Sommes-nous, nous humains, des rongeurs ?

L’une des plus grandes erreurs – parmi bien d’autres – commises par les laboratoires pharmaceutiques qu’ils reproduisent systématiquement est qu’ils considèrent que les souris et les rats, les animaux de laboratoire de prédilection, ne sont pas différents des êtres humains. Quand une nouvelle molécule s’avère efficace chez une souris, immédiatement et presque automatiquement le laboratoire qui en a fait la découverte envisage tout de suite des essais cliniques dits en phase 2. La phase 1 est celle réservée au rongeurs qui n’ont pas été incommodés par le traitement à différentes doses, traitement qui a permis de « réparer » sinon « curer » une maladie quelconque. Les essais cliniques en phase 2 sur des volontaires humains grassement payés dont le nombre doit être suffisant pour que statistiquement les résultats puissent être aisément analysés sans biais possible, c’est-à-dire en respectant les règles déontologiques habituelles, est extrêmement gourmand en termes d’investissement financier. Ces essais doivent en outre être répétés par des organismes indépendants et leur coût global peur atteindre des dizaines de millions de dollars.

Cet investissement est à haut risque puisque nul ne connaît l’issue de ces essais. Les laboratoires pharmaceutiques, en quelque sorte, jouent à la roulette en misant sur un numéro qui « marchait » avec les souris. Or, premier point, nous ne sommes pas des souris ni des rats. Il n’y a aucune raison objective pour que nous puissions réagir identiquement. Les essais en phase 2 sont donc déterminants dans la stratégie générale du laboratoire pharmaceutique. C’est d’ailleurs la raison pour laquelle ils sont aussi coûteux car l’enjeu du pari peut être astronomique du point de vue financier. Alors, deuxième point, pourquoi ne pas utiliser des primates comme des chimpanzés ou des vervets ou bien des porcs dont la physiologie est proche de celle de l’homme ? Après tout il est facile d’élever des primates en captivité, ils se reproduisent et sont tout de même, génétiquement parlant, beaucoup plus proches de l’homme qu’il est lui-même de la souris ou du rat. Quant aux porcs il existe des races naines dont l’élevage est moins coûteux que celui du porc saucisson-jambon.

Pour les primates c’est tout simplement une histoire de gros sous ! Dix chimpanzés représentent financièrement 50 à 100 volontaires humains dans un essai en phase 2 et qui plus est, des organisations non gouvernementales s’opposent aux expérimentations sur les primates ! Ceci soulève une véritable question qui préoccupe un bon nombre d’organisations non gouvernementales : donner une sorte de statut aux animaux pour qu’ils soient dignes de respect tout autant qu’il en est de la sorte pour les humains que nous sommes. Qu’il soit question de souris, de rats, de lapins, de porcs ou même de drosophiles, à la limite peu importe, mais que d’une manière générale on donne autant d’importance « statutaire » aux animaux qu’aux êtres humains représente un véritable danger éthique. En effet, un jour ou l’autre, à force de rabaisser la condition humaine et la rendre égale à celle des animaux, qu’ils soient de compagnie ou de laboratoire, cette attitude ne pourra se conclure que par l’émergence d’un statut d’animal pour l’homme … Belle perspective en effet !

Certes, comme la plupart des vertébrés, j’ai un coeur, un foie, des poumons, des reins, mais je ne suis ni une souris ni un rat, ni un chimpanzé. C’est ce que pourtant une ONG comme les « Amis de la Terre » considère que les animaux doivent être considérés comme égaux aux humains. Alors faut-il reconsidérer les essais cliniques puisque les animaux de laboratoire sont dignes de respect tout autant que les humains ? Pour parer à une éventuelle législation stupide émanant de ces organisations idéologiques les laboratoires pharmaceutiques ont inventé une parade consistant à effectuer des essais cliniques à haute fréquence en utilisant des cultures de cellules humaines parfois génétiquement modifiées pour exprimer une pathologie particulière. Chaque jour ou presque les résultats « tombent » au moins au niveau cellulaire.

Alors ces ONGs malthusiennes animées par une idéologie surannée ne pourront plus plaider que dans le vide cette égalité animal-homme qu’elles revendiquent, la quintessence du ridicule !

