Un traitement thérapeutique à 3,5 millions de dollars la dose

En 1982 une équipe biologiste réussit à isoler et cloner le gène codant pour le facteur de coagulation IX d’origine humaine dont la déficience est la cause première de l’hémophilie de type B. La séquence complète de ce cDNA issu d’une banque d’ADN du foie a permis d’élucider la structure primaire du facteur IX. Elle comprend trois peptides signaux en position N-terminale suivis par le facteur IX proprement dit. L’ensemble du cDNA comprend 1467 nucléotides. Le premier domaine N-terminal, riche en acide glutamique est modifié au cours du processus de coagulation par une réaction spécifique de carboxylation de ces résidus glutamate catalysée par la vitamine K. Deux autres domaines proches de la structure du facteur de croissance épidermique se suivant dans la séquence en tandem sont des petites séquences riches en cystéine favorisant la sécrétion de la protéine active, le facteur IX proprement dit, qui va être activé par le facteur de coagulation XI pour enfin activer à son tour le facteur X qui va cliver la prothrombine en thrombine afin d’initier le processus de coagulation. Une déficience dans l’activité du facteur IX conduit alors à l’hémophilie. Le gène codant pour le facteur IX et ses trois peptides en position N-terminale se trouve dans le chromosome sexuel X. Ceci explique pourquoi il y a beaucoup plus d’hommes hémophiles que de femmes car chez la femme il existe deux copies du chromosome X.

Pour traiter l’hémophilie de type B il est nécessaire de disposer de facteur IX purifié à partir du sang humain contenant ces trois peptides signaux pour être susceptible d’être activé par les facteurs de coagulation XI ou VIII. Compte tenu du fait que le facteur IX est difficile à purifier à partir du plasma la thérapie habituelle est une fraction du plasma appelée « concentré du complexe prothrombine » plus facile à produire pour être injecté aux patients par voie intraveineuse. L’injection mensuelle, parfois bimensuelle, d’une dose dont le coût est d’environ 1000 dollars doit être effectuée lentement mais n’est pas dépourvue d’effets secondaires variés dont des réactions allergiques et l’induction de thromboses pouvant être éventuellement mortelles. Enfin la perfusion de plasma n’est pas non plus curative.

Le facteur IX humain a pu être cloné et introduit chez des moutons mais sa purification ultérieure à partir de plasma ovin n’est pas non plus la solution idéale tant au niveau des quantités de facteur IX obtenues que du conditionnement de la protéine pour être injectable sans incident. L’idéal serait de construire un adénovirus dans lequel est inséré le gène complet du « pro-facteur » IX puis de l’injecter au patient afin que le virus s’installe dans le foie comme beaucoup d’autres adénovirus bénins et que l’expression du gène en question permette une production continue et suffisante de facteur IX pour être curative chez les hémophiles. Des travaux dans cette direction occupent les biologistes depuis près de 25 ans. Malgré le fait que l’hémophilie de type B n’atteint que une personne sur 40000 le traitement est coûteux, il doit être effectué au moins deux fois par mois, et il n’est pas dénué d’effets secondaires.

Pour toutes ces raisons une firme pharmaceutique a réussi à mettre au point un adénovirus dont la séquence d’ADN support génétique contient l’insertion du gène du pro-facteur X. Il s’agit de la société CSL Behring spécialisée dans le traitement des maladies orphelines. Elle vient d’obtenir ce 22 novembre 2022 l’approbation par la FDA de son traitement contre l’hémophilie B (https://www.cslbehring.com/newsroom/2022/fda-hemgenix). Aussi appelé etranacogene dezaparvovec avec cette préparation injectable par voie intraveineuse les résultats des premiers essais cliniques réalisés avec des patients confirmés comme souffrant d’hémophilie de type B, une cinquantaine environ, a été sinon spectaculaire du moins très satisfaisante. Il s’agit d’une des toutes premières tentatives de traitement par thérapie génique proprement dite couronnée de succès pour une maladie orpheline pour laquelle il n’existait pas de traitement curatif.

Le seul petit détail est le coût du traitement : 3,5 millions de dollar par injection. Dans l’état actuel des essais cliniques il n’y a pas encore d’évidence quant à la pérennité du traitement. Seul l’avenir le dira mais le calcul de prix d’une dose tient compte du coût global du traitement d’un hémophile sa vie durant. L’autre espoir réside dans le fait que les descendants mâles des sujets hémophiles, eux-mêmes hémophiles (type B), pourront être traités dès l’enfance. Sources : diverses dont wikipedia en anglais : https://en.wikipedia.org/wiki/Haemophilia_B , https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.79.21.6461

Je vois des complots partout !

