GLT-1. Il faut préciser que les neurones du cerveau synthétisent leur propre glutamate afin justement de permettre ce recyclage crucial de celui libéré au cours d’un signal synaptique et qu’il n’y a que peu d’apport extérieur par le sang.

Que vient faire le toxoplasme dans ce processus qui est, dans une situation normale, extrêmement bien régulé ? C’est ce qui vient d’être découvert indirectement par le Docteur Emma Wilson à l’école de médecine de l’Université de Californie à Riverside qui travaille depuis plus de 15 ans sur la toxoplasmose. Les astrocytes parasités par le toxoplasme n’arrivent plus à correctement « pomper » le glutamate car l’expression du gène codant pour le GLT-1 est altéré. Et ceci a été montré chez des souris infestée par le toxoplasme qui présentaient manifestement des troubles comportementaux et des taux de glutamate extra-cellulaire anormalement élevés. En les traitant avec un antibiotique du nom de ceftriaxone connu pour améliorer chez des souris modèles de la sclérose latérale amyotrophique leur conditions pathologiques, le Docteur Wilson a remarqué une nette amélioration de l’état physiologique de ces souris infestées par le toxoplasme : le transporteur GLT-1 était de nouveau correctement produit par les astrocytes et le taux de glutamate extra-neuronal redevenait normal.

L’explication formulée par le Docteur Wilson est que les toxoplasmes se trouvant « à vie » dans les cellules cérébrales puisqu’ils ne peuvent être atteints par le système immunitaire ont un effet sur la régulation de l’expression du transporteur GLT-1. Reste à découvrir cet effet et comment le contrecarrer.

Toujours est-il que c’est la première fois qu’une preuve biochimique incontestable est apportée pour lier la présence de toxoplasmes dans le cerveau et les maladies neurodégénératives, Parkinson ou Alzheimer, ainsi que des troubles psychotiques tels que manies, schizophrénie ou encore des troubles du comportement inexpliqués qui ont tous un point commun : une accumulation de glutamate extra-cellulaire dans le cerveau.

Sachant que les quatre cinquième de la population française et la moitié de la population nord-américaine sont porteurs de toxoplasmes c’est tout simplement terrifiant !

Source en accès libre : http://dégorgeoir/10.1371/journalisation.1005643

Illustrations Wikipedia et UC Riverside Today ( https://ucrtoday.ucr.edu37754 )

Nouvelles du virus Zika : c’est plutôt alarmant !

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Aux dernières nouvelles le virus Zika véhiculé par les moustiques sévit dans plus de 25 pays de la zone Amérique Centrale et du Sud et la Caraïbe. La situation s’aggrave à l’approche des Jeux Olympiques de Rio. En effet, selon deux études récentes, ce virus peut provoquer la maladie de Guillain-Barré et induire chez les femmes enceintes une grave malformation cérébrale du foetus appelée microcéphalie. Il y avait encore des doutes mais ces études les ont levé et il est donc maintenant reconnu que ce virus revêt un caractère redoutable (voir les liens) car il peut être transmis également par voie sexuelle et par voie sanguine.

Selon la première étude les cas de maladie de Guillain-Barré, une maladie auto-immune qui détruit les nerfs moteurs, ont été directement corrélés au Zika et le doute concernant les microcéphalies vient d’être levé définitivement. L’étude paru ce vendredi 4 mars 2016 dans le journal Cell montre clairement que le virus s’attaque aux cellules nerveuses précurseurs des neurones de la substance grise (cortex) entrainant une microcéphalie irréversible. Les premiers doutes sont apparus lorsqu’on a retrouvé le virus dans le liquide amniotique de deux enfants souffrant de microcéphalie. Puis les investigations ont rapidement montré que ce virus s’attaquait préférentiellement aux cellules précurseurs des neurones et pas n’importe lesquelles, seulement celles se différenciant ensuite en cellules du cortex cérébral.

En quelques heures seulement le virus attaque ces cellules et s’y reproduit rapidement conduisant à des dommages irréversibles. Les travaux ont été réalisés avec des cellules en culture mais ils prouvent indubitablement que ce virus est effectivement la cause des microcéphalies. Seules les lignées de cellules progénitrices des neurones du cortex sont sensibles à ce virus alors que des cellules embryonnaires ou des cellules neuronales immatures sont insensibles. Il paraît à la vue de ces travaux que le virus Zika présente divers tropismes cellulaires conduisant à l’apparition de la maladie de Guillain-Barré ou à ces malformations cérébrales.