La « pilule » pour les hommes, bientôt …

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Depuis de nombreuses années les laboratoires pharmaceutiques investissent dans la recherche d’une pilule anticonceptionnelle pour les hommes. Par définition ce type de médicament doit stopper la spermatogenèse. La spermatogenèse est contrôlée par la testostérone ainsi que par la FSH d’origine hypophysaire (Follicle Stimulating Hormone) bien que ce dernier aspect ne soit pas clairement démontré. Le testicule maintient une forte concentration locale de testostérone qui joue un rôle essentiel dans la spermatogenèse. Trouver un antagoniste de cette hormone stéroïde au niveau de son récepteur devrait en théorie réduire voire totalement inhiber la spermatogenèse tout en maintenant un taux de testostérone circulant dans le sang satisfaisant.

L’OMS, après avoir réalisé une large étude au début des années 1990 relative aux moyens de contraception masculine, a encouragé la recherche dans le domaine des anticonceptionnels destinés à l’homme. En effet parmi les couples dont l’épouse n’utilise pas d’anticonceptionnels pour diverses raisons d’ordre médical il y a près de 40 % de grossesses non désirées et un infime mais non négligeable de grossesses avec stérilet. Les moyens de contraception masculine restent limités. Il s’agit de l’usage de préservatifs et le coït interrompu. Ces mêmes études de l’OMS ont indiqué que ces deux méthodes étaient très mal acceptées par les couples. La mise au point d’une « pilule » pour l’homme était donc opportune.

Les travaux de l’équipe du Docteur Christina Chang au Los Angeles Biomedical Research Institute de UCLA se sont focalisé sur un dérivé de la diméthandrolone (DMA, illustration), un stéroïde progestogène utilisé par certains hommes en raison de ses propriétés anabolisantes et antigonadotropiques. Ce stéroïde présente un effet hépatotoxique prononcé. Or pour inhiber totalement la spermatogenèse il est nécessaire d’utiliser de fortes doses bi-quotidiennes pour stopper totalement la spermatogenèse. Le produit finalement choisi en raison des faibles effets sur le foie est l’ester 17β-dodécylcarbonate (11β-MNTDC) qui peut être administré par voie orale. Un premier essai clinique durant 1 mois comprenant 12 hommes adultes en bonne santé a été organisé afin d’une part de tester les effets secondaires du produit à diverses doses biquotidiennes allant de 100 à 800 mg et d’autre part l’effet sur les taux circulants de gonadotropine et de testostérone.

Ce mini-essai clinique a permis de montrer que le 11β-MNTDC était bien toléré et qu’une dose de 800 mg par jour et par voie orale lors d’un repas serait suffisante pour réduire la spermatogenèse à un niveau proche de zéro. Ce dérivé traverse la barrière de protection protégeant le testicule comme il en existe une pour le cerveau et il est libéré après l’action d’une estérase pour se fixer sur le récepteur de la testostérone, fixation induisant cette inhibition de la spermatogenèse. Des essais cliniques en phase 2 devront préciser quel est le délai de traitement nécessaire pour atteindre une absence totale de spermatozoïdes.

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11β-MNT : analogue de la DMA avec un seul méthyl en position 11, DHT : dihydrotestostérone, AR : récepteur d’androgène, PR : récepteur de la progestérone. Les tests de fixation sur les récepteurs ont été réalisés sur une lignée cellulaire humaine établie à partie d’un adénocarcinome d’endomètre sur la base du déplacement d’une sonde fluorescente.

Source : J Clin Endocrinol Metab 104 : 629-638, 2019

Du nouveau pour traiter les infections urinaires

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Près de la moitié des femmes font au moins une fois dans leur vie l’expérience désagréable d’une infection urinaire qui peut récidiver puisque le principal agent pathogène, l’entérobactérie Escherichia coli, devient de plus en plus résistante à de nombreux antibiotiques. Le système immunitaire dispose d’armes pour combattre cette bactérie et les quelques 150 millions de nouveaux cas annuels dans le monde d’infections urinaires arrivent tant bien que mal à se guérir. L’arme essentielle est le macrophage, une cellule de la lignée des lymphocytes qui est capable de phagocyter la bactérie. Mais cette bactérie possède aussi un système qui leurre le macrophage et elle peut survivre à l’intérieur de ce dernier. Le problème restait donc entier jusqu’à la découverte par une équipe de biologistes de l’Université du Queensland à St. Lucia du rôle essentiel du zinc dans ce combat.

