Le dernier message du physicien Stephen Hawking.

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Avant de mourir il y a 7 mois Hawking laissa quelques articles et essais qui, après avoir été rassemblés, seront publiés dans quelques jours. L’un d’eux concerne la biologie moléculaire moderne qui permet toutes sortes de manipulations de l’ADN. Selon Hawking avant la fin du XXIe siècle la science aura atteint un degré de précision de l’ADN tel qu’il sera possible pour une personne en bonne santé de choisir d’éditer ses propres gènes et ceux de ses enfants afin d’obtenir des super-humains avec une mémoire améliorée, une résistance aux maladies, une intelligence supérieure et une espérance de vie dépassant allègrement les 120 ans.

Certes, les régulateurs édicteront des lois précises mais cette évolution sera inévitable, allant jusqu’à une modification des instincts comme par exemple réduire les agressivités de tous types.

Pour Hawking dès l’instant où un groupe de super-humains se sera constitué – il faudra probablement deux ou trois générations – il apparaîtra de sérieux problèmes politiques en ce qui concerne les êtres humains « non améliorés » qui seront devenus incapables d’une quelconque compétition avec ces super-humains. Le processus de domination de ces super-humains ne pourra alors que s’accélérer, les « sous-hommes » étant progressivement éliminés exactement comme toute compétition au sein d’un écosystème. Hawking se référait aux techniques d’édition telles que le CRISPR, une technologie qui date de seulement six ans et qui révolutionne déjà des pans entiers de la biologie en introduisant de manière très spécifiques de nouveaux gènes dans un organisme vivant, ou en éliminant des gènes défectueux ou encore en modifiant la régulation de l’expression de certains gènes. Des nouveaux médicaments obtenus par édition de gènes à l’aide de cet outil sont déjà utilisés pour traiter certaines maladies.

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Certains scientifiques considèrent que ce genre d’évolution est séduisant, si elle est acceptée par les régulateurs de la bioéthique, mais cette prédiction d’Hawking me laisse pour ma part terrifié. Fort heureusement je serai mort depuis longtemps quand l’humanité aura réculé ainsi les limites de l’acceptable.

Inspiré d’un article paru sur le site Zerohedge

L’équilibre énergétique et lipidique cellulaire : un vrai roman …

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Ce billet un peu technique relate la mise en évidence d’un mécanisme de régulation du métabolisme des acides gras et par conséquent du métabolisme énergétique dans les cellules jusque là ignoré car il va un peu à l’encontre des idées reçues sur les mécanismes biologiques de régulation. Et cette découverte réalisée à l’Université de Bonn en Allemagne sous la direction du Docteur Reinhard Bauer ouvre de nouvelles perspectives de recherche sur l’épidémie d’obésité et de diabète de type 2 qui ravage les populations occidentales depuis plusieurs décennies et même la Chine depuis quelques années.

Pour bien comprendre l’importance de cette découverte il faut faire malheureusement quelques rappels de pure biologie qui sembleront peut-être ardus pour nombre de mes lecteurs. Les membranes cellulaires et sub-cellulaires sont constituées de lipides phosphatés appelés phospholipides, de cholestérol et d’une autre classe de lipides comprenant un résidu appelé sphingosine, un alcool gras comprenant 18 atomes de carbone. Il s’agit d’un composant essentiel pour la solidité des membranes biologiques, cireux à l’état pur, qui est ensuite lié à un autre acide gras, d’où le nom de céramide donné à ce constituant. Par exemple les membranes isolantes des neurones et des nerfs sont riches en ce dérivé qui est un constituant majeur de la myéline. Ce composé se trouve au coeur de la régulation du vieillissement des cellules et il intervient lors de désordres métaboliques dans l’apparition de l’obésité ou encore du diabète non dépendant de l’insuline. L’étude de la biosynthèse des céramides était donc d’une importance particulière pour tenter d’expliquer le mécanisme d’apparition de l’obésité. Les curieux peuvent se reporter à l’article de wikipedia à ce sujet (voir le lien).

