Parkinson et Alzheimer : les femmes plus souvent atteintes

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Une nouvelle étude réalisée aux Pays-Bas sur 12000 personnes suivies depuis l’âge de 45 ans confirme que les femmes sont plus fréquemment atteintes au cours de leur vie par des maladies neurodégénératives en comparaison des hommes. Près de la moitié des femmes seront atteintes des maladies de Parkinson ou d’Alzheimer alors que seulement un tiers des hommes en souffriront. La santé de ces personnes a donc été suivie dès l’âge de 45 ans entre 1990 et 2016. Durant cette période 1489 d’entre elles ont été atteintes de la maladie d’Alzheimer, 263 de la maladie de Parkinson et 1285 ont souffert d’un accident vasculaire cérébral avec des séquelles incurables.

En d’autres termes à l’âge de 45 ans les femmes ont 26 % de chance de développer l’une ou l’autre de ces trois maladies alors que pour les hommes les chances ne sont que de 13,7 %. À 45 ans on n’a que peu de chances de souffrir de l’une de ces trois maladies et le corps médical se focalise plutôt sur les cancers, le surpoids et le diabète. Par conséquent, compte tenu du fait que l’hypertension artérielle, les troubles cardiaques, un taux de cholestérol élevé et le diabète de type 2 sont considérés comme des facteurs favorisant l’apparition de l’une ou l’autre des trois affections cérébrales mentionnées ci-dessus, il paraît important selon cette étude de surveiller de près ces quatre paramètres dès l’âge de 45 ans.

Comme le suggère enfin cette étude, puisqu’il n’existe encore pas de traitement pour prévenir ou atténuer significativement la progression des maladies de Parkinson et Alzheimer, la priorité absolue, dès l’âge de 45 ans, est d’avoir une alimentation équilibrée, de contrôler son poids, de s’abstenir de fumer, de rester physiquement actif, de boire des boissons alcoolisées modérément et de surveiller la tension et le taux de cholestérol pour repousser autant que faire se peut l’apparition des ces maladies. Autant dire que cette étude n’a pas apporté beaucoup d’éléments nouveaux mais seulement une confirmation qu’il vaut mieux prévenir que guérir et avoir une vie de spartiate, ce que je n’ai pas vraiment choisi sachant que d’une manière ou d’une autre on est tous condamnés à mourir …

Source : http://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2018-318650

Alzheimer et homéopathie : même combat !

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Par décret paru au Journal Officiel de la République Française le Premier Juin 2018 les 4 spécialités et leurs génériques prescrites pour non pas soigner la maladie d’Alzheimer mais en retarder l’évolution ne sont plus remboursées par la sécurité sociale française. Il s’agit de l’Aricept ou Donepezil, de l’Exelon (rivastigmine), de la Galantamine (ou Reminyl) et de la Memantine (Ebixa). Il est opportun de rappeller ici que les « spécialités » de l’homéopathie sont toujours remboursées par la sécurité sociale. Mais là n’est pas le fond du problème, encore que … La réalité est tout autre : depuis plus de 15 ans aucun des 500 essais cliniques réalisés dans le domaine du traitement de la maladie d’Alzheimer n’a été couronné d’un quelconque succès. Outre les effets secondaires parfois difficiles à supporter de ces médicaments il s’agit en réalité de vaches à lait des laboratoires pharmaceutiques qui ont osé les mettre sur le marché en dépit des résultats décevants des essais cliniques qui n’ont jamais montré clairement de ralentissement de cette maladie ni de la démence progressive associée à la maladie de Parkinson. Il s’agit pour trois de ces spécialités d’inhibiteurs de l’acétyl-choline estérase, mode d’action qui n’a jamais été formellement montré comme pouvant infléchir l’évolution de ces démences. La quatrième spécialité, la Memantine, interfère avec le système glutamatergique neuronal sans toutefois affecter les jonctions synaptiques, fort heureusement !