On savait déjà que le zinc est plus ou moins toxique pour un grand nombre de bactéries, on sait également que ce métal est essentiel pour un certain nombre de voies métaboliques comme cofacteur d’enzymes. Mais son activité antibactérienne dans l’organisme n’était pas précisément connue. C’est au niveau des macrophages que se situe l’effet toxique du zinc sur les bactéries. En effet les macrophages accumulent ce métal et l’utilisent pour tuer les bactéries qu’ils ont phagocyté. L’équipe australienne a aussi mis en évidence les parades que peuvent mettre en oeuvre ces bactéries pour les rendre moins sensibles au zinc. Intervenir à l’aide de nouvelles molécules sur ce mécanisme de leurre mis en place par les bactéries à l’encontre des macrophages apparaît comme une nouvelle approche pharmaceutique. Le combat n’est donc pas terminé et les infections urinaires resteront encore un désagrément pour de nombreuses femmes.

Source et illustration : http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1820870116

 

Maladie d’Alzheimer : coup de théâtre terrifiant !

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En 2010 un papier paru dans la revue PlosOne (voir le lien) décrivait les propriétés antimicrobiennes de la protéine amyloïde-beta, l’agent de la maladie d’Alzheimer. Cette constatation fut considérée à l’époque comme un effet du hasard alors que la recherche se focalisait surtout sur le rôle destructeur de cette protéine sur le cerveau en se fixant sur un nombre important de protéines neuronales diverses tout en étant un résidu catabolique amplifiant par lui-même ce processus destructeur conduisant à la maladie et à la démence finale puis la mort. La publication n’était pas vraiment concluante et elle passa pratiquement inaperçue d’autant plus que les travaux avaient été publiés dans une revue à accès libre ce qui la rendait moins prestigieuse que le New England Journal of Medicine ou encore The Lancet (sans commentaire) alors que PlosOne est aussi une revue à comité de lecture. Bref, des biologistes curieux mirent de côté cette information et il fallut quelques années pour reconsidérer le pourquoi de la présence de cette protéine amyloïde-beta dans le cerveau outre le fait qu’elle provoque une dégénérescence neuronale aggravant le tableau diagnostic de la maladie.

S’il s’agissait d’un mécanisme de défense gliale contre une attaque microbienne alors l’agresseur pouvait être éventuellement présent dans le cerveau …

Une observation fortuite des personnels sévissant dans les centres de gériatrie spécialisés dans les soins aux patients atteints de la maladie d’Alzheimer fut de constater que la plupart de ces patients souffraient de périodontite gingivale plus communément appelée plaque dentaire et comme ces patients n’arrivaient pas (ou plus) à se brosser les dents correctement personne ne se préoccupa de ce fait sauf quelques curieux … La périodontite ou inflammation peu visible des gencives avec persistance de plaque dentaire est provoquée par une bactérie appelée Porphyromonas gingivalis qui a le triste privilège de sécréter une protéine appelée gingipaïne qui est un enzyme, en fait une famille d’enzymes, capable de détruire les cytokines et de réduire la réponse immunitaire de l’organisme à cette attaque bactérienne. De plus cette bactérie est résistante à pratiquement tous les antibiotiques.

Ces biologistes curieux ont utilisé des souris qu’ils ont soumis à une infection buccale avec la bactérie P. gingivalis et ils ont recherché la présence de gingipaïne dans leur cerveau. Curieux rapprochement mais explosif quant aux résultats obtenus. La gingipaïne traverse la barrière cérébrale composée de cellules gliales qui entourent les vaisseaux sanguins, elle attaque ces dernière cellules appelées aussi astrocytes puis provoque, du moins chez les souris génétiquement modifiées pour développer la maladie d’Alzheimer, l’accumulation de protéine amyloïde dans leur cerveau (lien). Les souris « sauvages » utilisées dans les laboratoires de recherche ne développent pas la maladie d’Alzheimer et ce d’autant plus que leur espérance de vie ne dépasse pas trois ans.

