Un peptide atypique synthétisé par un Rhizobium : vers un nouvel antibiotique ?

Capture d’écran 2019-11-20 à 18.35.20.png

La très grande majorité des antibiotiques dérive de produits naturels. Ils ont ensuite été modifiés par les chimistes pour les rendre plus efficaces ou pour contourner les résistances des bactéries. L’exemple de la pénicilline, le premier antibiotique découvert en 1935 et commercialisé très rapidement, est significatif. La pénicilline de Fleming n’est plus utilisée et ce ne sont que des dérivés comportant toujours le cycle thiazolidine, c’est à peu près tout ce qui reste de la molécule originelle. Aujourd’hui les laboratoires pharmaceutiques sont confrontés aux graves problèmes de résistance aux antibiotiques et il existe toujours une recherche très active pour trouver de nouveaux produits naturels présentant une activité antibiotique et/ou ayant un mécanisme d’action nouveau.

C’est le cas de certains peptides modifiés lors de leur synthèse par les ribosomes. Pour ceux qui ne sont pas familiers avec la biologie moléculaire toutes les cellules vivantes possèdent une machinerie capable de traduire les informations génétiques codées sur l’ARN messager qui lui-même contient la transcription de l’information contenue dans le gène situé dans l’ADN. L’ARN messager c’est comme un ruban perforé de telex qui transmet les informations à une imprimante et celle-ci traduit les trous du ruban en texte lisible.

Les ribosomes, gigantesques complexes de protéines diverses maintenues dans la bonne conformation par des ARNs particuliers, décodent les informations du ruban – l’ARN – pour synthétiser les protéines. Ces protéines sont constituées d’acides aminés qui sont eux-mêmes acheminés vers cette grosse machine avec des « étiquettes » constituées de petits ARNs appelés ARN de transfert. Normalement la protéine finalement synthétisée est constituée d’amino-acides parmi les 20 d’entre eux connus dans le monde vivant. Certaines bactéries présentent la particularité de posséder des activités enzymatiques spéciales capables de modifier la structure de quelques amino-acides au cours de cette synthèse ribosomale. Comme je vais tenter de l’exposer clairement ci-après l’ingéniosité des bactéries est sans limite.

C’est en cherchant dans la profondeur de la forêt tropicale mexicaine qu’une équipe de biologistes des Universités de Berkeley et de Chicago en collaboration avec l’Institut de Technologie Skolkovo de Moscou a découvert une souche de Rhizobium sur des racines de pois qui se défend contre les attaques bactériennes néfastes. L’étude génétique de cette souche de Rhizobium sp.Pop5 a indiqué la présence d’un amas de gènes codant pour un petit peptide mais aussi pour deux protéines présentant une activité enzymatique très particulière intervenant dans la modification immédiatement postérieure à la synthèse par le ribosome du petit peptide en question. Il s’agit d’une activité cyclisant la cystéine sur elle-même et une autre activité cyclisant soit une thréonine soit une sérine.

Capture d’écran 2019-11-20 à 17.49.08.png

Lorsque la synthèse de ce peptide modifié est terminée celui-ci se replie en forme de pelote et il présente la capacité d’aller obturer le canal par lequel sortent les chaines poly-peptidiques en cours de synthèse depuis la sous-unité 50S du ribosome. Tout semble précisément calculé pour que cette sorte de bouchon figuré en jaune dans la figure ci-dessus interagisse avec un certain type de ribosomes mais pas ceux du Rhizobium concerné. Un autre peptide modifié du même genre, c’est-à-dire contenant dans sa séquence des cycles oxazole et thiazoles, la klebsazolicine, a été décrit et présente la même activité inhibitrice au niveau du ribosome. Mais ce n’était pas un rhizobium qui en était l’auteur, si on peut dire les choses ainsi, mais une Klebsiella pneumoniae sp. ozonae, une souche de Klebsiella parmi tant d’autres, principale responsable des maladies nosocomiales qui répandent la terreur dans les hôpitaux. En quelques sorte cette bactérie pathogène fait place nette pour finir à elle seule le travail de destruction fatale des poumons puisqu’elle se trouve alors sans concurrence.