C’était un peu difficile à comprendre mais dans la mesure où on ne connait pas encore les causes initiales – il y a probablement une conjonction de plusieurs éléments – de la dégénérescence neuronale, s’attaquer aux effets comme ce fut le choix des grands laboratoires pharmaceutiques n’est à l’évidence pas une solution. Alors que les traitements avec ces produits peuvent atteindre jusqu’à 500 euros par mois pour des résultats loin d’être satisfaisants il faut reconnaître que la décision du gouvernement français est justifiée au grand dam des médecins prescripteurs et des familles qui espèrent toujours une amélioration de l’état de santé de leurs proches. En effet si un malade va consulter son médecin il attend de lui (ou d’elle, qu’on ne m’accuse pas de sexisme) une prescription : c’est rassurant. Alors pourquoi ces mêmes médecins ne prescriraient-ils pas des « spécialités homéopathiques » – qui sont elles toujours remboursées – pour traiter les maladies neurodégénératives puisque tous ces produits coûteux n’ont qu’un effet placebo comme les médicaments homéopathiques ?

Une origine intestinale (et virale ?) de la maladie de Parkinson ?

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Il ne s’agit que d’un modèle expérimental mais c’est aussi surprenant qu’effrayant d’apprendre que la maladie de Parkinson puisse avoir une origine intestinale induite éventuellement par un virus. Heiko Braak, un physio-pathologiste allemand depuis longtemps impliqué dans l’étude du cerveau humain, a établi notamment une classification des différentes formes évolutives de la maladie d’Alzheimer et il a également proposé une classification des divers stades de la maladie de Parkinson. Récemment (2007) ce même Braak a avancé une hypothèse audacieuse pour expliquer l’origine de ces maladies neuro-dégénératives sus-nommées. Pour Braak, le cerveau est envahi via les nerfs olfactifs et le nerf vague (nerf cranial X), dont les fibres parasympathiques innervent l’intestin, par des métabolites et éventuellement des virus. D’après Braak, les sécrétions nasales avalées arrivent aussi jusqu’à l’intestin et les deux voies d’invasion du cerveau doivent être considérées de concert, que ce soient le nerf cranial X ou les nerfs olfactifs (voir le lien sur ce blog). Ses observations ont montré que dans le cas de la maladie de Parkinson, le centre olfactif du cerveau et les régions du bulbe rachidien commandant les centres moteurs étaient le plus souvent les première régions affectées.

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Toujours selon Braak ces maladies neuro-dégénératives seraient dues à un virus lent ou encore à l’arrivée via ces nerfs d’une forme anormale d’une protéine, dans le cas des fibres nerveuses parasympathiques, appelée alpha-synucléine très abondante dans les mitochondries des neurones qui perturberait progressivement les dits neurones. Toutes les hypothèses doivent être examinées comme ce fut le cas pour la maladie de la vache folle (Creutzfeldt-Jakob) avec le prion alors qu’on était très loin d’imaginer qu’une protéine mal repliée puisse avoir un effet pathogène.

Pour Braak, l’alpha-synucléine mal conformée, qui constitue un marqueur de la maladie de Parkinson car elle s’accumule dans des inclusions (corps de Lewy, voir l’illustration en début de billet) qui causent la mort des neurones, pourrait acquérir cette mauvaise conformation en raison de la présence éventuelle d’un virus présent dans l’intestin. Soit le virus lui-même soit cette protéine mal conformée remonteraient par un processus très lent jusqu’au cerveau via le nerf cranial X.

Depuis que cette hypothèse a été formulée au début des années 80 personne n’a été vraiment capable de la confirmer jusqu’à des travaux réalisés à l’Université de Lund qui viennent d’être publiés dans le journal Acta Neuropathologica ( DOI: 10.1007/s00401-014-1343-6 ).