L’équipe du Docteur Bauer a utilisé des mouches du vinaigre pour étudier l’enzyme clé du métabolisme des céramides pour la simple raison qu’il existe chez cette mouche, la drosophile, une seule forme de cet enzyme appelé céramide synthase (CerS Schlank) alors que chez l’homme il y en a 8 formes différentes, ce qui complique singulièrement les travaux de recherche. Cet enzyme très important pour le maintien de l’équilibre métabolique et surtout énergétique des cellules, on dit homéostase, a été remarquablement conservé au cours de l’évolution. Pour en terminer avec ces quelques informations très techniques il existe chez de nombreuses protéines ce que les spécialistes en la matière appellent un homéodomaine, une partie de la structure protéique qui a la faculté de se fixer à des portions bien précises de l’ADN et cette propriété est essentiellement rencontrée dans les protéines dites facteurs de transcription qui ont pour rôle d’initier la transcription de l’ADN en ARN messager pour la synthèse subséquente d’une protéine donnée, le plus souvent un enzyme. Le cas de la céramide synthase est tout à fait particulier car cet enzyme possède dans sa structure un homéodomaine qui régule la transcription de son propre gène, une situation très rare en biologie puisque seuls deux autres enzymes, parmi une vingtaine de milliers, régulent leur propre expression de cette manière !

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Mais la question que le biologiste est en droit de se poser est la suivante : il doit bien exister un autre signal pour que cette régulation puisse être optimale pour maintenir une homéostase cellulaire satisfaisante, ce qui n’est plus le cas dans les désordres métaboliques conduisant à l’obésité, au diabète de type 2 ou encore au vieillissement cellulaire et à la dégénérescence des neurones. Tout se passe au niveau de la membrane du noyau qui justement contient aussi cet enzyme, une protéine plus soluble dans les lipides que dans un milieu aqueux.

Dans la réalité c’est la disponibilité en acides gras qui va induire le rôle de facteur de transcription de la céramide synthase liée à la membre nucléaire. Et cette protéine régule également l’expression de deux autres gènes codant pour deux enzymes également cruciaux dans le maintien de l’homéostase lipidique, des lipases, qui ont pour rôle de catalyser comme leur nom l’indique l’hydrolyse des triglycérides afin de satisfaire les besoins énergétiques de la cellule. Pour prendre une image les acides gras sont un peu le pétrole de la cellule : des réserves énergétiques sur le long terme alors que les sucres, notamment le glucose, sont « brûlés » un peu comme un feu de paille. On comprend dès lors le rôle très important de la céramide synthase dans le maintien de l’intégrité cellulaire et la prévention des désordres métaboliques. Le foie et le pancréas sont en effet les principaux producteurs de lipases et toute atteinte à cette régulation est alors catastrophique comme par exemple l’ingestion d’acides gras dits « trans » qui apparaissent lors de l’hydrogénation partielle des graisses végétales. C’est une pratique industrielle qui devrait être formellement interdite car il est tout à fait plausible que ces acides gras « trans » induisent un désordre dans cette régulation d’une remarquable finesse. Il s’agit d’une suggestion que je me suis permis de soumettre au Docteur Bauer.

Note explicative de l’illustration : Schlank = céramide synthase de la drosophile, WT = type sauvage, NLS2 = protéine de la céramide synthase mutée sur l’homéodomaine, le noyau et le réticulum endoplasmique où a lieu la synthèse des protéines sont représentés en traits fins. L’ADN nucléaire est symbolisé par la barre en grisé. Feeding status = alimentation, starvation = jeûne, lip3 = gène de lipase.

Source et illustration (résumé graphique) : https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.12.090 en accès libre

https://en.wikipedia.org/wiki/Ceramide

Vers un traitement clinique de la maladie d’Alzheimer

Vers un traitement clinique de la maladie d’Alzheimer

Quand une équipe de biologistes se lance dans la recherche d’un nouveau médicament pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, et que les prémices sont encourageants avec des modèles animaux, avant d’envisager des essais cliniques il est hautement recommandé d’identifier la cible du produit en question afin de comprendre comment la molécule chimique fonctionne et d’éventuellement améliorer son efficacité en procédant à quelques petites modifications de sa structure. Il s’agit là d’une démarche logique exigée par le législateur. Pour information il existe en ce moment même 508 essais cliniques en cours dans le monde concernant la maladie d’Alzheimer.