Sources et illustration :

http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2016.02.001

http://dx.doi.org:10.1016/j.stem.2016.02.016 . Illustration (A : cellules progénitrices neuronales, B : neurones immatures. Coloration par immuno-fluorescence des protéines de l’enveloppe du virus)

Pesticides, lait, cigarette et Parkinson

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En 1962 l’activiste écologiste Rachel Carson accusa l’heptachlore de menacer la planète dans son livre Le Printemps Silencieux. Elle prétendait dans cet ouvrage que cet insecticide persistait durant des années dans les sols et l’eau et se retrouvait dans les aliments. Ces affirmations sont dénuées de preuves puisque la demi-vie de ce produit dans l’eau est de 25 jours, dans l’air de 27 jours et dans les sols de 80 jours environ. L’argument de Rachel Carson était que ce produit persistait donc dans les sols trop longtemps à son goût et qu’il devait se retrouver d’une manière ou d’une autre dans notre organisme. Par ailleurs d’autres études montrèrent que ce produit était toxique pour les neurones des rats en particulier ceux de la substantia nigra du cerveau. Bref, à la suite de la parution de ce livre qui fit grand bruit, l’usage de cet insecticide fut progressivement réglementé et n’est aujourd’hui utilisé que pour exterminer les fourmis rouges car elles présentent un degré de dangerosité avéré en injectant à l’aide d’un dard un alcaloïde irritant appelé solenopsine. Comme l’un des résidus du métabolisme de l’heptachlore par les bactéries du sol est l’heptachlore époxyde, la présence de ce produit fut détectée dans le lait au début des années 80 dans l’archipel d’Hawaii, parfois à des niveaux inacceptables car l’heptachlore était abondamment utilisé dans les champs d’ananas.

Une récente étude parue dans la Revue Neurology vient un tant soit peu bousculer les idées reçues en ce qui concerne ce pesticide. Cette étude a concerné plus de 8000 Japonais-Américains durant plus de 30 ans. Au début de l’étude au milieu des années 80, leur âge moyen était de 54 ans, ils furent autopsiés après leur mort et des échantillons de 449 cerveaux conservés. Les habitudes alimentaires et d’autres informations concernant chaque sujet furent également sauvegardées dans le cadre d’une étude sur le vieillissement en partenariat entre les Universités d’Honolulu et de Chiga, à Otsu au Japon (HAAS pour Honolulu-Asia Aging Study). L’un des aspects de l’étude concernait l’abondance des neurones de la substantia nigra, une région du cerveau préférentiellement atteinte lorsque la maladie de Parkinson se développe. Or comme il faut parfois plusieurs dizaines d’années pour que les symptômes de cette maladie apparaissent, cette étude présentait donc un grand intérêt pour la compréhension de l’éventuel effet de l’heptachlore qui se retrouvait dans le lait sur les sujets étudiés qui furent exposés à cet insecticide avant que son usage ne soit restreint.

On sait par exemple que la cigarette diminue de 50 % les risques d’apparition de la maladie de Parkinson et que l’exposition à certains pesticides comme la roténone ou le paraquat double ce risque. Or comme la plupart des sujets étudiés consommaient du lait alors contaminé avec de l’heptachlore, l’étude montra que la présence du résidu heptachlore époxyde dans le cerveau était corrélé avec la dégénérescence des neurones de la substantia nigra, jusqu’à une chute de près de 40 % de la densité neuronales, autant chez les sujets buveurs de lait ayant souffert de la maladie de Parkinson que chez ceux qui en furent indemnes et également buveurs de lait, plus de deux verres par jour. Là où l’étude révéla une surprise c’est que chez les buveurs de lait également fumeurs il ne fut pas possible de trouver des taux comparables d’heptachlore époxyde dans leurs cerveaux avec par ailleurs une incidence de la maladie de Parkinson significativement plus faible chez ces même sujets.

Même si cette étude épidémiologique qui concerna donc plus de 8000 personnes depuis 1980 et pour la plupart décédés aujourd’hui n’apporte pas de preuves formelles de ces interactions pesticide-cigarette, il apparaît cependant que de telles études sont irremplaçables pour préciser les mécanismes d’apparition de la maladie de Parkinson. L’effet « bénéfique » de la fumée de cigarette reste encore à expliquer.