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Cette équipe de neurobiologistes s’est concentrée depuis plusieurs années sur le processus d’envahissement du cerveau par la maladie de Parkinson et elle a montré, ce qui est maintenant acquis, que cette progression est le fait d’un mauvais repliement de l’alpha-synucléine qui « infecte » les neurones de proche en proche à la manière des prions. En utilisant des rats et en injectant dans leur intestin cette protéine sous sa forme « toxique » isolée de cerveaux de malades morts à la suite de la maladie de Parkinson, l’équipe de l’Université de Lund a montré sans ambiguité qu’elle remontait jusqu’au cerveau de proche en proche via les nerfs parasympathiques issus du nerf cranial X pour atteindre les centres moteurs du cerveau (voir l’illustration ci-dessus) en provoquant les symptômes de la maladie dont en particulier les désordres moteurs caractéristiques.

Une direction thérapeutique pourrait donc être d’arriver à stopper l’invasion de cette protéine au cours des communications inter-neuronales. Par contre cette étude ne dit rien de l’hypothèse virale mentionnée par Braak qui pourrait être le point de départ des maladies neuro-dégénératives. Les candidats à l’hypothèse virale tant de la maladie de Parkinson que de la maladie d’Alzheimer sont le cytomégalovirus, apparenté au virus de l’herpès et le virus d’Epstein-Barr également de la même famille. Ces virus sont connus pour « se promener » le long des nerfs. Une direction de recherche avec les modèles utilisés dans le cadre des recherches mentionnées ici serait de tenter de montrer une relation entre ces virus et l’apparition des alpha-synucléines déficientes voire des protéines amyloïdes mal conformées, mais c’est un vaste programme d’investigation. On ne peut donc pas exclure que les maladies de Parkinson et d’Alzheimer puissent être d’origine virale et si tel est le cas, c’est assez effrayant car plus de 70 % de la population est porteuse de l’un et de l’autre de ces virus …

Source : University of Lund Press Releases. Je tiens à la disposition de mes lecteurs l’article mentionné ci-dessus par son DOI. Voir aussi :

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/10/07/si-vous-perdez-lodorat-anosmie-preparez-votre-testament/

Si vous perdez l’odorat (anosmie) préparez votre testament …

L’odorat est un des sens, il y en a 5 et c’est bien connu, jouant un rôle essentiel pour la santé et le comportement. Par exemple, c’est avec l’odorat que l’on maintient un bon appétit, il suffit de sentir le fumet d’un bœuf bourguignon mijotant doucement pour avoir une envie soudaine de se mettre à table surtout si cette préparation est accompagnée d’un bon vin rouge que le nez appréciera. Mais l’odorat remplit d’autres fonctions, il est important pour détecter des odeurs dangereuses, il est associé à la mémoire, les émotions et les relations intimes. Le bon fonctionnement de l’odorat dépend de la bonne régénération du neuro-épithélium olfactif qui est lié directement au bulbe rachidien et à l’hippocampe. Les terminaisons nerveuses olfactives sont les seuls nerfs exposés au milieu extérieur. La perte d’odorat, l’anosmie en terme savants, pouvait donc être le signe précurseur d’un dysfonctionnement neuronal, encore fallait-il le prouver car le vieillissement général de l’organisme peut également conduire à des troubles de l’odorat et bien d’autres facteurs influent sur la « santé » du cerveau. Partant de cette hypothèse, l’anosmie peut donc constituer l’un des signes avant-coureurs des maladies neuro-dégénératives telles que les maladies d’Alzheimer ou de Parkinson.

Pour répondre à cette question, il fallait donc disposer d’un échantillon suffisamment grand de sujets étudiés sur une longue période avec toutes les données médicales permettant de procéder à des analyses statistiques qui ne soient pas biaisées par d’autres facteurs.