Comme je l’ai écrit à de nombreuses reprises les évidences s’accumulent pour maintenant affirmer que l’épidémie de SARS-CoV-2 était un coup monté de toute pièce pour divertir l’opinion publique, la terroriser et ainsi préparer le contrôle totalitaire de tous les peuples occidentaux à la mode chinoise. Les intérêts sous-jacents sont immenses car lorsque nous seront tous réduits à l’état de bétail avec un émetteur miniature sous la peau (et non pas comme les bovins avec des étiquettes jaunes fixées aux oreilles) pour être espionnés et suivis en permanence alors il sera trop tard et toutes nos libertés seront effacées. Un crédit « carbone » fera partie de la vie, la plus significative avancée dans le contrôle des peuples. « Vous ne posséderez rien et vous serez heureux » (Klaus Schwab) et les élites veilleront sur vous. Le droit de propriété sera aboli et tout s’enchainera très vite. Le coronavirus a été clairement reconstruit en laboratoire pour obtenir un gain de fonction en introduisant un site de clivage dit « site furine » dont les deux arginines sont codées par des triplets de bases jamais rencontrés dans les coronavirus connus dont les ARNs ont été séquencés. Cette séquence de nucléotides avait fait l’objet d’un brevet déposé par la firme Moderna. Je n’invente rien, cette étude a été publiée.

Les deux molécules ultra connues et utilisées dans le monde entier capables de traiter l’infection par ce virus modifié artificiellement ont été interdites … C’est suffisant pour affirmer qu’il y a eu un complot. Mais il y a plus grave encore. Les injections d’ARNm appelées abusivement vaccins provoquent des morts, des invalidités permanentes, des troubles variés très bien répertoriés. Pour tout autre vaccin de tels constats auraient immédiatement entrainé l’interdiction de son utilisation. Pourquoi une telle décision n’a pas été prise ? Parce ces mixtures d’ARN auront potentiellement des effets, dans dix ans peut-être, sur la fertilité, le but ultime recherché par l’élite. Le coronavirus a bon dos, il y a bien complot.

Le cas du réchauffement ou perturbation du climat est emblématique. Il s’agit bien d’un autre complot à l’échelle planétaire sauf pour tous les peuples qui vivent dans les régions tropicales, ceux-là même qui utilisent quotidiennement les deux molécules dont il est fait mention plus haut. Les variations du climat ne dépendent en rien des activités humaines comme le montre la figure ci-dessous.

Aucune activité humaine ne peut expliquer l’optimum climatique médiéval, certainement pas les hydrocarbures fossiles puisqu’ils n’étaient pas connus à l’exception du charbon lorsque les dépôts étaient facilement accessibles. L’histoire du CO2 est un coup monté et l’effet de serre qui lui est attribué repose sur des arguments fallacieux utilisés par les adeptes de la décroissance : trop de monde, trop de consommation, trop de déchets, trop de CO2 … C’est très facile de faire des amalgames dont le but ultime, comme dans le cas de l’épidémie coronavirale, permettra à l’élite mondiale apatride de dominer le petit peuple, réduit au silence, surveillé, traqué s’il ose contester la nouvelle loi, emprisonné et éliminé en cas de récidive. Les scientifiques osant critiquer la théorie du réchauffement du climat vont bientôt être jetés en prison. S’il n’y a pas un complot alors je n’ai rien compris. Et enfin si les choses ne se déroulent comme le désirent Klaus Schwab et ses affidés alors un nouveau virus apparaîtra comme le virus Hendra, par exemple, qui tue 95 % des personnes infectées tandis qu’elles ont tout le loisir de contaminer leur entourage avant que les premiers symptômes apparaissent, c’est nettement plus efficace que ce SARS-CoV-2 qui semble s’être évanoui et les populations seront complètement terrorisées. Une petite manipulation génétique des protéines d’attachement de ce virus aux cellules humaines et le tour sera joué. Les élites auront sous la main des anticorps monoclonaux pour se protéger, c’est déjà au point, comme elles se sont protégées avec de l’HCQ ou de l’Ivermectine, mais ça elles ne l’avoueront jamais. Comme l’a si bien écrit H16 dans son dernier billet, lorsqu’il faudra choisir cet hiver prochain entre se chauffer et se nourrir avec des aliments de plus en plus rares dans les supermarchés alors la situation sociale dans toute l’Europe explosera : virus ou pas, « vaccins », masques, et autres fantaisies des politiciens à l’imagination fertile … ne pas manger à sa faim effacera toute cette mascarade scandaleuse.

La gouvernance par la peur

Origine de la malaria

Comme pour les êtres humains le plasmodium (Plasmodium malariae) responsable de la malaria est originaire d’Afrique et le réservoir principal de ce parasite se trouvait chez les cousins de l’homme, les grands singes d’Afrique, bonobos, chimpanzés et gorilles. Le plasmodium s’est répandu dans le monde à la faveur des migrations des moustiques au cours des millénaires. Vers les années 1920 en examinant des chimpanzés malades le P. malariae fut observé dans leur sang mais il fallut attendre un siècle pour que les techniques modernes d’étude de l’ADN permettent d’élucider le mystère de la parenté entre les diverses souches de ce parasite.