Ces travaux ont été repris cette fois sur les cerveaux de sujets humains post-mortem et effectivement la présence de gingipaïne dans le cerveau, à l’intérieur des cellules gliales, à l’intérieur et à l’extérieur des neurones a été clairement identifiée. De plus l’ARN-16S spécifique de la bactérie a aussi été détecté dans le liquide céphalo-rachidien d’un grand nombre de patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. L’ARN-16S est en quelque sorte la carte d’identité spécifique de chacun des micro-organismes présents sur Terre. Cet élément fait partie de la machinerie cellulaire de synthèse des protéines appelée ribosomes et chaque organisme vivant, quel qu’il soit, possède un ARN-16S qui lui est spécifique.

Le cheminement de ces travaux est exemplaire car il débuta lorsqu’un chercheur émit l’hypothèse que la maladie d’Alzheimer pouvait avoir une origine infectieuse dans les années 1990 quand il se pencha sur le cas de patients développant cette maladie alors qu’ils étaient atteint par le virus du SIDA. Il put établir une corrélation (post mortem toujours) entre la charge virale du patient et la densité de présence de la protéine amyloïde dans le cerveau et son hypothèse d’un rôle protecteur de la protéine amyloïde contre les attaques bactériennes ou virales devait conduire au développement de la maladie en raison de sa sur-abondance dans le cerveau.

Quand on sait que près de 50 % de la population souffre d’infections buccales bénignes et de plaques dentaires ces 50 % vont-ils développer plus tard la maladie d’Alzheimer ? La question se pose car il s’agit d’un résultat étayé par une recherche incontestable. Le souci est qu’il est très difficile de se débarrasser définitivement de la bactérie P. gingivalis … Tout simplement terrifiant !

Source et illustration, doi : 10.1126/sciadv.aau3333

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0009505

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0204941

Note. Pour l’anecdote il ne me reste plus que 8 dents « d’origine » complétées par deux prothèses amovibles. Depuis des années je brosse l’ensemble après chaque repas, les prothèses sont nettoyées régulièrement avec de l’eau de Javel et je brosse également les dents restantes avec de l’eau de Javel concentrée au moins deux fois par semaine : c’est le seul produit abordable (1 litre = 1 euro) capable de tuer 99,98 % des microorganismes en quelques secondes et je ne doute pas une seconde que P. gingivalis est détruit par ce traitement pas très agréable, il faut le reconnaître !

Du nouveau dans la lutte contre la malaria

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Depuis que j’ai attrapé le paludisme il y a maintenant 20 ans et que je souffre toujours de crises épisodiques, chaque fois que je trouve un article relatif à cette saloperie je me plonge dans sa lecture. Celui émanant de l’école de médecine de l’Université de San Diego à La Jolla sous la direction du Docteur Elizabeth Winzeler et paru au début du mois de décembre 2018 a attiré mon attention pour plusieurs raisons. D’abord il s’agit de travaux relatifs au Plasmodium vivax ( précisément celui qui vit paisiblement dans mon foie et me dérange parfois) mais surtout la méthodologie adoptée pour trouver de nouveaux médicaments pour tenter de tuer ce parasite à l’état de larve (on dit schizont) dans les cellules hépatiques m’a convaincu qu’il serait intéressant d’en informer mes lecteurs. Il s’agit d’un billet un peu technique mais riche en détails exposant la méthodologie adoptée pour découvrir de nouveaux médicaments. Bonne lecture car l’article original est en accès libre.

D’abord quelques petits rappels. La malaria reste toujours la maladie la plus dévastatrice dans le monde avec, chaque année, plus de 200 millions de cas (P. vivax ou P. falciparum) et près de 450000 morts également chaque année, essentiellement des enfants. Les vecteurs de cette maladie sont des moustiques du genre anophèle qui se chargent de parasites quand ils se nourrissent du sang d’un sujet en crise, c’est-à-dire ayant des parasites circulant dans le sang. Le cycle simplifié de la malaria permet de comprendre les trois étages du cycle, chez le moustique, dans le foie puis dans le sang. Il existe un traitement pour débarrasser le foie des schizonts mais il est dangereux et doit être effectué en milieu hospitalier sous surveillance médicale constante.