Le programme national américain de suivi de la santé des personnes vieillissantes a donc en 2005-2006 interviewé 3005 personnes (1454 hommes et 1551 femmes) âgées de 57 à 85 ans et cinq ans plus tard, ces mêmes personnes ont été à nouveau sollicitées, elles avaient exprimé par écrit leur consentement pour participer à l’étude. La capacité olfactive avait été déterminée par des tests précis en présentant des lamelles de papier buvard imprégnées de substances odorantes, comme ce que font les parfumeurs. Les odeurs suivantes furent utilisées : rose, cuir, orange, poisson et menthe. Selon les erreurs d’identification les sujets furent classés en anosmiques (4 ou 5 erreurs), hyposmiques (2 ou 3 erreurs) et normosmiques (0 – 1 erreur). Lors de la deuxième vague d’interviews et de recensement de la mortalité, cinq années plus tard, 430 personnes étaient décédées et sur l’ensemble des 3005 personnes initialement interviewées, seules 2918 furent finalement prises en compte pour l’analyse statistique finale. Cette analyse fut conduite conformément aux règles communément admises quand il s’agit d’approche multifactorielle, sachant que l’évaluation de l’odorat est une variable indépendante des sujets alors que les causes des décès ne le sont pas comme l’âge, l’indice de masse corporelle ou encore le niveau social et enfin l’origine ethnique des sujets. Bref, en s’entourant de toutes les précautions d’analyse, il est finalement apparu une remarquable corrélation entre le degré d’anosmie et la mortalité :

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Comme les causes de morbidité sont multifactorielles, l’analyse a permis de classer les risques de mortalité selon les degrés d’anosmie, les nombres d’erreurs d’appréciation des odeurs, connaissant les dossiers médicaux de tous les sujets décédés après 5 années :

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Encore une fois l’anosmie ressort clairement comme étant significativement liée aux décès. On ne meurt pas d’anosmie mais ce symptôme est donc avant-coureur d’une dégénérescence cérébrale conduisant dans les cinq ans à la mort. Note : la figure montre les effets sur la mortalité à 5 ans selon les divers facteurs de morbidité étudiés (il s’agit d’un forest plot) et cette représentation est communément utilisée pour comparer divers risques non nécessairement liés les uns aux autres dans les méta-analyses, heart failure signifie un accident cardiaque congestif alors que heart attack est l’infarctus du myocarde. Le point indique la moyenne pondérée de l’évènement et la ligne horizontale l’intervalle de confiance dans lequel se situe l’évènement étudié. Ce type de représentation montre par exemple que le risque de mourir d’AVC (stroke) est sensiblement identique à celui de mourir de diabète, idem pour l’emphysème, le cancer et l’infarctus.

Les auteurs de l’étude réalisée à l’Université de Chicago et publiée dans PlosOne (open access : DOI: 10.1371/journal.pone.0107541 ) considèrent que l’hyposmie et l’anosmie sont un peu comme les canaris des mineurs de fond, un bon indicateur de la santé cérébrale en ce sens que cette pathologie a priori non mortelle révèle directement les mécanismes de vieillissement cérébral et également les expositions à l’environnement car le nerf olfactif est le seul directement en contact avec le milieu extérieur. De plus l’anosmie révèle une détérioration des capacités régénératives des cellules souches du système olfactif et par voie de conséquence l’imminence du développement d’une maladie neurodégénérative mortelle. Si vous ne sentez plus rien, rédigez votre testament car dans les cinq années vous serez probablement passé à la trappe …

Maladie de Parkinson : ça se complique !

Les modèles animaux de la maladie de Parkinson n’existent pas et l’étude des mécanismes biologiques de cette maladie sont donc malaisés puisqu’il est impossible de réaliser des expérimentations sur l’homme. Les biologistes confrontés à cette redoutable dégénérescence cérébrale se contentent donc d’étudier post mortem le cerveau des malades. On peut cependant induire chez l’animal et en particulier chez les primates des symptômes proches de la maladie avec deux produits parmi d’autres qui agissent sur l’activité des mitochondries. Il s’agit de la roténone, un insecticide bien connu utilisé notamment en spray pour exterminer les insectes volants et le CCCP ou carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone, ne pas confondre avec URSS. Ces deux produits agissent en bloquant le gradient électrique en place dans la mitochondrie pour produire de l’énergie. Mes lecteurs sont familiers du rôle des mitochondries dans les cellules y compris les neurones. Dans le cerveau les mitochondries brûlent en effet du glucose pour fournir à la cellule de l’énergie sous forme d’ATP ou adénosine-triphosphate qui permettra aux neurones de fonctionner normalement non seulement en ce qui concerne leur principale activité de transmission de signaux électriques mais également dans leur fonctionnement métabolique et sa régulation.