Note : il est intéressant de rappeler que le paraquat et la roténone sont deux substances interférant avec la chaine respiratoire mitochondriale. L’un des mécanismes suspectés être à l’origine de la maladie de Parkinson est l’apparition de ce qu’on appelle des radicaux libres issus de phénomènes d’oxydation déréglés, pour faire bref. Or l’intégrité fonctionnelle des mitochondries joue un rôle essentiel dans la protection cellulaire contre les peroxydes et autres radicaux libres car l’un des rôles majeurs des mitochondries est de fournir à la cellule les armes de destruction des peroxydes et des radicaux libres issus de ces derniers. Quand on analyse un ensemble d’informations scientifiques et médicales on arrive à déceler une tendance, certes infime, mais néanmoins une direction vers laquelle je me suis orienté en m’administrant chaque jour une cuillère à soupe (environ dix grammes) de glycine que je commande à la pharmacie locale (qu’elle vend à un prix exorbitant) pour maintenir la machinerie énergétique des cellules constituant mon corps vieillissant dans un relatif état de fonctionnement satisfaisant pour préserver mon état de santé, et naturellement je continue à fumer, allez savoir …

Source : Neurology, DOI : 10.1212/WNL.0000000000002254

https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/06/08/rester-jeune-tres-simple-gavez-vous-de-glycine-acide-amino-acetique/

Pourquoi notre cerveau est le plus gros et le plus complexe

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En 1924 Joséphine Salmons, la seule étudiante en anatomie de l’Université de Witwatersrand en Afrique du Sud, tous les autres étudiants étaient des hommes, alla comme chaque été surveiller les excavations d’une carrière de calcaire près de la ville de Taung qui appartenait à des amis de ses parents. C’était un peu son passe-temps favori et cette année-là elle ne fut pas déçue car elle trouva le crane complet d’un singe, peut-être, en tous les cas d’un ancêtre éloigné de l’homme, un simien que les propriétaires de la carrière avaient rapporté chez eux. Elle emmena ce fossile à son professeur, le Docteur Raymond Dart. Selon toute vraisemblance il s’agissait d’un enfant et Dart le nomma Australopithecus africanus, un ancêtre de l’homme, l’enfant de Taung. Les mesures du volume de son cerveau indiquaient que ce dernier était un peu plus gros que celui du chimpanzé, 400 grammes. Il fallut attendre les années 1950 pour considérer qu’effectivement cette découverte était considérable après de nombreuses découvertes d’autres fossiles d’hominidés en Afrique et en particulier dans la région des grands lacs. L’enfant de Taung a été ultérieurement daté et aurait vécu il y a un peu plus de trois millions d’années.

Aujourd’hui on peut se faire une idée précise de la chronologie de l’évolution des hominidés. Les hominidés (nos ancêtres lointains) et les chimpanzés y compris leurs cousins proches les bonobos ont divergé d’un ancêtre commun il y a environ 7 millions d’années. Il fallut attendre 4 millions d’années pour assister au début d’une augmentation massive du volume du cerveau de notre ancêtre Homo sapiens qui tripla de volume en moins de 3 millions d’années. L’homme moderne tel que nous le connaissons aujourd’hui n’apparut qu’il y a 200000 ans.

Par quel processus le cerveau de ces créatures qui allaient devenir des hommes a-t-il pu quadrupler en volume, passant de 350 à plus de 1300 grammes ? De plus parmi tous les mammifères y compris les éléphants et les mammifères marins qui ont un cerveau notoirement plus volumineux que celui de l’homme, ce dernier reste champion toutes catégories pour le nombre de neurones. Le cerveau d’un éléphant possède 5,6 milliards de neurones dans le cortex alors que celui de l’homme en rassemble dans la même zone cérébrale 16,3 milliards. Même les gorilles et les chimpanzés font pâle figure puisqu’ils possèdent respectivement 9 et 6 milliards de neurones corticaux.