Globalement c’est la même stratégie adoptée par le Rhizobium sp. Pop5. Les nodules racinaires d’un plan de pois non inoculé (première illustration) avec cette souche mais disposant pour assimiler l’azote atmosphérique, le rôle majeur de cette bactérie symbiotique des légumineuses, disparaissent, attaqués par d’autres bactéries du sol comme on peut le voir clairement sur la première illustration. Il reste beaucoup de travaux à effectuer avant que de tels peptides puissent déboucher sur des antibiotiques efficaces susceptibles d’être utilisés en médecine humaine mais ce genre de molécule constitue déjà un domaine de recherche très actif. Il semble que cette stratégie adoptée par deux bactéries très différente soit plus fréquente qu’on ne l’imagine malgré sa complexité et la recherche systématique des gènes codant pour les « cyclases » mentionnées dans ces travaux pourra peut-être conduire à la découverte d’un ou plusieurs peptides de ce type, plus simples, qui puissent faire l’objet de synthèses économiquement abordables. Ce n’est pas encore joué.

Capture d’écran 2019-11-20 à 17.12.43.png

Capture d’écran 2019-10-25 à 12.41.18.png

Capture d’écran 2019-10-25 à 12.42.10.png

Structure du peptide, abbréviations : A =alanine, T=threonine, C=cystéine (donnent un cycle thiazole en positions 3, 6 et 12), R=arginine, D=acide aspartique, S= sérine (donnent un cycle oxazole en positions 9, 15, 18, 21 et 24), G=glycine, K=lysine, I=isoleucine

Source : https://doi.org/10.1038/s41467-019-12589-5

Pourquoi vieillit-on ?

Capture d’écran 2019-06-15 à 16.25.36.png

La réponse à cette question n’est pas simple car rien n’est simple chez les êtres vivants. Plus les recherches en biologie progressent plus la complexité du vivant se révèle. Dès lors la vieillesse apparaît comme le résultat d’une multitude de facteurs qui vont progressivement affaiblir la capacité des cellules vivantes à gérer leur propre métabolisme. En moins de 10 ans les biologistes ont accumulé des informations relatives au vieillissement et on commence à comprendre un peu ce qui se passe dans la cellule « vieillissante ». Tout d’abord, au moins chez les êtres humains puisque nous sommes tous concernés, vers la soixantaine, les biologistes ont constaté que le fonctionnement des mitochondries, ces centrales énergétiques des cellules, faiblissait. Puis assez fortuitement, en étudiant les cerveaux de personnes décédées de la maladie d’Alzheimer, on constata que les cellules sur-exprimaient un enzyme qui a pour fonction d’ajouter un groupement phosphate sur les -OH (groupements hydroxyle) de deux acides aminés contenant ce groupement dans les protéines, la sérine et la thréonine. Cet enzyme, connu par ailleurs pour être la cible primaire récemment identifiée d’une molécule provenant d’un champignon découvert sur l’île de Pâques (Rapa Nui) appelée rapamycine et inhibant fortement cet enzyme présentait des propriétés immuno-suppressives et anti-cancéreuses. Cet enzyme fut donc appelé mTOR, acronyme de mammalian target of rapamycine.

Les biologistes s’intéressant aux phénomènes du vieillissement au niveau cellulaire furent interpellés par cette découverte car elle expliquait, du moins partiellement, pourquoi les cellules vieillissent. L’enzyme mTOR, en « phosphorylant » des sérines et des thréonines de diverses protéines est une protéine qui envoie des signaux intracellulaires commandant toute une série de régulations dont en partie l’activité des mitochondries et les mécanismes d’élimination des déchets intracellulaires. Ces déchets comprennent les copies non codantes de l’ADN lors de la transcription de ce dernier en ARN. Et c’est sur ce dernier point que les biologistes ont commencé à comprendre ce qui se passe intimement dans la cellule lors du vieillissement.