Il était donc particulièrement logique d’orienter des travaux de recherche au niveau du foie pour tuer les larves avec l’espoir d’éradiquer ensuite la maladie puisque le nombre de sujets en crise diminuera et les moustiques ne pourront plus répandre la maladie. La technique d’approche a donc consisté à mettre au point dans un premier temps un test in vitro rapide et sensible pour ensuite trier des molécules chimiques automatiquement à l’aide de robots puisque 538273 molécules ont été testées lors de ce programme. Il a d’abord été nécessaire de procéder à des dissections des glandes salivaires de moustique porteurs de sporozoïtes provenant de parasites génétiquement modifiés pour exprimer un marqueur pouvant être suivi par luminescence lors des tests de screening. Les hépatocytes après environ 48 heures de culture ont été inoculés avec des sporozoïtes puis soumis aux composés chimiques. Si les hépatocytes en culture étaient effectivement infectés la bioluminescence se développait et inversement dans le cas contraire. Si au moins 1 % des hépatocytes étaient infectés un signal lumineux pouvait être détecté.

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Une réponse positive des produits testés se traduisant par une bioluminescence supérieure au bruit de fond permit dans une première étape de sélectionner 9989 produits qui furent alors à nouveau testés à trois concentrations différentes pour atteindre finalement 631 produits éventuellement intéressants pour de futures études. Le processus de sélection est schématisé dans l’illustration ci-dessous :

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Pour l’anecdote, si on peut dire les choses ainsi, il fallut 18 mois pour achever le screening primaire des 538273 molécules à raison d’environ 10000 produits par semaine. La partie la plus contraignante fut d’élever les moustiques anophèles infectés et de disséquer les glandes salivaires de 1000 moustiques chaque semaine pour mener à bien l’ensemble de cette recherche. Au final 631 composés ont été alors testés à diverses concentrations et 163 d’entre eux ont montré une inhibition de la croissance des schizonts dans les hépatocytes de plus de 80 % à des concentrations inférieures à 1 nanomole par millilitre, concentration méritant une attention détaillée.

Une dernière étape de sélection a consisté à identifier le mécanisme d’action des molécules « rescapées » par étude du métabolisme global des schisonts et des hépatocytes à l’aide de la technique maintenant entièrement automatisée de détermination du « métabolome » consistant à identifier les variations de plusieurs centaines de métabolites intermédiaires par chromatographie liquide couplée à une double analyse par spectrographie de masse (LC-MS/MS). Les cibles de 18 composés de structures non apparentées ont été finalement identifiées, une partie d’entre elles perturbant la synthèse des pyrimidines au niveau de la dihydro-orotate déshydrogénase du parasite, une étape essentielle de cette synthèse, et l’autre l’activité mitochondriale du parasite au niveau du cytochrome bc1. Il reste maintenant à procéder à des essais cliniques mais organiser une telle approche nécessitera de recruter des patients atteints de malaria de type P. vivax et aussi, préventivement et en parallèle, de tester les éventuels effets secondaires sur des modèles animaux. Cet immense travail débouchera peut-être sur l’éradication de la malaria ou au moins sur la diminution des cas de transmission et de décès.

Source et illustrations. doi : 10.1126/science.aat9446 en accès libre et CDC.