C’est à ce point crucial qu’est arrivée l’équipe de neurobiologie cellulaire du Salk Institute dirigée par le Docteur Dave Schubert dont j’ai déjà relaté les travaux sur ce blog (voir le lien). Des recherches récentes publiées dans la littérature scientifique et effectuées à l’Université de Cambridge (Grande-Bretagne) ont fait état d’une sorte d’invasion de l’ensemble du cerveau par la protéine tau en suivant la progression de celle-ci avec un produit qui se fixe spécifiquement (lien) sur cette dernière. L’ « invasion » progressive des neurones a été suivie sur des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer après avoir « marqué » cette molécule (AV-1451) avec du fluor-18 pour suivre sa localisation dans le cerveau en imagerie par émission de positrons .

L’équipe du Docteur Schubert, dans sa longue quête d’une molécule pouvant interférer avec le développement de cette maladie, a été d’abord surprise de découvrir un effet bénéfique, quoique faible, du THC, le principe actif de la marijuana. Alors que d’autres travaux montraient (lien) qu’un activateur du récepteur du glucagon semblait aussi avoir un effet positif sur la progression de cette maladie, des biologistes de l’Université de Lancaster conjointement avec celle de Shaoyang en Chine en s’appuyant sur le fait que le diabète de type 2 et le vieillissement favorisaient l’apparition de la maladie il était devenu évident que le métabolisme énergétique des cellules nerveuses était impliqué dans la mort de ces dernières en raison de l’accumulation soit de protéine tau soit de protéine amyloïde.

Le Docteur Schubert a découvert qu’une molécule dérivée de très loin de la curcumine, le colorant présent dans le curcuma, avait un réel effet sur la progression de la maladie du moins avec des souris modèles génétiquement modifiées pour en présenter tous les symptômes. Il s’agit du J147 (voir le lien) :

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Cette molécule se fixe sur une des sous-unités (ATP5A, voir par exemple : https://en.wikipedia.org/ATP_synthase) du complexe enzymatique qui « fabrique » l’ATP dans les mitochondries de toute les cellules et en particuliers des cellules nerveuses. Dans le mille !

En effet pouvoir agir sur cette activité essentielle pour la survie des cellules nerveuses constitue une avancée que l’on pourrait qualifier de sensationnelle car tous les tests effectués sur des souris mimant la maladie d’Alzheimer – réduction de la présence de protéine amyloïde, tests cognitifs évoluant vers une amélioration, métabolisme cellulaire rétabli à sa normalité – concordent et ce produit semble avoir une action positive générale. L’une des conséquences porteuses d’espoir de cette drogue encore expérimentale est le maintien du taux de calcium intra-cellulaire. Et ceci est important dans la mesure où le calcium est un prérequis pour activer une série de gènes protégeant les cellules du vieillissement. De plus comme la protéine cible est codée par l’ADN du noyau et transportée dans le compartiment interne de la mitochondrie il est donc évident que c’est tout le métabolisme énergétique et l’intégrité fonctionnelle cellulaires qui sont impliqués dans la maladie d’Alzheimer qui apparaît être selon cette étude une conséquence du vieillissement cellulaire. Il reste maintenant à envisager des essais cliniques. Sans être un spécialiste en la matière je parie gros que les résultats seront stupéfiants.

https://jacqueshenry.wordpress.com/2016/07/13/alzheimer-suite-une-interessante-decouverte/

doi : 10.1093/brain/awx347/4775021 en accès libre

doi : 10.1016/j.brainres.2017.10.012 en accès libre

doi : 10.1186/s13195-017-0277-3 en accès libre

Les secrets incroyables de la salamandre

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La salamandre fut longtemps un animal considéré comme résistant au feu et même originaire du feu. Ce mythe fut basé sur le fait que cet animal avait le corps froid et devait donc repousser les flammes. Du slibovitche dans lequel était mariné une salamandre était supposé posséder des vertus aphrodisiaques … Il fallait être natif de Slovénie pour y croire ! Mais la salamandre occupe les biologistes pour un tout autre sujet qui n’a rien à voir avec les légendes relatives à cet animal plutôt inoffensif quoique pouvant être toxique au toucher car c’est le seul vertébré capable de régénérer un membre en partie ou totalement. C’est la raison pour laquelle une équipe de biologistes du Karolinska Institute à Stockholm s’est penchée sur le génome de la salamandre pour tenter de comprendre quel pouvait être ce mécanisme de régénération des membres comme un animal pouvant renaître de ses cendres. mais laissons de côté les légendes qui n’ont rien à voir avec la science.