Pour une bonne compréhension de cet arbre phylogénétique les P. malariae n’infectent que les grands singes mais un être humain peut être éventuellement infecté mais très rarement. Il existe deux souches distinctes de P. vivax très proches génétiquement, l’une infectant les grands singes d’Afrique et l’autre l’homme. P. ovale présent dans les îles du Pacifique occidental provoque la fièvre tierce en raison de son cycle de reproduction dans le sang différent de celui de P. vivax dont l’épisode de fièvre est appelé fièvre quarte puisque sa durée est de 4 jours au lieu de 3 pour le précédent. Le plus dangereux de tous les plasmodium est le P. falciparum pour plusieurs raisons. Le système immunitaire est profondément perturbé par la présence du parasite. P. falciparum attaque le cerveau induisant un coma puis la mort et enfin ce parasite, comme P. ovale est une cause reconnue du « cancer » du sang appelé lymphome de Burkitt. En étudiant les plasmodium chez les singes d’un sanctuaire pour grands singes Gabon il a été possible d’établir l’arbre phylogénétique complet du plasmodium. Dans l’illustration ci-dessus la barre horizontale représente la dérive génétique séparant chaque branche. Le Plasmodium laverania a aussi été découvert chez les grands singes d’Afrique. De cette branche éloignée est issu le falciparum.

Il est donc maintenant admis que la malaria était à l’origine une zoonose présente chez les grands singes d’Afrique qui s’est adaptée à l’homme après que celui-ci ait divergé de l’ancêtre commun au cours de l’évolution. Source : http://dx.doi.org/10.1038/s41467-022-29306-4

Des plantes communes vers de nouveaux traitements médicaux

La grande majorité des bactéries sont protégées par une paroi parfois épaisse. Cette paroi est constituée d’un arrangement complexe de protéines recouvertes de sucres liés à ces protéines. Cette paroi est perméable mais les bactéries, dans la pratique, sont incapables de trouver de la nourriture en abondance pour se diviser et se multiplier. Elles ont donc mis au point un stratagème consistant à excréter toutes sortes d’enzymes qui ont pour fonction d’attaquer les constituants de l’hôte et de les réduire à l’état de petites molécules qui pourront franchir aisément la paroi bactérienne , qu’il s’agisse de sucres, d’acides aminés ou d’acides gras. Le tissu de l’hôte, un végétal ou un animal, commence alors à se dégrader et si la bactérie dispose d’un moyen de propulsion comme des flagelles elle va s’enfoncer de plus en plus profondément dans les tissus de l’hôte. Sans réaction de défense le végétal ou l’animal sont condamnés. Au cours de l’évolution ces futures victimes d’une attaque bactérienne ont mis au point des mécanismes de défense très sophistiqués. Les plantes excrètent des petites molécules qui font fuir les herbivores ou sont toxiques pour diverses bactéries mais si les herbivores vont voir ailleurs et délaissent les plantes qui les repoussent de par leur odeur, les bactéries s’adaptent remarquablement vite sauf si l’arme de défense est imparable.

Pour être imparable l’arme en question doit être sophistiquée pour détruire « sans bavure » l’arme de destruction massive dont disposent les bactéries, leurs protéases. Ce sont des enzymes qui cassent en morceaux assimilables par la bactérie les protéines de l’hôte. Cet hôte a donc mis au point une riposte : des petits peptides (ce sont des toutes petites protéines) compacts, résistants à des milieux acides, à la chaleur et surtout indifférents aux protéases bactériennes. Et il semble que le monde végétal est particulièrement bien équipé en inhibiteurs des protéases bactériennes. Ces petits peptides très compacts dont la structure est incroyablement rigide car ils sont repliés sur eux-mêmes grâce à la présence de ce que l’on appelle des ponts disulfure, condensation entre deux groupements thiol (-SH) de cystéines. On en a trouvé dans la belle de nuit, les pommes de terre et plus récemment la betterave. L’enjeu de ce type de recherches est bien sûr la mise au point de traitements antibiotiques applicables à l’homme.

L’étude à laquelle se réfère le présent billet (lien ci-dessous) a consisté à faciliter l’identification de ces toutes petites protéines en mettant largement en application la technique dite MALDI-TOF d’identification de peptides riches en cystéine et par conséquent en ponts disulfure. Après avoir procédé à des étapes de purification d’une certaine quantité de racine de betterave fourragère commune (Beta vulgaris) dont on a éliminé les sucres et les grosses protéines l’extrait ne contenant plus que des petits peptides d’une masse moléculaire inférieure à 5000 (gramme/mole ou Dalton) est soumis à une analyse utilisant le MALDI-TOF, une technique d’une rare efficacité pour déterminer le « profil » peptidique d’une bactérie ou d’un virus après avoir été développé justement pour l’analyse des peptides puis de plus grosses protéines. Il s’agit de déposer l’échantillon à analyser sur une plaque métallique contenant une matrice constituée de diverses molécules favorisant l’ionisation des éléments de l’échantillon à analyser lorsque celui-ci est soumis à un rayonnement laser dans le proche ultra-violet. En chimie analytique qui dit ionisation (dans le vide) dit possibilité d’analyse par spectrographie de masse/ L’extrême miniaturisation des appareils d’analyse avec le traitement informatique associé permet d’identifier tous les peptides constituants de l’échantillon en déterminant leur temps de vol (TOF = time of flight) dans la partie initiale du spectrographe de masse où les ions formés par désorption laser sont accélérés (lien en fin de billet pour les curieux). La recherche de peptides contenant au moins trois ponts disulfure se trouve alors considérablement simplifiée. Il suffit de « réduire » au sens chimique du terme ces ponts disulfure et de bloquer les fonctions thiol des cystéines. Avec 6 cystéines on doit obtenir une différence de masse pour chaque peptide ainsi modifié de 348 Daltons après traitement avec du iodoacétamide, 6 groupements acetamide de masse 58 Daltons chacun. C’est ainsi qu’un peptide de masse 3560 Daltons a été identifié, sa séquence de 32 amino-acides a également été déterminée par MALDI-TOF combiné à un temps de vol sur les ions secondaires. Ce peptide présente de fortes homologies avec d’autres inhibiteurs de la trypsine, certains d’entre eux présentant des propriétés antifongiques. Une analogie de séquence a également été établie avec certains peptides ayant une activité anti-microbienne.