L’ADN contient près de 50 % de régions non codantes dont le rôle est encore inconnu et normalement une cellule possède l’équipement nécessaire pour éliminer ces ARNs inutiles. Comme on peut le comprendre l’ARN-polymérase qui est en charge de produire ces ARNs lors de la transcription ne comprend pas qu’elle transcrit aussi des portions parfois longues d’ADN non codantes. Des études récentes viennent de montrer que ces longs ARNs non codants (lncRNAs, pour « long non coding RNAs) interagissaient avec l’enzyme mTOR. Avec l’âge, au tournant de la soixantaine, le processus s’accélère – il était donc sous-jacent – et le processus de vieillissement s’accélère aussi. La fonction mitochondriale s’affaiblissant car il faut de l’énergie à la cellule pour éliminer ses déchets tout va se compliquer. La mitochondrie peine à remplir son rôle car parmi les 16 protéines qui constituent le complexe 1 de la chaine respiratoire, certaines sont mal transportées depuis leur lieu de synthèse hors de la mitochondrie. De ce fait il apparaît des espèces oxygénées toxiques pour la cellule, encore un facteur aggravant …

Cette peinture du processus de vieillissement cellulaire a été réalisée par une équipe de biologistes britanniques sous la direction du Docteur Claes Wahlestedt en étudiant dans le détail les ARNs transcrits dans des muscles et des cerveaux de 577 adultes répartis en trois groupes selon l’âge : adolescence, âge mûr et vieillesse (au delà de 60 ans). Le scénario décrit ci-dessus a été bien démontré. Il reste cependant un facteur qui a été décelé en examinant le cas de jumeaux homozygotes, celui de l’environnement, non pas dans le sens où on l’entend aujourd’hui, mais les facteurs ayant pu interférer avec ce processus de vieillissement, nutrition, style de vie …

Source et illustration (résumé du protocole d’étude) :

https://doi.org/10.1111/acel.12970

La Convention ENMOD et les techniques modernes de la biologie

Capture d’écran 2019-06-02 à 13.15.28.png

La résolution 31/72 de l’Assemblée Générale des Nations-Unies du 10 décembre 1976 définissait les termes de l’interdiction de tout agent chimique ou biologique susceptible de modifier l’environnement, ENMOD pour ENvironmental MODification. La préoccupation à l’époque était de bannir les techniques de modification chimique du climat à des fins militaires. Depuis lors la biologie moderne a permis de mettre en oeuvre une technique appelée « gene drive » qui est une directe application de l’utilisation du CRISPR-cas9. Les curieux peuvent se reporter à l’article de Wikipedia à ce sujet ( https://en.wikipedia.org/wiki/Gene_drive ). La puissance de la technique « gene drive » appelée en français forçage génétique permet en théorie d’altérer irréversiblement le patrimoine génétique de n’importe quel être vivant, qu’il s’agisse de bactéries, de levures, de plantes, d’insectes, de poissons ou de mammifères, y compris l’homme.

Capture d’écran 2019-06-02 à 12.57.54.png

En effet, après plusieurs générations – au moins trois – le gène sauvage situé sur le deuxième allèle du génome a disparu et l’espèce est définitivement modifiée génétiquement. L’une des premières applications envisagées a été d’introduire le gène d’une toxine dans l’ADN du moustique vecteur de la malaria, toxine détruisant le plasmodium présent dans les glandes salivaires du moustique à l’état de gamètes ou de sporozoïtes.

Ce projet a soulevé quelques farouches oppositions de la part des protecteurs de l’environnement. Les comités d’éthique de divers pays ont exigé que la technologie CRISPR-cas9 soit rigoureusement encadrée par des lois ad hoc adoptées par tous les pays du monde puisqu’elle entre dans le cadre de la Convention ENMOD, c’est-à-dire une modification non plus chimique mais biologique de l’environnement. Pour les espèces vivantes telles que l’homme et bien d’autres vertébrés la technique « Gene Drive » ne présente pas de danger immédiat puisque les temps de génération sont longs en comparaison de ceux d’une bactérie, environ 30 minutes, ou d’une plante, environ une année, mais ce genre de préoccupation bioéthique n’a pas l’air de préoccuper les militaires comme la DARPA (Defense Advance Research Projects Agency) de l’armée américaine qui s’intéresse de très (trop) près à cette technique en consacrant des dizaines de millions de dollars dans ce créneau de recherche. Le but avoué des travaux financés par la DARPA est d’éradiquer les moustiques porteurs de parasites ou de virus de la planète en effectuant d’abord des essais sur des îles isolées infestées de moustiques et de malaria ou de dengue afin d’éviter la propagation indésirable des moustiques génétiquement modifiés. Le but non avoué de ces travaux à visées militaires est de créer des insectes capables de synthétiser des toxines létales pour l’homme ou pour les grandes cultures vivrières, les gènes de l’apocalypse …