On a découvert, en étudiant des formes familiales de maladie de Parkinson liées à des mutations (voir les deux billets relatifs à ces études) que deux gènes au moins, parmi d’autres, étaient impliqués dans la maladie, les gènes PINK1 et Parkin. Lorsque ces deux gènes sont inactivés par une mutation, la maladie de Parkinson apparaît inévitablement et précocement. Le produit du gène PINK1 intervient dans le processus d’élimination des déchets par la mitochondrie (billet du 20 janvier 2014) mais on ne savait pas du tout si les deux gènes, PINK1 et Parkin interagissaient ni quels pouvaient être leurs rôles respectifs dans le développement de la maladie quand ils étaient défectueux à la suite d’une mutation (maladie de Parkinson familiale).

Le gène PINK1 code pour un enzyme de la classe des kinases qui a pour rôle d’introduire un phosphate spécifiquement sur une protéine, mais on ignorait quel était précisément son implication dans la cascade d’évènement métaboliques et protéiques conduisant à la maladie. Le produit du gène PINK1 est certes impliqué dans la détoxification des mitochondries des neurones, mais il s’agit plus d’une observation que de l’explication de son mécanisme intime d’action. Ce que l’on savait également c’est que les deux drogues, roténone et CCCP, activent l’expression du gène PINK1. C’est compréhensible car si le produit de ce gène est directement impliqué dans la détoxification mitochondriale, ces deux drogues conduisent en effet le plus souvent à la destruction des mitochondries sinon à de graves perturbations de leur état fonctionnel. Encore une fois il s’agit plus d’une conséquence que d’une cause première mais qui permet tout de même de comprendre pourquoi une mutation sur ce gène provoque la maladie de Parkinson, les mitochondries devenant progressivement endommagées. Le gène Parkin englobe en réalité une famille de gènes appelés PARK qui codent pour diverses protéines dont les fonctions respectives sont encore mal connues. L’un des gènes, PARK3, code pour une protéine appelée parkine qui intervient dans la dégradation des protéines en choisissant en quelque sorte quelle protéine devenue inutile doit être dégradée par la cellule. Cette action est elle-même régulée par ce que l’on appelle des ubiquitines , des petites protéines présentes dans toutes les cellules, d’où leur nom car elles ne sont pas vraiment spécifique d’un type de cellules précis, qui vont interagir avec la parkine et aboutir à la dégradation de la cible choisie. Mais le système doit être parfaitement régulé sinon ce sera, pour utiliser un terme plus compréhensible après cette énumération ésotérique, un vraie pagaille dans la cellule. Et c’est justement ce qui arrive dans la maladie de Parkinson, la dégradation des protéines « inutiles » finit par se faire en dépit du bon sens et le système de nettoyage cellulaire peut arriver à faire aussi des erreurs dans son système de ciblage ou devenir complètement inefficace. Or l’une des caractéristiques histologiques de la maladie de Parkinson est l’accumulation dans les neurones des fragments d’une petite protéine, l’alpha-synucléine dans des inclusions appelées corps de Lewy qui tuent purement et simplement les neurones.