Un dogme central de la génétique battu en brèche

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Au cours des immenses progrès en 30 ans de la génétique un dogme apparut et que personne n’avait jusqu’à ce jour remis en cause : l’ADN des mitochondries – ces petites centrales énergétiques de la cellule vivante qui produisent de l’ATP en « brûlant » par exemple du glucose et donc en consommant de l’oxygène puis rejetant du CO2 – provenait, au cours de la reproduction sexuelle, de la mère et exclusivement de celle-ci. Les milliers de copies de cet ADN mitochondrial circulaire de 16569 paires de bases codant pour 37 protéines différentes (chez l’homme) et retrouvées dans chaque cellule sont toutes identiques, on dit homoplasmiques en termes savants, c’est-à-dire provenant uniquement de la mère. Lors de la fécondation d’un ovule qui contient des mitochondries de la mère, les mitochondries géantes du spermatozoïde, selon ce dogme, ne pénètrent pas à l’intérieur de l’ovule ou si par erreur certaines d’entre elles arrivent à pénétrer elles sont alors immédiatement détruites. C’est aussi en s’appuyant sur ce dogme que certains aspects des recherches paléogénétiques ont progressé. En effet l’ADN mitochondrial, en termes de mutations, varie plus rapidement que l’ADN nucléaire, un paramètre qui a permis de dater certaines divergences matrilinéaires entre sous-espèces au cours de l’évolution comme par exemple la divergence entre les chimpanzés et les bononos.

Lorsque divers travaux se focalisèrent sur des maladies génétiques d’origine mitochondriale il apparut que cet ADN mitochondrial n’était pas totalement homoplasmique mais qu’il coexistait une forme d’ADN mitochondrial non muté avec la forme mutée. Par exemple dans le cas de la maladie génétique de Leigh qui conduit à un retard mental sévère, des troubles moteurs profonds et la mort à la suite de convulsions et d’insuffisance respiratoire au bout de quelques années, la gravité de ces symptômes a pu être reliée au pourcentage d’ADN mitochondrial défectueux (mutation m.8993T>G) en regard de l’ADN mitochondrial non muté. L’ADN mitochondrial était donc à l’évidence de nature hétéroplasmique. Cette observation a alors conduit des équipes de biologistes des USA, de Chine et de Taiwan – une improbable collaboration internationale – à se pencher séparément et en utilisant des approches expérimentales différentes sur trois familles n’ayant aucun lien entre elles et dont quelques-uns des membres de ces dernières présentaient à des degrés de gravité divers des maladies génétiques d’origine probablement mitochondriale. Ces travaux avaient été initiés à la suite de la naissance d’un « enfant à trois parents » en 2016 dont l’ovule de la mère, porteuse d’une maladie génétique mitochondriale, avait été énucléé, le noyau implanté dans un ovule sain lui-même énucléé au préalable et ensuite fécondé in vitro par un gamète du père puis introduit dans l’utérus de la mère (lien en fin de billet).

L’article dont est inspiré ce billet et aimablement communiqué par le Docteur Taosheng Huang de l’hôpital pour enfants de Cincinnati qui a coordonné ces travaux fait état de la nature hétéroplasmique de l’ADN mitochondrial comme cela a été montré dans le cas de la famille A dont l’arbre généalogique est présenté ci-dessous où les carrés représentent les hommes et les ronds les femmes.

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Les symboles en noir représentent les 4 membres de la famille (II-1, II-3, II-4 et III-6) montrant une transmission biparentale de l’ADN mitochondrial. Les symboles remplis de diagonales représentent les 6 membres de la famille montrant un degré élevé d’hétéroplasmie de cet ADN mais avec transmission par la mère normale (III-1, III-2, III-5, IV-1, IV-2 et IV-3). Les membres de la famille soulignés ont fait l’objet d’une séquençage complet de leur ADN mitochondrial. Il en est ressorti une carte de l’hétéroplasmie de cet ADN :

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Par rapport à une séquence d’ADN mitochondrial de référence figurent en bleu le long de la séquence les variants hérités du père, en rose et en rouge les variants dérivés de la mère. Dans cette famille l’enfant IV-2 de 4 ans avait été diagnostiqué comme souffrant d’hypotonie et de douleurs musculaires. Son état clinique avait été attribué avant même que son ADN mitochondrial ne fut séquencé à une maladie génétique. Sa soeur jumelle (IV-3) présentait un retard d’élocution sans autres symptomes. Leur soeur plus âgée (IV-1) ne présentait aucun symptôme clinique particulier. Leur mère (III-6) avait été diagnostiquée comme souffrant d’une neuropathie légère et de douleurs musculaires au niveau des jambes, symptôme attribué à une sclérose en plaque sans qu’ait été alors suspecté un désordre mitochondrial. Les résultats des séquençages ont donc confirmé la présence de 9 variants homoplasmiques et de 31 variants hétéroplasmiques, 19 d’entre eux provenant du grand-père (II-4), de la mère (III-6) des trois enfants IV-1, IV-2 et IV-3.