Depuis l’équation d’Einstein E=mc2 les militaires n’ont jamais cessé d’utiliser la science pour développer de nouvelles armes. À l’heure où l’on parle de gouvernance mondiale il serait opportun que les Nations-Unies, au moins elles, se penchent sur ce problème préoccupant de l’utilisation des techniques de modification génomique pour mettre en place une autorité mondiale de contrôle coercitif de l’usage de ces techniques à des fins militaires.

Source : shtfplan.com et https://youtu.be/b_QvudICDaw

Le dernier message du physicien Stephen Hawking.

Capture d’écran 2018-10-17 à 11.19.29.png

Avant de mourir il y a 7 mois Hawking laissa quelques articles et essais qui, après avoir été rassemblés, seront publiés dans quelques jours. L’un d’eux concerne la biologie moléculaire moderne qui permet toutes sortes de manipulations de l’ADN. Selon Hawking avant la fin du XXIe siècle la science aura atteint un degré de précision de l’ADN tel qu’il sera possible pour une personne en bonne santé de choisir d’éditer ses propres gènes et ceux de ses enfants afin d’obtenir des super-humains avec une mémoire améliorée, une résistance aux maladies, une intelligence supérieure et une espérance de vie dépassant allègrement les 120 ans.

Certes, les régulateurs édicteront des lois précises mais cette évolution sera inévitable, allant jusqu’à une modification des instincts comme par exemple réduire les agressivités de tous types.

Pour Hawking dès l’instant où un groupe de super-humains se sera constitué – il faudra probablement deux ou trois générations – il apparaîtra de sérieux problèmes politiques en ce qui concerne les êtres humains « non améliorés » qui seront devenus incapables d’une quelconque compétition avec ces super-humains. Le processus de domination de ces super-humains ne pourra alors que s’accélérer, les « sous-hommes » étant progressivement éliminés exactement comme toute compétition au sein d’un écosystème. Hawking se référait aux techniques d’édition telles que le CRISPR, une technologie qui date de seulement six ans et qui révolutionne déjà des pans entiers de la biologie en introduisant de manière très spécifiques de nouveaux gènes dans un organisme vivant, ou en éliminant des gènes défectueux ou encore en modifiant la régulation de l’expression de certains gènes. Des nouveaux médicaments obtenus par édition de gènes à l’aide de cet outil sont déjà utilisés pour traiter certaines maladies.

Capture d’écran 2018-10-17 à 11.20.10.png

Certains scientifiques considèrent que ce genre d’évolution est séduisant, si elle est acceptée par les régulateurs de la bioéthique, mais cette prédiction d’Hawking me laisse pour ma part terrifié. Fort heureusement je serai mort depuis longtemps quand l’humanité aura réculé ainsi les limites de l’acceptable.

Inspiré d’un article paru sur le site Zerohedge

L’équilibre énergétique et lipidique cellulaire : un vrai roman …

512px-Sphingosine_structure.svg.png

Ce billet un peu technique relate la mise en évidence d’un mécanisme de régulation du métabolisme des acides gras et par conséquent du métabolisme énergétique dans les cellules jusque là ignoré car il va un peu à l’encontre des idées reçues sur les mécanismes biologiques de régulation. Et cette découverte réalisée à l’Université de Bonn en Allemagne sous la direction du Docteur Reinhard Bauer ouvre de nouvelles perspectives de recherche sur l’épidémie d’obésité et de diabète de type 2 qui ravage les populations occidentales depuis plusieurs décennies et même la Chine depuis quelques années.