Mais toutes ces observations ont été obtenues en étudiant les cas dits génétiques de la maladie de Parkinson puisqu’encore une fois il n’y a pas de modèle animal satisfaisant. S’il y a en réalité une bonne raison pour incriminer un dysfonctionnement des mitochondries puisque de nombreuses évidences tendent à le prouver, le gène PINK1 doit donc jouer un rôle central. Or en étudiant ce que l’on appelle le phosphoprotéome on a découvert quelle était la cible de ce gène. Je m’arrête un petit instant sur ce mot monstrueux parce qu’il faut comprendre ce qu’il signifie pour tenter de comprendre aussi la suite de ce billet. Le gène PINK1 code pour une kinase or il existe des moyens expérimentaux relativement simples pour analyser toutes les protéines qui ont reçu un groupement phosphate dans des conditions bien précises. En matraquant les mitochondries avec la drogue mentionnée plus haut, le CCCP, l’analyse de toutes les protéines nouvellement phosphorylées, donc le phosphoprotéome, a révélé que l’une d’elles était 14 fois plus abondante par rapport à un contrôle, c’est-à-dire sans avoir utilisé de CCCP. L’équipe de biologistes de l’Université de Dundee qui a conduit les travaux a eu la surprise de découvrir qu’il s’agissait d’une ubiquitine qui, une fois porteuse d’un phosphate dans une position bien précise devient un puissant activateur de l’expression du gène Parkin ! Plus incroyable encore la même kinase, produit du gène PINK1 je le rappelle, transfert également un groupe phosphate sur la parkine elle-même pour en activer l’action. Il y a tout de même un lézard si on veut poursuivre la réflexion consistant à dire que puisque le produit du gène PINK1 modifie deux protéines justement impliquées dans le nettoyage cellulaire et en particulier celui des neurones, alors le résultat de cette action sera préventif sinon curatif en ce qui concerne la maladie de Parkinson. Les choses ne se passent peut-être pas tout à fait de ce manière puisque les malades portant une mutation sur le gène codant pour la parkine et ayant développé la maladie de Parkinson n’avaient pas de corps de Lewy dans leurs neurones. Il semblerait que le système de nettoyage activé par l’action du produit du gène PINK1 soit plus compliqué qu’il n’y paraît mais qu’il est néanmoins étroitement dépendant de l’état de phosphorylation de l’ubiquitine impliquée dans le complexe intervenant dans ce nettoyage mais aussi, à l’évidence selon les travaux de l’équipe de l’Université de Dundee, que le gène Parkin joue un rôle dans ce processus à condition que la phosphorylation soit correctement régulée.

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En conclusion de ce billet plutôt compliqué, mais il est difficile de faire simple quand le degré de complexité a dépassé les limites soupçonnées, si la recherche sur la maladie de Parkinson progresse, elle progresse aussi dans la complexité ! La mise au point de molécules susceptibles d’intervenir dans le mécanisme de nettoyage cellulaire et de détoxification, par exemple des activateurs de l’expression du gène Parkin, demandera encore de nombreuses années de travail.

Source : University of Dundee News

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/01/20/parkinson-et-mitochondries/

https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/10/25/maladie-de-parkinson-un-espoir-encore-lointain-de-traitement/

 

 