Ces résultats ouvrent une voie de recherche de ce type de peptides dans le monde végétal pour traiter toutes sortes de maladies, le peptide identifié puis synthétisé à l’aide d’un synthétiseur automatique ayant montré un puissant pouvoir inhibiteur de la prolyl-oligopeptidase humaine. Or inhiber cette activité in vivo pourrait conduire à la mise au point d’un traitement du diabète de type II. Ce même type de molécule est très étudié pour le traitement de la sclérose en plaques. Enfin il faut citer ici pour terminer qu’une classe de ces petits peptides a un effet inhibiteur sur l’enzyme de conversion de l’angiotensine qui est au centre de la régulation de la tension artérielle. Il est donc facile de comprendre l’intérêt considérable que représente cette étude dans un futur proche ( https://dx.doi.org/10.1021/acs.jnatprod.0c00648 ).

Autre lien : https://en.wikipedia.org/wiki/Matrix-assisted_laser_desorption/ionization#Time_of_Flight

Lutte contre le coronavirus : qui va gagner la course du vaccin ?

On parle beaucoup du laboratoire Gilead et des compromissions de certains politiciens qu’il n’est pas nécessaire de nommer. On parle surtout de son antiviral Remdesivir qui serait efficace et sans trop d’effets secondaires (ce qui est contesté par les spécialistes dont je ne fais pas partie) et la FDA pourrait autoriser la mise sur le marché de ce médicament considéré comme un don des dieux pour sauver l’humanité. Du coup l’action de Gilead a battu tous les records du triple-saut olympique pour le plus grand bien des investisseurs qui ont eu le nez suffisamment propre et creux, donc non encombré par des miasmes coronaviraux, pour avoir investi dans ce laboratoire. Il y a un autre concurrent sérieux dans la course coronavirale et il est plutôt inattendu dans le domaine très fermé de l’industrie pharmaceutique. Il s’agit de British-American Tobacco (BAT).

Le public connait plutôt les marques commerciales de ce géant du tabac : Lucky Strike, Dunhill, Rothmans et Benson&Hedges mais il ignore les activités biotechnologiques de cette firme qui a acquis un savoir-faire unique en produisant des plants de tabac capables d’exprimer, après modification génétique, des protéines animales, virales ou bactériennes pouvant être aisément extraites de ce tabac spécial à croissance rapide. Après avoir racheté la société de biotech Kentucky BioProcessing il y a 8 années, via Reynolds American, une société appartenant à BAT, cette société réalisant de gigantesques bénéfices en vendant ses cigarettes s’est lancé dans la course au vaccin anti-covid19 en introduisant dans son tabac spécial un gène du virus codant pour l’une des protéines de la « capside » du coronavirus.

Des essais ont été effectués et la réponse immunitaire contre cette protéine antigénique chez des animaux de laboratoire est satisfaisante. Les analyses in vitro ont également montré une totale inhibition par les anticorps de ces animaux de la prolifération du virus sur des cultures de cellules d’origine humaine. La production à grande échelle de ce potentiel vaccin est en cours dans des installations contrôlées (pardon … confinées) en intérieur et sur plusieurs niveaux afin de procéder à des essais cliniques le plus rapidement possible sur des volontaires. Qui gagnera la course, nul ne le sait mais BAT espère produire plusieurs millions de doses de vaccins chaque semaine qui seront mises à la disposition des gouvernements presque gratuitement dans un but humanitaire pour redorer l’image détestable de toutes les sociétés impliquées dans la production de cigarettes, dont la sienne. On ne peut qu’espérer qu’il ne s’agit pas d’un gros coup de publicité et que cette protéine produite par des plants de tabac permettra d’aboutir à la mise sur le marché d’un vaccin efficace et surtout qu’il n’entrainera aucune réponse immunitaire intempestive une fois injectée aux êtres humains, réponse qui est le véritable tueur et non plus le virus lui-même.

Source et illustration : BAT News release

Notes. Bat signifie chauve-souris en anglais mais c’est totalement fortuit. Quant à l’extraction et la purification d’une protéine à partir d’un végétal fait appel à des techniques très sophistiquées car la présence massive de chlorophylle complique considérablement le processus. J’en sais quelque chose pour avoir longuement travaillé sur la purification de protéines enzymatiques à partir de plantes. Enfin le tabac a toujours été considéré comme une plante de laboratoire et ce n’est pas par hasard que BAT a développé cette technologie.