Pour bien comprendre l’importance de cette découverte il faut faire malheureusement quelques rappels de pure biologie qui sembleront peut-être ardus pour nombre de mes lecteurs. Les membranes cellulaires et sub-cellulaires sont constituées de lipides phosphatés appelés phospholipides, de cholestérol et d’une autre classe de lipides comprenant un résidu appelé sphingosine, un alcool gras comprenant 18 atomes de carbone. Il s’agit d’un composant essentiel pour la solidité des membranes biologiques, cireux à l’état pur, qui est ensuite lié à un autre acide gras, d’où le nom de céramide donné à ce constituant. Par exemple les membranes isolantes des neurones et des nerfs sont riches en ce dérivé qui est un constituant majeur de la myéline. Ce composé se trouve au coeur de la régulation du vieillissement des cellules et il intervient lors de désordres métaboliques dans l’apparition de l’obésité ou encore du diabète non dépendant de l’insuline. L’étude de la biosynthèse des céramides était donc d’une importance particulière pour tenter d’expliquer le mécanisme d’apparition de l’obésité. Les curieux peuvent se reporter à l’article de wikipedia à ce sujet (voir le lien).

L’équipe du Docteur Bauer a utilisé des mouches du vinaigre pour étudier l’enzyme clé du métabolisme des céramides pour la simple raison qu’il existe chez cette mouche, la drosophile, une seule forme de cet enzyme appelé céramide synthase (CerS Schlank) alors que chez l’homme il y en a 8 formes différentes, ce qui complique singulièrement les travaux de recherche. Cet enzyme très important pour le maintien de l’équilibre métabolique et surtout énergétique des cellules, on dit homéostase, a été remarquablement conservé au cours de l’évolution. Pour en terminer avec ces quelques informations très techniques il existe chez de nombreuses protéines ce que les spécialistes en la matière appellent un homéodomaine, une partie de la structure protéique qui a la faculté de se fixer à des portions bien précises de l’ADN et cette propriété est essentiellement rencontrée dans les protéines dites facteurs de transcription qui ont pour rôle d’initier la transcription de l’ADN en ARN messager pour la synthèse subséquente d’une protéine donnée, le plus souvent un enzyme. Le cas de la céramide synthase est tout à fait particulier car cet enzyme possède dans sa structure un homéodomaine qui régule la transcription de son propre gène, une situation très rare en biologie puisque seuls deux autres enzymes, parmi une vingtaine de milliers, régulent leur propre expression de cette manière !

Capture d’écran 2018-01-30 à 12.07.34.png

Mais la question que le biologiste est en droit de se poser est la suivante : il doit bien exister un autre signal pour que cette régulation puisse être optimale pour maintenir une homéostase cellulaire satisfaisante, ce qui n’est plus le cas dans les désordres métaboliques conduisant à l’obésité, au diabète de type 2 ou encore au vieillissement cellulaire et à la dégénérescence des neurones. Tout se passe au niveau de la membrane du noyau qui justement contient aussi cet enzyme, une protéine plus soluble dans les lipides que dans un milieu aqueux.

Dans la réalité c’est la disponibilité en acides gras qui va induire le rôle de facteur de transcription de la céramide synthase liée à la membre nucléaire. Et cette protéine régule également l’expression de deux autres gènes codant pour deux enzymes également cruciaux dans le maintien de l’homéostase lipidique, des lipases, qui ont pour rôle de catalyser comme leur nom l’indique l’hydrolyse des triglycérides afin de satisfaire les besoins énergétiques de la cellule. Pour prendre une image les acides gras sont un peu le pétrole de la cellule : des réserves énergétiques sur le long terme alors que les sucres, notamment le glucose, sont « brûlés » un peu comme un feu de paille. On comprend dès lors le rôle très important de la céramide synthase dans le maintien de l’intégrité cellulaire et la prévention des désordres métaboliques. Le foie et le pancréas sont en effet les principaux producteurs de lipases et toute atteinte à cette régulation est alors catastrophique comme par exemple l’ingestion d’acides gras dits « trans » qui apparaissent lors de l’hydrogénation partielle des graisses végétales. C’est une pratique industrielle qui devrait être formellement interdite car il est tout à fait plausible que ces acides gras « trans » induisent un désordre dans cette régulation d’une remarquable finesse. Il s’agit d’une suggestion que je me suis permis de soumettre au Docteur Bauer.