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Il aura fallu attendre la révolution récente de la génétique moléculaire pour comprendre cette évolution particulière du cerveau humain. Bien que le cerveau représente 2 % du poids d’un être humain, il consomme plus de 20 % de l’énergie dont dispose le corps, essentiellement sous forme de glucose. Si on fait un bilan énergétique chez le chimpanzé, on découvre que le cerveau de ce primate consomme, rapporté à son poids, moitié moins d’énergie que celui de l’homme. Ces observations ont conduit à formuler l’hypothèse d’une redistribution de l’énergie en faveur du cerveau au cours de l’évolution de l’homme et au détriment des autres organes dont en particulier le tube digestif et les muscles. Au sujet des muscles, il est évident que le chimpanzé possède une musculature beaucoup plus développée que celle de l’homme, mais pour le système digestif la seule explication permettant d’éventuellement confirmer cette hypothèse est le régime alimentaire que développa et diversifia l’homme au cours de l’évolution. La cuisson (on considère que l’homme a inventé le feu il y a plus de 500000 ans) a favorisé cette redirection de l’énergie vers le cerveau en facilitant la digestion et donc en réduisant l’apport en énergie vers le système digestif. L’invention d’outils et d’armes pour faciliter la chasse a également contribué à réduire l’apport en énergie vers les muscles. Enfin, l’homme a très vite diversifié son régime alimentaire.

Encore fallait-il expliciter par des faits ces hypothèses et c’est ce qui a été rendu possible avec la biologie moléculaire en étudiant des cerveaux de primates et d’hommes et en quantifiant l’expression des gènes impliqués dans le transport du glucose. En effet les gènes codant pour les systèmes de transport du glucose vers le cerveau et les muscles sont différents et il a été possible de différencier entre les chimpanzés et l’homme l’expression de ces gènes. Il se trouve que le système de transport du glucose vers le cerveau est trois fois plus exprimé chez l’homme que chez le chimpanzé et à l’inverse plus d’une fois et demi plus exprimé chez le chimpanzé pour les muscles alors qu’il n’y a pas de différence au niveau du foie.

Mais il n’y a pas seulement le glucose. Une étude portant sur près de 1000 métabolites différents (métabolome) a clairement montré qu’au niveau du cortex préfrontal la divergence entre les chimpanzés et l’homme ne pouvait pas s’expliquer par la simple dérive génétique mais surtout par l’évolution. Par exemple il n’y a pas ou peu de différence pour les reins mais au niveau du cortex préfrontal cette différence due à l’évolution est 7 fois plus élevée que celle de la simple dérive génétique en ce qui concerne les profondes modifications de l’utilisation des petites molécules nécessaires à la croissance cellulaire. Qu’en est-il alors au niveau du développement embryonnaire du cerveau ?

L’approche a consisté à introduire chez la souris les gènes respectifs appelés HARE5 qui orchestrent le développement du cerveau provenant de l’homme et du chimpanzé et qui diffèrent de seulement 16 bases. Le résultat a été étonnant. Au bout de 9 jours de développement embryonnaire, il était déjà évident que le gène humain accélérait la croissance du cortex cérébral en diminuant le temps de division des cellules neuronales de 12 à 9 heures avec au final un cerveau 12 % plus gros que celui obtenu en présence de l’HARE5 de chimpanzé. Cette approche expérimentale était encore impossible il y a seulement dix ans. Le début de la divergence du gène HARE5 a pu être approximativement datée comme ayant eu lieu il y a 6 millions d’années … Il aura fallu encore près de trois millions d’années de dérive génétique pour aboutir à cet accroissement du volume du cerveau humain !

Pour conclure, l’évolution du cerveau vers une plus grande taille et une plus grande complexité est la résultante de plusieurs facteurs, alimentation et dérive génétique, qui nous différencient de nos cousins les singes.

Source et liens :

https://www.quantamagazine.org/20151110-evolution-of-big-brains/

http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnana.2014.00077/full

http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1001871

Illustrations : Quantamagazine

La maladie de Parkinson : une maladie auto-immune ?