Maladie de Parkinson : un espoir (encore lointain) de traitement …

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Les progrès constants de la médecine ont pour résultat un accroissement de l’espérance de vie et une diminution de la mortalité due aux cancers et aux maladies cardiovasculaires. Ces deux effets sont d’ailleurs à l’évidence liés. Mais l’autre conséquence est que, la population vieillissant, l’apparition de maladies neurodégénératives est en constante augmentation et c’est inévitable. C’est la raison pour laquelle la quête de nouveaux médicaments permettant de combattre les trois principales maladies qui affectent de plus en plus de personnes que sont les maladies de Parkinson, d’Alzheimer et de Huntington est une des préoccupations majeures des équipes de recherches privées et publiques. Si la maladie de Huntington est d’origine génétique, son évolution n’est pas sans rappeler les deux autres maladies neurodégénératives y compris au niveau de l’accumulation d’une protéine appelée huntingtine qui est anormalement exprimée et perturbe profondément le fonctionnement normal du cerveau. Le tableau cytologique de la maladie d’Alzheimer montre également une accumulation de fragments de la protéine beta-amyloïde résultant d’une conformation anormale de cette protéine ainsi qu’une modification de la protéine tau, deux composants essentiels de l’intégrité des neurones. Quant à la maladie de Parkinson, il y a également accumulation dans les neurones d’une protéine appelée alpha-synucléine. Cette dernière protéine, différente de la protéine beta-amyloïde de la maladie d’Alzheimer, a tendance a subir spontanément, au moins dans un tube à essai, une autolyse conduisant à divers fragments qui sont toxiques pour la cellule nerveuse et qui ont été retrouvés après étude post mortem du tissu nerveux de malades. Le rôle de l’alpha-synucléine est mal connu mais on sait cependant qu’elle est essentielle dans le maintien de la structure fonctionnelle du neurone, de son métabolisme énergétique et de la régulation de la sécrétion des neurotransmetteurs stockés dans des vésicules intracellulaires car l’alpha-synucléine interagit avec les membranes lipidiques des organites intracellulaires comme les mitochondries, les centrales énergétiques de la cellule, et l’appareil de Golgi, le lieu où s’effectuent les synthèses en particulier de ces neurotransmetteurs. Dans le développement de la maladie de Parkinson cette protéine s’accumule anormalement dans des inclusions appelées corps de Lewy mais encore une fois la cause de ces dérèglements est toujours inconnue. Ce que l’on sait par contre depuis une dizaine d’années, c’est que l’alpha-synucléine est toxique pour les levures car elle se lie aux membranes des mitochondries et perturbe profondément le métabolisme énergétique de ces organismes. C’est en mettant à profit cette observation qu’une équipe pluridisciplinaire du MIT a mis au point un test permettant d’effectuer un screening haute fréquence de plus de deux cent mille composés chimiques. Pour mettre au point un test rapide et simple le choix des levures comme « animal de laboratoire » n’a pas été fait par hasard car la levure est un microorganisme complexe dont les fonctions cellulaires sont presque identiques à celles de n’importe quelle cellule humaine, que ce soit le métabolisme énergétique ou celui des lipides. Les levures ont d’abord été modifiées génétiquement pour sur-exprimer l’alpha-synucléine, mais pas trop afin qu’elles ne meurent pas mais aient une croissance ralentie car la toxicité de l’alpha-synucléine perturbe, comme pour les neurones, le métabolisme. Le screening haute fréquence met le plus souvent en œuvre des boites de culture en polyéthylène constituées de 96 alvéoles et c’est sur une mesure rapide de la croissance des levures à l’aide d’appareils optiques simples que repose justement la rapidité du test. Si un composé chimique inhibe la production d’alpha-synucléine alors la levure se multiplie normalement puisque la toxicité de la protéine est supprimée. Un seul composé chimique a été identifié comme actif dans ce modèle très éloigné de la maladie de Parkinson elle-même. Il s’agit d’un aryl benzymidazole qui a ensuite été étudié plus en détail sur d’autres systèmes cellulaires en culture dont des neurones de nématode ou de rat utilisés comme modèle de la maladie de Parkinson. Plus probant encore, même si une telle molécule sera ou ne sera jamais un médicament car de nombreuses autres études devront être réalisées dans ce but, ces mêmes biologistes ont utilisé des cellules provenant de patients présentant une forme rare de maladie de Parkinson d’origine génétique et bien identifiée comme résultant d’une mutation du gène codant pour l’alpha-synucléine. Ces cellules, par exemple d’épithélium buccal, ont été rendues pluripotentes et redirigées pour générer des neurones avec parallèlement, comme contrôles, des cellules traitées de la même manière mais obtenues à partir d’un sujet sain. Comme on pouvait s’y attendre les neurones, ou plutôt les cellules nerveuses obtenues en culture présentaient les même symptômes, corps de Lewy et fragilité métabolique, que celle du patient dont elles étaient issues. L’aryl benzimidazole identifié par le test sur les levures s’est révélé actif sur ces neurones en culture en restaurant les fonctions cellulaires déficientes en raison de cette mutation. Il reste un long chemin à parcourir car l’alpha-synucléine n’est pas synthétisée par la cellule par hasard et interférer avec cette synthèse pourrait faire apparaître des effets adverses pires que le mal lui-même. Les recherches ultérieures devront montrer que la dégradation spontanée de l’alpha-synucléine peut être directement atteinte et éventuellement stoppée par cette molécule, un espoir tout de même dans le traitement de cette maladie pour laquelle il n’existe pour le moment aucun traitement de la cause primaire mais seulement des traitements partiels des effets et qui ne permettent en aucun cas ni de ralentir et encore moins de soigner la maladie.

Source et illustration : Whitehead Institute, MIT.