Seuls parmi les vertébrés les salamandres, tritons et autres axolotls possèdent ce faculté extraordinaire de régénération d’un membre entier, mais pas seulement car ces animaux assez spéciaux peuvent aussi régénérer un oeil, leur queue et même un morceau de leur cerveau ou une mâchoire ! La salamandre d’Espagne (Pleurodeles waltl) peut être aisément élevée dans une animalerie de laboratoire bien qu’elle sécrète par la peau une substance toxique quand elle est manipulée et elle a été utilisée pour étudier le pourquoi et le comment de ses facultés de régénération. Le génome entier réparti sur 12 chromosomes est constitué de 19,38 milliards de paires de bases (trois fois plus que chez l’homme !) codant pour 22847 gènes, 19903 d’entre eux correspondant à des protéines dont seulement 14805 ont été identifiés, les autres protéines codées ont été identifiées grâce aux ARN messagers lors des études de transcription. Le génome de cette salamandre est probablement l’un des plus grand du règne animal et son ADN possède le plus grand nombre connu de séquences répétées.

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Parmi ces séquences répétées se trouve une famille de gènes codant pour des facteurs de transcription, c’est-à-dire des protéines qui « ouvrent » la copie de portions d’ADN à leur transcription en ARNs messagers. Certains de ces facteurs appelés PAX se retrouvent chez d’autres vertébrés dont l’homme et ont été identifiés à des oncogènes chez ce dernier. Il s’agit de gènes exprimés dans des circonstances particulières et notamment dans des cellules cancéreuses. Chez la salamandre ces facteurs facilitent l’expression de gènes impliqués dans la régénération des tissus y compris des membres ou des yeux. Ils sont exprimés au cours de l’embryogenèse mais on ignore encore quels sont tous les gènes dont l’expression est sous le contrôle de ces facteurs de transcription et quel est le mécanisme de la genèse de novo d’un membre qui est une structure anatomique complexe comportant des os et des muscles attachés à ces derniers.

L’élucidation complète du génome de la salamandre ouvre donc une perspective riche de promesses dans le domaine de la régénération d’organes à l’aide de cultures de cellules. Il faudra encore de nombreuses années de recherche pour arriver à manipuler le vivant à des fins thérapeutiques totalement inattendues encore aujourd’hui. Décidément la biologie moderne réserve des surprises presque quotidiennes …

Source et illustrations : doi 10.1038/s41467-017-01964-9

Le gène de l’homosexualité, une chimère statistique ?

Décriminaliser l’homosexualité comme par exemple en Arabie Saoudite ou en Egypte pourrait être un jour envisagé si on se réfère aveuglément à une étude réalisée à l’Université de Chicago relative aux différences génétiques entre homosexuels (1077 sujets étudiés) et hétérosexuels (1233 sujets étudiés). Tout a été fait avec des machines depuis la préparation des échantillons de sang ou de salive, jusqu’au séquençage de l’ADN puis l’étude statistique des résultats. Pour comprendre que la biologie moléculaire moderne est une histoire de machines automatiques et que la créativité du biologiste ne réside plus que dans des spéculations parfois hasardeuses parmi les 877000 SNPs (single nucleotide polymorphisms, mutations ponctuelles sur une seule base de l’ADN) détectées par le séquençage, 361870 d’entre elles ont été retenues pour une analyse détaillée. Après divers filtrages seulement 361080 ont finalement fait l’objet d’une recherche à l’aide de logiciels d’analyse spécialisés.

Il a résulté au final de ce travail effectué sans éprouvettes ni tubes à essai mais seulement avec des robots que les homosexuels présentaient une plus forte tendance statistique de SNPs que les hétérosexuels sur deux gènes bien précis situés respectivement sur les chromosomes 13 et 14. Il s’agit des gènes rs9547443 sur chromosome 13 et rs1035144 sur le chromosome 14.