Les causes de la mort des neurones dopaminergiques du cerveau au cours du développement de la maladie de Parkinson sont toujours inconnues. De nombreuses hypothèses ont été formulées mais aucun fait scientifique n’a pu encore apporter d’explication satisfaisante. Tout ce que l’on sait est que les neurones meurent irrémédiablement et les thérapies existantes ne sont que des palliatifs à la déficience accrue en dopamine. L’a priori est qu’au niveau des neurones il n’y a pas d’antigènes de surface susceptibles d’être reconnus par le système immunitaire mais ce dogme pourrait être remis en cause à la suite d’une observation faite par l’équipe du Professeur de neurobiologie David Sulzer à l’Université Columbia. Quand une cellule est attaquée par un virus ou une bactérie, elle extériorise des antigènes en provenance de ces agents pathogènes à l’extérieur de leur membrane cellulaire. Le système immunitaire reconnaît alors ces antigènes à l’aide des lymphocytes T et ces derniers tuent la cellule supposée dangereuse. Le fait que les neurones ne possèdent pas cette faculté d’exposer des antigènes à leur surface est expliqué par le fait que la capacité de régénération des neurones dans le cerveau est sinon impossible du moins extrêmement limitée. Or ce dogme vient d’être remis en cause et rend donc possible que la maladie de Parkinson puisse être au moins en partie d’origine auto-immune ou que le processus d’attaque par les lymphocytes T apparaisse durant la phase terminale de la maladie. Certains neurones, au moins chez la souris, expriment le complexe majeur d’histocompatibilité qui sert de récepteur pour les lymphocytes T. Cette situation n’avait pas été observée avec les neurones d’origine humaine. L’équipe de l’Université de Columbia vient de prouver le contraire : des neurones à catécholamine de la substance grise et du locus coeruleus d’origine humaine étaient capables d’exprimer le complexe d’histocompatibilité et qu’il en était de même pour des neurones dopaminergiques dérivés de cellules souches. Par exemple les neurones catécholaminergiques (sécrétant la norépinéphrine et l’épinéphrine) de souris en culture sont très sensibles à l’induction du complexe d’histocompatibilité par l’interféron en comparaison des autres types de neurones en culture. D’autres stimuli ont également été découvert comme l’alpha-synucléine dont certains fragments de dégradation sont impliqués dans le développement de la maladie d’Alzheimer ainsi que les stress oxidatifs. L’illustration montre l’alpha-synucléine colorée en rouge par fluorescence avec des anticorps et l’apparition du complexe d’histocompatibilité (fluorescence dans le vert) dans des neurones en culture. En fond noir : complexe d’histocompatibilité et alpha-synucléine, en fond gris microscopie en lumière visible et reconstitution avec les clichés par fluorescence.

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Cette situation assez alarmante a été vérifiée en réussissant à induire le complexe d’histocompatibilité avec l’ovalbumine, une protéine étrangère aux neurones et constitutive du blanc d’oeuf, et en présence des lymphocytes T appropriés les neurones étaient condamnés à la mort. Il ressort donc de cette étude qu’une réponse immunitaire indésirable pourrait être éventuellement à l’origine de la maladie de Parkinson et si tel est le cas on est en droit de se demander comment il sera possible de contrôler tous les facteurs pouvant initier l’apparition du complexe d’histocompatibilité à la surface des neurones, de même qu’on est incapable de contrôler les maladie auto-immunes comme le diabète de type I, la sclérose en plaques, la maladie de Guillain-Barré ou encore la maladie coeliaque induite par le gluten …