Un peptide atypique synthétisé par un Rhizobium : vers un nouvel antibiotique ?

La très grande majorité des antibiotiques dérive de produits naturels. Ils ont ensuite été modifiés par les chimistes pour les rendre plus efficaces ou pour contourner les résistances des bactéries. L’exemple de la pénicilline, le premier antibiotique découvert en 1935 et commercialisé très rapidement, est significatif. La pénicilline de Fleming n’est plus utilisée et ce ne sont que des dérivés comportant toujours le cycle thiazolidine, c’est à peu près tout ce qui reste de la molécule originelle. Aujourd’hui les laboratoires pharmaceutiques sont confrontés aux graves problèmes de résistance aux antibiotiques et il existe toujours une recherche très active pour trouver de nouveaux produits naturels présentant une activité antibiotique et/ou ayant un mécanisme d’action nouveau.

C’est le cas de certains peptides modifiés lors de leur synthèse par les ribosomes. Pour ceux qui ne sont pas familiers avec la biologie moléculaire toutes les cellules vivantes possèdent une machinerie capable de traduire les informations génétiques codées sur l’ARN messager qui lui-même contient la transcription de l’information contenue dans le gène situé dans l’ADN. L’ARN messager c’est comme un ruban perforé de telex qui transmet les informations à une imprimante et celle-ci traduit les trous du ruban en texte lisible.

Les ribosomes, gigantesques complexes de protéines diverses maintenues dans la bonne conformation par des ARNs particuliers, décodent les informations du ruban – l’ARN – pour synthétiser les protéines. Ces protéines sont constituées d’acides aminés qui sont eux-mêmes acheminés vers cette grosse machine avec des « étiquettes » constituées de petits ARNs appelés ARN de transfert. Normalement la protéine finalement synthétisée est constituée d’amino-acides parmi les 20 d’entre eux connus dans le monde vivant. Certaines bactéries présentent la particularité de posséder des activités enzymatiques spéciales capables de modifier la structure de quelques amino-acides au cours de cette synthèse ribosomale. Comme je vais tenter de l’exposer clairement ci-après l’ingéniosité des bactéries est sans limite.

C’est en cherchant dans la profondeur de la forêt tropicale mexicaine qu’une équipe de biologistes des Universités de Berkeley et de Chicago en collaboration avec l’Institut de Technologie Skolkovo de Moscou a découvert une souche de Rhizobium sur des racines de pois qui se défend contre les attaques bactériennes néfastes. L’étude génétique de cette souche de Rhizobium sp.Pop5 a indiqué la présence d’un amas de gènes codant pour un petit peptide mais aussi pour deux protéines présentant une activité enzymatique très particulière intervenant dans la modification immédiatement postérieure à la synthèse par le ribosome du petit peptide en question. Il s’agit d’une activité cyclisant la cystéine sur elle-même et une autre activité cyclisant soit une thréonine soit une sérine.

Lorsque la synthèse de ce peptide modifié est terminée celui-ci se replie en forme de pelote et il présente la capacité d’aller obturer le canal par lequel sortent les chaines poly-peptidiques en cours de synthèse depuis la sous-unité 50S du ribosome. Tout semble précisément calculé pour que cette sorte de bouchon figuré en jaune dans la figure ci-dessus interagisse avec un certain type de ribosomes mais pas ceux du Rhizobium concerné. Un autre peptide modifié du même genre, c’est-à-dire contenant dans sa séquence des cycles oxazole et thiazoles, la klebsazolicine, a été décrit et présente la même activité inhibitrice au niveau du ribosome. Mais ce n’était pas un rhizobium qui en était l’auteur, si on peut dire les choses ainsi, mais une Klebsiella pneumoniae sp. ozonae, une souche de Klebsiella parmi tant d’autres, principale responsable des maladies nosocomiales qui répandent la terreur dans les hôpitaux. En quelques sorte cette bactérie pathogène fait place nette pour finir à elle seule le travail de destruction fatale des poumons puisqu’elle se trouve alors sans concurrence.

Globalement c’est la même stratégie adoptée par le Rhizobium sp. Pop5. Les nodules racinaires d’un plan de pois non inoculé (première illustration) avec cette souche mais disposant pour assimiler l’azote atmosphérique, le rôle majeur de cette bactérie symbiotique des légumineuses, disparaissent, attaqués par d’autres bactéries du sol comme on peut le voir clairement sur la première illustration. Il reste beaucoup de travaux à effectuer avant que de tels peptides puissent déboucher sur des antibiotiques efficaces susceptibles d’être utilisés en médecine humaine mais ce genre de molécule constitue déjà un domaine de recherche très actif. Il semble que cette stratégie adoptée par deux bactéries très différente soit plus fréquente qu’on ne l’imagine malgré sa complexité et la recherche systématique des gènes codant pour les « cyclases » mentionnées dans ces travaux pourra peut-être conduire à la découverte d’un ou plusieurs peptides de ce type, plus simples, qui puissent faire l’objet de synthèses économiquement abordables. Ce n’est pas encore joué.