Là où les biologistes ont du faire tout de même preuve de quelque créativité réside dans l’interprétation à donner ou plutôt à trouver pour expliquer le pourquoi et le comment de l’homosexualité. Venons-en donc aux faits.

Le premier gène affecté par des SNPs anormalement abondantes chez les homosexuels et situé sur le chromosome 13 s’appelle SLITRK6. La protéine codée est impliquée dans le développement des neurones en particulier au niveau du diencéphale, c’est-à-dire la partie la plus interne du cerveau qui comprend aussi l’hypothalamus et l’hypophyse. Cette protéine est également connue comme étant un candidat pour expliquer certains désordres neuropsychiques et de comportement. De là à dire que l’homosexualité relève de la psychiatrie serait hasardeux bien que certaines études (citées dans l’article, voir le doi en fin de billet) indiquent que le diencéphale serait plus développé chez les homosexuels que chez les hétérosexuels.

L’autre concentration statistiquement significative de SNPs située sur le chromosome 14 concerne un gène codant pour le récepteur de l’hormone de stimulation de la glande thyroïde (TSH ou thyrotropine), nommément le gène TSHR. Si le principal tissu affecté par l’hormone en question sécrétée par l’hypothalamus est la glande thyroïde il existe également d’autres tissus riches en ce récepteur dont certaines zones du cerveau densément peuplées de neurones comme l’hyppocampe. De là à dire après s’être longuement gratté le cuir chevelu qu’il y aurait peut-être une influence sur l’orientation sexuelle me paraît, à mon humble avis, un peu « téléphoné » comme on dit dans les chaumières.

Bref, le mythe d’une origine génétique de l’homosexualité ressurgit périodiquement mais cette fois avec quelques évidences qu’il faut prendre avec des pincettes après avoir lu en détail cet article.

Source et illustration relative au chromosome 13 : 10.1038/s41598-017-15736-4

Du grain à moudre pour les adversaires des OGMs ?

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C’est une information scientifique qui n’a pas fait l’objet d’une publication car les auteurs de l’étude se sont heurté à l’opposition du Congrès américain via la FDA (Food and Drug Administration). Il s’agit d’un parcours assez inhabituel car l’enjeu est de taille : la modification génétique d’un embryon humain. Cette fois-ci la manipulation n’a pas été réalisée dans un laboratoire chinois, à l’Université médicale de Guanzhou, mais à l’Université de Portland dans l’Oregon. L’administration américaine s’est à juste titre émue du comment et du pourquoi de ce type de recherche qui a néanmoins respecté la loi car les embryons humains ont été détruits à la fin de l’expérience. Le Congrès américain a en effet interdit le financement de tels travaux sur les embryons humains. Cependant les comités d’éthique prévoient que dans un avenir encore incertain de telles approches soient autorisées mais seulement dans certains cas très limités qu’il reste à préciser.

Les résultats des tentatives réalisées à l’Université de Portland ont une nouvelle fois révélé que l’utilisation de l’outil CRISPR-cas9 n’étais pas aussi spécifique que les scientifiques l’espéraient. Ils ont encore une fois, après les Chinois, constaté un « effet mosaïque », c’est-à-dire une dissémination indésirable de l’introduction du gène en question. Dans le cas de ces derniers travaux, selon les informations disponibles, la modification à l’aide du CRISPR a été réalisée au cours de la fécondation in vitro avec le sperme d’un donneur et encore une fois non seulement il y a eu dissémination indésirable du gène introduit mais moins de 50 % des cellules résultant de la multiplication subséquente ont été modifiées. Cette observation pourrait réduire à néant l’utilité d’un tel outil qui fait toujours l’objet d’une vive querelle juridique au sujet de sa protection par des brevets. Que cette approche technique soit utilisée pour modifier une plante ou une levure est une chose mais qu’elle soit utilisée pour modifier des embryons humains en est une autre.