Note explicative de l’illustration : Schlank = céramide synthase de la drosophile, WT = type sauvage, NLS2 = protéine de la céramide synthase mutée sur l’homéodomaine, le noyau et le réticulum endoplasmique où a lieu la synthèse des protéines sont représentés en traits fins. L’ADN nucléaire est symbolisé par la barre en grisé. Feeding status = alimentation, starvation = jeûne, lip3 = gène de lipase.

Source et illustration (résumé graphique) : https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.12.090 en accès libre

https://en.wikipedia.org/wiki/Ceramide

Vers un traitement clinique de la maladie d’Alzheimer

Vers un traitement clinique de la maladie d’Alzheimer

Quand une équipe de biologistes se lance dans la recherche d’un nouveau médicament pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, et que les prémices sont encourageants avec des modèles animaux, avant d’envisager des essais cliniques il est hautement recommandé d’identifier la cible du produit en question afin de comprendre comment la molécule chimique fonctionne et d’éventuellement améliorer son efficacité en procédant à quelques petites modifications de sa structure. Il s’agit là d’une démarche logique exigée par le législateur. Pour information il existe en ce moment même 508 essais cliniques en cours dans le monde concernant la maladie d’Alzheimer.

C’est à ce point crucial qu’est arrivée l’équipe de neurobiologie cellulaire du Salk Institute dirigée par le Docteur Dave Schubert dont j’ai déjà relaté les travaux sur ce blog (voir le lien). Des recherches récentes publiées dans la littérature scientifique et effectuées à l’Université de Cambridge (Grande-Bretagne) ont fait état d’une sorte d’invasion de l’ensemble du cerveau par la protéine tau en suivant la progression de celle-ci avec un produit qui se fixe spécifiquement (lien) sur cette dernière. L’ « invasion » progressive des neurones a été suivie sur des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer après avoir « marqué » cette molécule (AV-1451) avec du fluor-18 pour suivre sa localisation dans le cerveau en imagerie par émission de positrons .

L’équipe du Docteur Schubert, dans sa longue quête d’une molécule pouvant interférer avec le développement de cette maladie, a été d’abord surprise de découvrir un effet bénéfique, quoique faible, du THC, le principe actif de la marijuana. Alors que d’autres travaux montraient (lien) qu’un activateur du récepteur du glucagon semblait aussi avoir un effet positif sur la progression de cette maladie, des biologistes de l’Université de Lancaster conjointement avec celle de Shaoyang en Chine en s’appuyant sur le fait que le diabète de type 2 et le vieillissement favorisaient l’apparition de la maladie il était devenu évident que le métabolisme énergétique des cellules nerveuses était impliqué dans la mort de ces dernières en raison de l’accumulation soit de protéine tau soit de protéine amyloïde.

Le Docteur Schubert a découvert qu’une molécule dérivée de très loin de la curcumine, le colorant présent dans le curcuma, avait un réel effet sur la progression de la maladie du moins avec des souris modèles génétiquement modifiées pour en présenter tous les symptômes. Il s’agit du J147 (voir le lien) :

J147_structure.png

Cette molécule se fixe sur une des sous-unités (ATP5A, voir par exemple : https://en.wikipedia.org/ATP_synthase) du complexe enzymatique qui « fabrique » l’ATP dans les mitochondries de toute les cellules et en particuliers des cellules nerveuses. Dans le mille !

En effet pouvoir agir sur cette activité essentielle pour la survie des cellules nerveuses constitue une avancée que l’on pourrait qualifier de sensationnelle car tous les tests effectués sur des souris mimant la maladie d’Alzheimer – réduction de la présence de protéine amyloïde, tests cognitifs évoluant vers une amélioration, métabolisme cellulaire rétabli à sa normalité – concordent et ce produit semble avoir une action positive générale. L’une des conséquences porteuses d’espoir de cette drogue encore expérimentale est le maintien du taux de calcium intra-cellulaire. Et ceci est important dans la mesure où le calcium est un prérequis pour activer une série de gènes protégeant les cellules du vieillissement. De plus comme la protéine cible est codée par l’ADN du noyau et transportée dans le compartiment interne de la mitochondrie il est donc évident que c’est tout le métabolisme énergétique et l’intégrité fonctionnelle cellulaires qui sont impliqués dans la maladie d’Alzheimer qui apparaît être selon cette étude une conséquence du vieillissement cellulaire. Il reste maintenant à envisager des essais cliniques. Sans être un spécialiste en la matière je parie gros que les résultats seront stupéfiants.