Structure du peptide, abbréviations : A =alanine, T=threonine, C=cystéine (donnent un cycle thiazole en positions 3, 6 et 12), R=arginine, D=acide aspartique, S= sérine (donnent un cycle oxazole en positions 9, 15, 18, 21 et 24), G=glycine, K=lysine, I=isoleucine

Source : https://doi.org/10.1038/s41467-019-12589-5

Pourquoi vieillit-on ?

La réponse à cette question n’est pas simple car rien n’est simple chez les êtres vivants. Plus les recherches en biologie progressent plus la complexité du vivant se révèle. Dès lors la vieillesse apparaît comme le résultat d’une multitude de facteurs qui vont progressivement affaiblir la capacité des cellules vivantes à gérer leur propre métabolisme. En moins de 10 ans les biologistes ont accumulé des informations relatives au vieillissement et on commence à comprendre un peu ce qui se passe dans la cellule « vieillissante ». Tout d’abord, au moins chez les êtres humains puisque nous sommes tous concernés, vers la soixantaine, les biologistes ont constaté que le fonctionnement des mitochondries, ces centrales énergétiques des cellules, faiblissait. Puis assez fortuitement, en étudiant les cerveaux de personnes décédées de la maladie d’Alzheimer, on constata que les cellules sur-exprimaient un enzyme qui a pour fonction d’ajouter un groupement phosphate sur les -OH (groupements hydroxyle) de deux acides aminés contenant ce groupement dans les protéines, la sérine et la thréonine. Cet enzyme, connu par ailleurs pour être la cible primaire récemment identifiée d’une molécule provenant d’un champignon découvert sur l’île de Pâques (Rapa Nui) appelée rapamycine et inhibant fortement cet enzyme présentait des propriétés immuno-suppressives et anti-cancéreuses. Cet enzyme fut donc appelé mTOR, acronyme de mammalian target of rapamycine.

Les biologistes s’intéressant aux phénomènes du vieillissement au niveau cellulaire furent interpellés par cette découverte car elle expliquait, du moins partiellement, pourquoi les cellules vieillissent. L’enzyme mTOR, en « phosphorylant » des sérines et des thréonines de diverses protéines est une protéine qui envoie des signaux intracellulaires commandant toute une série de régulations dont en partie l’activité des mitochondries et les mécanismes d’élimination des déchets intracellulaires. Ces déchets comprennent les copies non codantes de l’ADN lors de la transcription de ce dernier en ARN. Et c’est sur ce dernier point que les biologistes ont commencé à comprendre ce qui se passe intimement dans la cellule lors du vieillissement.

L’ADN contient près de 50 % de régions non codantes dont le rôle est encore inconnu et normalement une cellule possède l’équipement nécessaire pour éliminer ces ARNs inutiles. Comme on peut le comprendre l’ARN-polymérase qui est en charge de produire ces ARNs lors de la transcription ne comprend pas qu’elle transcrit aussi des portions parfois longues d’ADN non codantes. Des études récentes viennent de montrer que ces longs ARNs non codants (lncRNAs, pour « long non coding RNAs) interagissaient avec l’enzyme mTOR. Avec l’âge, au tournant de la soixantaine, le processus s’accélère – il était donc sous-jacent – et le processus de vieillissement s’accélère aussi. La fonction mitochondriale s’affaiblissant car il faut de l’énergie à la cellule pour éliminer ses déchets tout va se compliquer. La mitochondrie peine à remplir son rôle car parmi les 16 protéines qui constituent le complexe 1 de la chaine respiratoire, certaines sont mal transportées depuis leur lieu de synthèse hors de la mitochondrie. De ce fait il apparaît des espèces oxygénées toxiques pour la cellule, encore un facteur aggravant …

Cette peinture du processus de vieillissement cellulaire a été réalisée par une équipe de biologistes britanniques sous la direction du Docteur Claes Wahlestedt en étudiant dans le détail les ARNs transcrits dans des muscles et des cerveaux de 577 adultes répartis en trois groupes selon l’âge : adolescence, âge mûr et vieillesse (au delà de 60 ans). Le scénario décrit ci-dessus a été bien démontré. Il reste cependant un facteur qui a été décelé en examinant le cas de jumeaux homozygotes, celui de l’environnement, non pas dans le sens où on l’entend aujourd’hui, mais les facteurs ayant pu interférer avec ce processus de vieillissement, nutrition, style de vie …

Source et illustration (résumé du protocole d’étude) :

https://doi.org/10.1111/acel.12970

La Convention ENMOD et les techniques modernes de la biologie

La résolution 31/72 de l’Assemblée Générale des Nations-Unies du 10 décembre 1976 définissait les termes de l’interdiction de tout agent chimique ou biologique susceptible de modifier l’environnement, ENMOD pour ENvironmental MODification. La préoccupation à l’époque était de bannir les techniques de modification chimique du climat à des fins militaires. Depuis lors la biologie moderne a permis de mettre en oeuvre une technique appelée « gene drive » qui est une directe application de l’utilisation du CRISPR-cas9. Les curieux peuvent se reporter à l’article de Wikipedia à ce sujet ( https://en.wikipedia.org/wiki/Gene_drive ). La puissance de la technique « gene drive » appelée en français forçage génétique permet en théorie d’altérer irréversiblement le patrimoine génétique de n’importe quel être vivant, qu’il s’agisse de bactéries, de levures, de plantes, d’insectes, de poissons ou de mammifères, y compris l’homme.