Source : Columbia University

Maladie de Parkinson : un espoir (encore lointain) de traitement …

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Les progrès constants de la médecine ont pour résultat un accroissement de l’espérance de vie et une diminution de la mortalité due aux cancers et aux maladies cardiovasculaires. Ces deux effets sont d’ailleurs à l’évidence liés. Mais l’autre conséquence est que, la population vieillissant, l’apparition de maladies neurodégénératives est en constante augmentation et c’est inévitable. C’est la raison pour laquelle la quête de nouveaux médicaments permettant de combattre les trois principales maladies qui affectent de plus en plus de personnes que sont les maladies de Parkinson, d’Alzheimer et de Huntington est une des préoccupations majeures des équipes de recherches privées et publiques. Si la maladie de Huntington est d’origine génétique, son évolution n’est pas sans rappeler les deux autres maladies neurodégénératives y compris au niveau de l’accumulation d’une protéine appelée huntingtine qui est anormalement exprimée et perturbe profondément le fonctionnement normal du cerveau. Le tableau cytologique de la maladie d’Alzheimer montre également une accumulation de fragments de la protéine beta-amyloïde résultant d’une conformation anormale de cette protéine ainsi qu’une modification de la protéine tau, deux composants essentiels de l’intégrité des neurones. Quant à la maladie de Parkinson, il y a également accumulation dans les neurones d’une protéine appelée alpha-synucléine. Cette dernière protéine, différente de la protéine beta-amyloïde de la maladie d’Alzheimer, a tendance a subir spontanément, au moins dans un tube à essai, une autolyse conduisant à divers fragments qui sont toxiques pour la cellule nerveuse et qui ont été retrouvés après étude post mortem du tissu nerveux de malades. Le rôle de l’alpha-synucléine est mal connu mais on sait cependant qu’elle est essentielle dans le maintien de la structure fonctionnelle du neurone, de son métabolisme énergétique et de la régulation de la sécrétion des neurotransmetteurs stockés dans des vésicules intracellulaires car l’alpha-synucléine interagit avec les membranes lipidiques des organites intracellulaires comme les mitochondries, les centrales énergétiques de la cellule, et l’appareil de Golgi, le lieu où s’effectuent les synthèses en particulier de ces neurotransmetteurs. Dans le développement de la maladie de Parkinson cette protéine s’accumule anormalement dans des inclusions appelées corps de Lewy mais encore une fois la cause de ces dérèglements est toujours inconnue. Ce que l’on sait par contre depuis une dizaine d’années, c’est que l’alpha-synucléine est toxique pour les levures car elle se lie aux membranes des mitochondries et perturbe profondément le métabolisme énergétique de ces organismes. C’est en mettant à profit cette observation qu’une équipe pluridisciplinaire du MIT a mis au point un test permettant d’effectuer un screening haute fréquence de plus de deux cent mille composés chimiques. Pour mettre au point un test rapide et simple le choix des levures comme « animal de laboratoire » n’a pas été fait par hasard car la levure est un microorganisme complexe dont les fonctions cellulaires sont presque identiques à celles de n’importe quelle cellule humaine, que ce soit le métabolisme énergétique ou celui des lipides. Les levures ont d’abord été modifiées génétiquement pour sur-exprimer l’alpha-synucléine, mais pas trop afin qu’elles ne meurent pas mais aient une croissance ralentie car la toxicité de l’alpha-synucléine perturbe, comme pour les neurones, le métabolisme. Le screening haute fréquence met le plus souvent en œuvre des boites de culture en polyéthylène constituées de 96 alvéoles et c’est sur une mesure rapide de la croissance des levures à l’aide d’appareils optiques simples que repose justement la rapidité du test. Si un composé chimique inhibe la production d’alpha-synucléine alors la levure se multiplie normalement puisque la toxicité de la protéine est supprimée. Un seul composé chimique a été identifié comme actif dans ce modèle très éloigné de la maladie de Parkinson elle-même. Il s’agit d’un aryl benzymidazole qui a ensuite été étudié plus en détail sur d’autres systèmes cellulaires en culture dont des neurones de nématode ou de rat utilisés comme modèle de la maladie de Parkinson. Plus probant encore, même si une telle molécule sera ou ne sera jamais un médicament car de nombreuses autres études devront être réalisées dans ce but, ces mêmes biologistes ont utilisé des cellules provenant de patients présentant une forme rare de maladie de Parkinson d’origine génétique et bien identifiée comme résultant d’une mutation du gène codant pour l’alpha-synucléine. Ces cellules, par exemple d’épithélium buccal, ont été rendues pluripotentes et redirigées pour générer des neurones avec parallèlement, comme contrôles, des cellules traitées de la même manière mais obtenues à partir d’un sujet sain. Comme on pouvait s’y attendre les neurones, ou plutôt les cellules nerveuses obtenues en culture présentaient les même symptômes, corps de Lewy et fragilité métabolique, que celle du patient dont elles étaient issues. L’aryl benzimidazole identifié par le test sur les levures s’est révélé actif sur ces neurones en culture en restaurant les fonctions cellulaires déficientes en raison de cette mutation. Il reste un long chemin à parcourir car l’alpha-synucléine n’est pas synthétisée par la cellule par hasard et interférer avec cette synthèse pourrait faire apparaître des effets adverses pires que le mal lui-même. Les recherches ultérieures devront montrer que la dégradation spontanée de l’alpha-synucléine peut être directement atteinte et éventuellement stoppée par cette molécule, un espoir tout de même dans le traitement de cette maladie pour laquelle il n’existe pour le moment aucun traitement de la cause primaire mais seulement des traitements partiels des effets et qui ne permettent en aucun cas ni de ralentir et encore moins de soigner la maladie.

Source et illustration : Whitehead Institute, MIT.