https://jacqueshenry.wordpress.com/2016/07/13/alzheimer-suite-une-interessante-decouverte/

doi : 10.1093/brain/awx347/4775021 en accès libre

doi : 10.1016/j.brainres.2017.10.012 en accès libre

doi : 10.1186/s13195-017-0277-3 en accès libre

Les secrets incroyables de la salamandre

Capture d’écran 2018-01-14 à 17.06.02.png

La salamandre fut longtemps un animal considéré comme résistant au feu et même originaire du feu. Ce mythe fut basé sur le fait que cet animal avait le corps froid et devait donc repousser les flammes. Du slibovitche dans lequel était mariné une salamandre était supposé posséder des vertus aphrodisiaques … Il fallait être natif de Slovénie pour y croire ! Mais la salamandre occupe les biologistes pour un tout autre sujet qui n’a rien à voir avec les légendes relatives à cet animal plutôt inoffensif quoique pouvant être toxique au toucher car c’est le seul vertébré capable de régénérer un membre en partie ou totalement. C’est la raison pour laquelle une équipe de biologistes du Karolinska Institute à Stockholm s’est penchée sur le génome de la salamandre pour tenter de comprendre quel pouvait être ce mécanisme de régénération des membres comme un animal pouvant renaître de ses cendres. mais laissons de côté les légendes qui n’ont rien à voir avec la science.

Seuls parmi les vertébrés les salamandres, tritons et autres axolotls possèdent ce faculté extraordinaire de régénération d’un membre entier, mais pas seulement car ces animaux assez spéciaux peuvent aussi régénérer un oeil, leur queue et même un morceau de leur cerveau ou une mâchoire ! La salamandre d’Espagne (Pleurodeles waltl) peut être aisément élevée dans une animalerie de laboratoire bien qu’elle sécrète par la peau une substance toxique quand elle est manipulée et elle a été utilisée pour étudier le pourquoi et le comment de ses facultés de régénération. Le génome entier réparti sur 12 chromosomes est constitué de 19,38 milliards de paires de bases (trois fois plus que chez l’homme !) codant pour 22847 gènes, 19903 d’entre eux correspondant à des protéines dont seulement 14805 ont été identifiés, les autres protéines codées ont été identifiées grâce aux ARN messagers lors des études de transcription. Le génome de cette salamandre est probablement l’un des plus grand du règne animal et son ADN possède le plus grand nombre connu de séquences répétées.

Capture d’écran 2018-01-14 à 17.06.40.png

Parmi ces séquences répétées se trouve une famille de gènes codant pour des facteurs de transcription, c’est-à-dire des protéines qui « ouvrent » la copie de portions d’ADN à leur transcription en ARNs messagers. Certains de ces facteurs appelés PAX se retrouvent chez d’autres vertébrés dont l’homme et ont été identifiés à des oncogènes chez ce dernier. Il s’agit de gènes exprimés dans des circonstances particulières et notamment dans des cellules cancéreuses. Chez la salamandre ces facteurs facilitent l’expression de gènes impliqués dans la régénération des tissus y compris des membres ou des yeux. Ils sont exprimés au cours de l’embryogenèse mais on ignore encore quels sont tous les gènes dont l’expression est sous le contrôle de ces facteurs de transcription et quel est le mécanisme de la genèse de novo d’un membre qui est une structure anatomique complexe comportant des os et des muscles attachés à ces derniers.

L’élucidation complète du génome de la salamandre ouvre donc une perspective riche de promesses dans le domaine de la régénération d’organes à l’aide de cultures de cellules. Il faudra encore de nombreuses années de recherche pour arriver à manipuler le vivant à des fins thérapeutiques totalement inattendues encore aujourd’hui. Décidément la biologie moderne réserve des surprises presque quotidiennes …

Source et illustrations : doi 10.1038/s41467-017-01964-9