En effet, après plusieurs générations – au moins trois – le gène sauvage situé sur le deuxième allèle du génome a disparu et l’espèce est définitivement modifiée génétiquement. L’une des premières applications envisagées a été d’introduire le gène d’une toxine dans l’ADN du moustique vecteur de la malaria, toxine détruisant le plasmodium présent dans les glandes salivaires du moustique à l’état de gamètes ou de sporozoïtes.

Ce projet a soulevé quelques farouches oppositions de la part des protecteurs de l’environnement. Les comités d’éthique de divers pays ont exigé que la technologie CRISPR-cas9 soit rigoureusement encadrée par des lois ad hoc adoptées par tous les pays du monde puisqu’elle entre dans le cadre de la Convention ENMOD, c’est-à-dire une modification non plus chimique mais biologique de l’environnement. Pour les espèces vivantes telles que l’homme et bien d’autres vertébrés la technique « Gene Drive » ne présente pas de danger immédiat puisque les temps de génération sont longs en comparaison de ceux d’une bactérie, environ 30 minutes, ou d’une plante, environ une année, mais ce genre de préoccupation bioéthique n’a pas l’air de préoccuper les militaires comme la DARPA (Defense Advance Research Projects Agency) de l’armée américaine qui s’intéresse de très (trop) près à cette technique en consacrant des dizaines de millions de dollars dans ce créneau de recherche. Le but avoué des travaux financés par la DARPA est d’éradiquer les moustiques porteurs de parasites ou de virus de la planète en effectuant d’abord des essais sur des îles isolées infestées de moustiques et de malaria ou de dengue afin d’éviter la propagation indésirable des moustiques génétiquement modifiés. Le but non avoué de ces travaux à visées militaires est de créer des insectes capables de synthétiser des toxines létales pour l’homme ou pour les grandes cultures vivrières, les gènes de l’apocalypse …

Depuis l’équation d’Einstein E=mc2 les militaires n’ont jamais cessé d’utiliser la science pour développer de nouvelles armes. À l’heure où l’on parle de gouvernance mondiale il serait opportun que les Nations-Unies, au moins elles, se penchent sur ce problème préoccupant de l’utilisation des techniques de modification génomique pour mettre en place une autorité mondiale de contrôle coercitif de l’usage de ces techniques à des fins militaires.

Source : shtfplan.com et https://youtu.be/b_QvudICDaw

Le dernier message du physicien Stephen Hawking.

Avant de mourir il y a 7 mois Hawking laissa quelques articles et essais qui, après avoir été rassemblés, seront publiés dans quelques jours. L’un d’eux concerne la biologie moléculaire moderne qui permet toutes sortes de manipulations de l’ADN. Selon Hawking avant la fin du XXIe siècle la science aura atteint un degré de précision de l’ADN tel qu’il sera possible pour une personne en bonne santé de choisir d’éditer ses propres gènes et ceux de ses enfants afin d’obtenir des super-humains avec une mémoire améliorée, une résistance aux maladies, une intelligence supérieure et une espérance de vie dépassant allègrement les 120 ans.

Certes, les régulateurs édicteront des lois précises mais cette évolution sera inévitable, allant jusqu’à une modification des instincts comme par exemple réduire les agressivités de tous types.

Pour Hawking dès l’instant où un groupe de super-humains se sera constitué – il faudra probablement deux ou trois générations – il apparaîtra de sérieux problèmes politiques en ce qui concerne les êtres humains « non améliorés » qui seront devenus incapables d’une quelconque compétition avec ces super-humains. Le processus de domination de ces super-humains ne pourra alors que s’accélérer, les « sous-hommes » étant progressivement éliminés exactement comme toute compétition au sein d’un écosystème. Hawking se référait aux techniques d’édition telles que le CRISPR, une technologie qui date de seulement six ans et qui révolutionne déjà des pans entiers de la biologie en introduisant de manière très spécifiques de nouveaux gènes dans un organisme vivant, ou en éliminant des gènes défectueux ou encore en modifiant la régulation de l’expression de certains gènes. Des nouveaux médicaments obtenus par édition de gènes à l’aide de cet outil sont déjà utilisés pour traiter certaines maladies.

Certains scientifiques considèrent que ce genre d’évolution est séduisant, si elle est acceptée par les régulateurs de la bioéthique, mais cette prédiction d’Hawking me laisse pour ma part terrifié. Fort heureusement je serai mort depuis longtemps quand l’humanité aura réculé ainsi les limites de l’acceptable.

Inspiré d’un article paru sur le site Zerohedge

L’équilibre énergétique et lipidique cellulaire : un vrai roman …

Ce billet un peu technique relate la mise en évidence d’un mécanisme de régulation du métabolisme des acides gras et par conséquent du métabolisme énergétique dans les cellules jusque là ignoré car il va un peu à l’encontre des idées reçues sur les mécanismes biologiques de régulation. Et cette découverte réalisée à l’Université de Bonn en Allemagne sous la direction du Docteur Reinhard Bauer ouvre de nouvelles perspectives de recherche sur l’épidémie d’obésité et de diabète de type 2 qui ravage les populations occidentales depuis plusieurs décennies et même la Chine depuis quelques années.