Cette étude ainsi que celles effectuées sur deux autres familles confirme qu’il existe bien une hétéroplasmie de l’ADN mitochondrial de type père/mère à des degrés divers expliquant au moins en partie les différences de gravité des symptômes cliniques. À la vue de ces résultats une question apparaît et dont l’éclaircissement demandera probablement des années d’investigation : quelle est la déficience, cette fois au niveau de l’ovule et au cours de la fécondation, expliquant la présence d’ADN mitochondrial d’origine paternelle ? Il s’agit peut-être d’un défaut dans la capacité d’autophagie (il faut parler ici de mitophagie) des mitochondries d’origine paternelles au cours des toutes premières divisions cellulaires de l’embryon ou alors d’une dérégulation de la duplication de l’ADN mitochondrial paternel échappant à tout contrôle nucléaire lors de ces premières divisions cellulaires. Pour confirmer ce type d’hypothèse la tâche risque d’être particulièrement rude et longue.

Source : http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1810946115 aimablement communiquée par le Docteur Huang qui est vivement remercié ici.

Et « enfant à trois parents » : https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2017.01.013

Note. Selon le dictionnaire Larousse le dogmatisme est – je cite –  » une attitude philosophique ou religieuse qui, se fondant sur un dogme, rejette catégoriquement le doute et la critique « . Il n’existe par de dogmes dans les disciplines scientifiques, quelles qu’elles soient, car la science évolue sans cesse et les remises en question font partie de l’attitude normale d’un scientifique.

Un effet négligé de la malaria

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Quand les « globules rouges » – les hématies – sont infectées par le Plasmodium, agent pathogène parasite provoquant les crises de paludisme, certaines d’entre elles se trouvant dans la moëlle osseuse, siège de la production de ces cellules sanguines, libèrent des protéines du parasite. Une équipe de biologistes de l’Université d’Osaka s’est donc intéressée aux effets potentiels de la malaria sur l’intégrité des os dits longs, ceux qui produisent les cellules sanguines des lignées rouge et blanche. Et ils n’ont pas été déçus. J’avais contacté le Professeur Shizuo Akira, directeur de cette équipe, pour me proposer comme sujet d’étude de l’intégrité de mes os. Je souffre en effet depuis maintenant 20 ans de crises épisodiques de malaria. Mais ne disposant pas de crédits suffisants pour prendre en charge mes frais de déplacement en Shinkansen depuis Tokyo et mon hébergement sur place à Osaka il n’avait pas donné suite à ma proposition.

La libération de protéines spécifiques du Plasmodium dans la moëlle osseuse altère la structure de l’os à la suite d’une réponse immunitaire complexe impliquant divers mécanismes décrits dans le résumé en image ci-dessus. Le mécanisme complexe est induit par une protéine appellée RANK (acronyme de receptor activator of nuclear factor kB) présente à la surface des ostéoblastes constamment produits dans l’intérieur de l’os qui se transforment ensuite en ostéoclastes, constituant finaux de l’architecture interne poreuse de l’os permettant à la moëlle de séjourner tout en étant protégée dans les os longs. Or la cascade immunitaire provoquée par diverses molécules du Plasmodium perturbe ce mécanisme délicat et dès lors affaiblit cette architecture osseuse. La première étape de la réponse immunitaire est une activation de la réponse primaire provoquée par la présence de protéines étrangères. Le facteur initial de cette réponse immunitaire est appellé MyD88 (voir le résumé imagé ci-dessus).

Le résultat observé sur l’évolution de la structure des os d’un modèle de souris pour l’étude en laboratoire de la malaria est parlant. Les os longs brunissent et deviennent plus fragiles et de tels effets peuvent souvent être observés chez les enfants souffrant de malaria et dont la croissance osseuse est alors perturbée. Que mes lecteurs se rassurent à mon sujet, mes os semblent être en parfait état mais la gingivite dont je souffre épisodiquement peut également être provoquée, selon cette étude, par la présence de Plasmodium.

Source et illustration : Science Immunology, 2, eaam8093 (2 June 2017)