Preuve indirecte de l’effet pervers des statines !

Il y a quelques semaines, le 27 juillet précisément, je laissais dans mon blog ( https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/07/27/parkinson-ou-cholesterol-il-faudra-choisir/ ) un billet qui décrivait la corrélation très probable entre la maladie de Parkinson et le déficit en testostérone, lien qui fut découvert fortuitement en étudiant des rats castrés comme modèle animal de cette maladie. Bien que n’étant ni médecin ni de surcroit neuropathologiste, je me suis arrêté sur un article qui aurait pu passer inaperçu si justement je n’avais écrit ce billet concernant en réalité l’usage abusif des statines pour maintenir le taux de cholestérol dans des limites « acceptables » selon les affirmations des laboratoires pharmaceutiques. Ce article paru dans l’International Journal of Clinical Practice du 15 octobre relate les travaux de médecins liés, et ils ne s’en cachent pas, à la firme Bayer … merci pour leur franchise ! Cet article relate l’effet de la testostérone sur les signes cliniques du syndrome métabolique souvent présent chez des patients souffrant d’hypogonadisme, c’est-à-dire dont les testicules sont pratiquement incapables d’effectuer les dernières étapes de la synthèse de la testostérone qui de ce fait se retrouve en très faible quantité dans le sang. Le syndrome métabolique englobe l’obésité ou plus pudiquement le surpoids, le diabète de type II ou insensibilité du foie à l’insuline et enfin des taux de cholestérol élevés (LDL cholestérol) et de l’hypertension. L’étude a suivi 255 hommes âgés de 33 à 69 ans (âge moyen 58 ans) pendant les 5 années durant lesquelles ils ont été traités avec de la testostérone exogène administrée par injection parentérale sous forme d’undécanoate (Bayer) à raison d’un gramme toutes les 12 semaines. Divers paramètres ont été étudiés dont le cholestérol total, le LDL chloestérol, les HDL, la glycémie, les transaminases hépatiques (alanine et aspartate), la tension artérielle ou encore la CRP, donc un ensemble de paramètres permettant de suivre de près les désordres métaboliques et leur évolution. Le traitement avec de la testostérone a permis, toutes choses égales par ailleurs, de mettre en évidence une chute significative du cholestérol total passant de 7,3 à 4,9 mmole/l, une chute concomitante des triglycérides de 3,1 à 2,1 mmole/l avec une augmentation discrète des HDL de 1,45 à 1,52 mmole/l. Parallèlement l’étude a montré que la pression sanguine diminuait, comme le taux de CRP ainsi que celui des transaminases. Quand on sait que les statines sont prescrites justement pour diminuer le cholestérol total et les HDL afin de prévenir les accidents cardiovasculaires et qu’on sait également que diminuer la disponibilité en cholestérol conduit inévitablement à une diminution de la synthèse de la testostérone au niveau des testicules, on peut naturellement se poser quelques questions quant aux effets potentiellement pervers de ce traitement, cette étude est là pour le prouver indirectement, un peu comme ces rats castrés servant de modèles de laboratoire pour la maladie de Parkinson. Et le doute est d’autant plus prégnant quand on rapproche de ces résultats les travaux du Docteur Michel de Lorgeril qui réfute un quelconque effet bénéfique des statines sur l’évolution des maladies cardiovasculaires dont la cause première serait (j’utilise à dessein le conditionnel) le cholestérol en excès http://www.youtube.com/watch?feature=player_embedded&v=Pt64YzmHlqg. La testostérone est un activateur du métabolisme général et c’est peut-être la raison qui peut être invoquée pour expliquer ses effets bénéfiques sur le syndrome métabolique que présentent les patients souffrant d’hypogonadisme, dans ces conditions les statines pourraient paradoxalement aggraver plutôt qu’améliorer la situation des malades dont on diagnostique à tort une hypercholestérolémie afin de faire vendre des statines coûte que coûte, surtout pour la sécurité sociale !

 

 

 

https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/07/27/parkinson-ou-cholesterol-il-faudra-choisir/