Précisément à l’heure ou le petit Charlie Gard (illustration) a été « débranché » et est décédé après que son cas ait défrayé la chronique en Grande-Bretagne, il faudrait que les comités d’éthique se positionnent une fois pour toutes car la croyance populaire semble fonder trop d’espoirs sur les progrès récents de la biologie. L’enfant souffrait d’une très rare mutation concernant son ADN mitochondrial et s’il a survécu à sa vie foetale ce fut une exception. Aucune thérapie génique n’aurait pu sauver cet enfant, certainement pas avec l’outil CRISPR … Néanmoins il ne faut pas définitivement interdire toute approche génétique dans la mesure où des vies puissent être sauver. Il est opportun de citer ici les modifications de cellules souches de lymphocytes provenant d’un patient souffrant d’un cancer afin de les rediriger pour détruire les cellules cancéreuses, une solution beaucoup plus rapide expérimentalement que la production d’anticorps monoclonaux … La biologie moderne réserve encore de nombreuses surprises et il faudra parfois faire fi du détestable principe de précaution mais dans un cadre juridique bien défini.

Sources : diverses

L’élixir de jouvence pour bientôt ? Pas si sûr

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Quand en 2006, il y a déjà 10 ans … comme le temps passe vite, les Docteurs Takahashi et Yamanaka de l’Université de Kyoto publièrent leurs travaux sur l’induction de cellules souches à partir de n’importe quelles cellules adultes la presse salua cette découverte comme pouvant constituer un futur élixir de jouvence. Il s’agissait de 4 facteurs dits de transcription appelés depuis les « molécules de Yamanaka ». Ces travaux concernaient alors des cellules en culture et l’extrapolation sur des animaux vient tout juste d’être décrite sur des souris dans le cadre d’une collaboration entre le Laboratoire d’expression génique du Salk Institute à La Jolla en Californie et trois Universités espagnoles.

Il s’est agi de tenter de rajeunir des souris génétiquement modifiées pour reproduire le syndrome d’Hutchinson-Gilford décrit chez l’homme. C’est une maladie génétique rare dont le symptôme majeur est un vieillissement accéléré tant au niveau cellulaire que tissulaire. La progéria – c’est son nom médical – est mortelle et aucun enfant atteint n’a jamais survécu plus de quelques années. Les biologistes du Salk Institute se sont donc fait la main sur des cellules humaines de patients souffrant de cette maladie et ont démontré que les facteurs de Yamanaka réversaient au niveau cellulaire les effets de cette mutation ne modifiant pourtant qu’une seule protéine appelée lamine qui intervient en particulier dans l’intégrité du noyau cellulaire et donc de l’ADN.

 

Les souris modèles présentant ce syndrome, une mutation sur le gène de la lamine, ont été reprogrammées à l’aide d’une molécule chimique simple pour sur-exprimer les 4 facteurs de Yamanaka et elles ont été presque complètement guéries. Une sorte de contrôle avec des souris normales également reprogrammées pour exprimer également ces 4 facteurs ont vécu beaucoup plus longtemps, toutes proportions gardées comme si un être humain vivait allègrement plus de 150 ans … Mais il n’y a rien sensationnel dans cette étude scientifique très complexe dont certains médias se sont emparés pour créer de faux espoirs. Les 4 facteurs de Yamanaka sont des facteurs de transcription, faut-il le répéter, et l’expression de leurs gènes doit être stimulée à l’aide de doxycycline, un antibiotique de la famille des tétracyclines. Les souris ont été traitées 2 jours par semaine avec cet antibiotique dès l’âge de 8 semaines jusqu’à leur mort et le résultat qu’on peut qualifier de spectaculaire ne doit en rien être interprété comme pouvant conduire à une application thérapeutique anti-vieillissement pour l’homme car il ne faut pas oublier que l’induction des facteurs de Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc dans la figure) peut aussi avoir des effets tératogènes, en d’autres termes l’apparition de très méchantes tumeurs indifférenciées. Il faudra probablement attendre les résultats de nombreux essais cliniques sur le long terme avec des volontaires si possible courageux pour voir une application possible de ces travaux. Si les protocoles utilisés dans cette étude devaient être appliqués à l’homme il faudrait se traiter chaque semaine dès l’âge de 20 ans pour hypothétiquement voir sa vie prolongée dans de bonnes conditions physiques pour on ne sait pas trop combien d’années avec comme une épée de Damoclès le développement de cancers atypiques, le prix pour rester jeune ?

Source et illustration : Cell en accès libre, doi : 10.1016/j.cell.11.052