Pour bien comprendre l’importance de cette découverte il faut faire malheureusement quelques rappels de pure biologie qui sembleront peut-être ardus pour nombre de mes lecteurs. Les membranes cellulaires et sub-cellulaires sont constituées de lipides phosphatés appelés phospholipides, de cholestérol et d’une autre classe de lipides comprenant un résidu appelé sphingosine, un alcool gras comprenant 18 atomes de carbone. Il s’agit d’un composant essentiel pour la solidité des membranes biologiques, cireux à l’état pur, qui est ensuite lié à un autre acide gras, d’où le nom de céramide donné à ce constituant. Par exemple les membranes isolantes des neurones et des nerfs sont riches en ce dérivé qui est un constituant majeur de la myéline. Ce composé se trouve au coeur de la régulation du vieillissement des cellules et il intervient lors de désordres métaboliques dans l’apparition de l’obésité ou encore du diabète non dépendant de l’insuline. L’étude de la biosynthèse des céramides était donc d’une importance particulière pour tenter d’expliquer le mécanisme d’apparition de l’obésité. Les curieux peuvent se reporter à l’article de wikipedia à ce sujet (voir le lien).

L’équipe du Docteur Bauer a utilisé des mouches du vinaigre pour étudier l’enzyme clé du métabolisme des céramides pour la simple raison qu’il existe chez cette mouche, la drosophile, une seule forme de cet enzyme appelé céramide synthase (CerS Schlank) alors que chez l’homme il y en a 8 formes différentes, ce qui complique singulièrement les travaux de recherche. Cet enzyme très important pour le maintien de l’équilibre métabolique et surtout énergétique des cellules, on dit homéostase, a été remarquablement conservé au cours de l’évolution. Pour en terminer avec ces quelques informations très techniques il existe chez de nombreuses protéines ce que les spécialistes en la matière appellent un homéodomaine, une partie de la structure protéique qui a la faculté de se fixer à des portions bien précises de l’ADN et cette propriété est essentiellement rencontrée dans les protéines dites facteurs de transcription qui ont pour rôle d’initier la transcription de l’ADN en ARN messager pour la synthèse subséquente d’une protéine donnée, le plus souvent un enzyme. Le cas de la céramide synthase est tout à fait particulier car cet enzyme possède dans sa structure un homéodomaine qui régule la transcription de son propre gène, une situation très rare en biologie puisque seuls deux autres enzymes, parmi une vingtaine de milliers, régulent leur propre expression de cette manière !

Mais la question que le biologiste est en droit de se poser est la suivante : il doit bien exister un autre signal pour que cette régulation puisse être optimale pour maintenir une homéostase cellulaire satisfaisante, ce qui n’est plus le cas dans les désordres métaboliques conduisant à l’obésité, au diabète de type 2 ou encore au vieillissement cellulaire et à la dégénérescence des neurones. Tout se passe au niveau de la membrane du noyau qui justement contient aussi cet enzyme, une protéine plus soluble dans les lipides que dans un milieu aqueux.

Dans la réalité c’est la disponibilité en acides gras qui va induire le rôle de facteur de transcription de la céramide synthase liée à la membre nucléaire. Et cette protéine régule également l’expression de deux autres gènes codant pour deux enzymes également cruciaux dans le maintien de l’homéostase lipidique, des lipases, qui ont pour rôle de catalyser comme leur nom l’indique l’hydrolyse des triglycérides afin de satisfaire les besoins énergétiques de la cellule. Pour prendre une image les acides gras sont un peu le pétrole de la cellule : des réserves énergétiques sur le long terme alors que les sucres, notamment le glucose, sont « brûlés » un peu comme un feu de paille. On comprend dès lors le rôle très important de la céramide synthase dans le maintien de l’intégrité cellulaire et la prévention des désordres métaboliques. Le foie et le pancréas sont en effet les principaux producteurs de lipases et toute atteinte à cette régulation est alors catastrophique comme par exemple l’ingestion d’acides gras dits « trans » qui apparaissent lors de l’hydrogénation partielle des graisses végétales. C’est une pratique industrielle qui devrait être formellement interdite car il est tout à fait plausible que ces acides gras « trans » induisent un désordre dans cette régulation d’une remarquable finesse. Il s’agit d’une suggestion que je me suis permis de soumettre au Docteur Bauer.

Note explicative de l’illustration : Schlank = céramide synthase de la drosophile, WT = type sauvage, NLS2 = protéine de la céramide synthase mutée sur l’homéodomaine, le noyau et le réticulum endoplasmique où a lieu la synthèse des protéines sont représentés en traits fins. L’ADN nucléaire est symbolisé par la barre en grisé. Feeding status = alimentation, starvation = jeûne, lip3 = gène de lipase.

Source et illustration (résumé graphique) : https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.12.090 en accès libre

https://en.wikipedia.org/wiki/Ceramide