L’élixir de jouvence pour bientôt ? Pas si sûr

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Quand en 2006, il y a déjà 10 ans … comme le temps passe vite, les Docteurs Takahashi et Yamanaka de l’Université de Kyoto publièrent leurs travaux sur l’induction de cellules souches à partir de n’importe quelles cellules adultes la presse salua cette découverte comme pouvant constituer un futur élixir de jouvence. Il s’agissait de 4 facteurs dits de transcription appelés depuis les « molécules de Yamanaka ». Ces travaux concernaient alors des cellules en culture et l’extrapolation sur des animaux vient tout juste d’être décrite sur des souris dans le cadre d’une collaboration entre le Laboratoire d’expression génique du Salk Institute à La Jolla en Californie et trois Universités espagnoles.

Il s’est agi de tenter de rajeunir des souris génétiquement modifiées pour reproduire le syndrome d’Hutchinson-Gilford décrit chez l’homme. C’est une maladie génétique rare dont le symptôme majeur est un vieillissement accéléré tant au niveau cellulaire que tissulaire. La progéria – c’est son nom médical – est mortelle et aucun enfant atteint n’a jamais survécu plus de quelques années. Les biologistes du Salk Institute se sont donc fait la main sur des cellules humaines de patients souffrant de cette maladie et ont démontré que les facteurs de Yamanaka réversaient au niveau cellulaire les effets de cette mutation ne modifiant pourtant qu’une seule protéine appelée lamine qui intervient en particulier dans l’intégrité du noyau cellulaire et donc de l’ADN.

 

Les souris modèles présentant ce syndrome, une mutation sur le gène de la lamine, ont été reprogrammées à l’aide d’une molécule chimique simple pour sur-exprimer les 4 facteurs de Yamanaka et elles ont été presque complètement guéries. Une sorte de contrôle avec des souris normales également reprogrammées pour exprimer également ces 4 facteurs ont vécu beaucoup plus longtemps, toutes proportions gardées comme si un être humain vivait allègrement plus de 150 ans … Mais il n’y a rien sensationnel dans cette étude scientifique très complexe dont certains médias se sont emparés pour créer de faux espoirs. Les 4 facteurs de Yamanaka sont des facteurs de transcription, faut-il le répéter, et l’expression de leurs gènes doit être stimulée à l’aide de doxycycline, un antibiotique de la famille des tétracyclines. Les souris ont été traitées 2 jours par semaine avec cet antibiotique dès l’âge de 8 semaines jusqu’à leur mort et le résultat qu’on peut qualifier de spectaculaire ne doit en rien être interprété comme pouvant conduire à une application thérapeutique anti-vieillissement pour l’homme car il ne faut pas oublier que l’induction des facteurs de Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc dans la figure) peut aussi avoir des effets tératogènes, en d’autres termes l’apparition de très méchantes tumeurs indifférenciées. Il faudra probablement attendre les résultats de nombreux essais cliniques sur le long terme avec des volontaires si possible courageux pour voir une application possible de ces travaux. Si les protocoles utilisés dans cette étude devaient être appliqués à l’homme il faudrait se traiter chaque semaine dès l’âge de 20 ans pour hypothétiquement voir sa vie prolongée dans de bonnes conditions physiques pour on ne sait pas trop combien d’années avec comme une épée de Damoclès le développement de cancers atypiques, le prix pour rester jeune ?

Source et illustration : Cell en accès libre, doi : 10.1016/j.cell.11.052

Les petits secrets du séquençage de l’ADN

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La société Illumina Inc, leader mondial des machines de séquençage de l’ADN (capitalisation au NASDAQ 20 milliards de dollars), utilise une technique ultra-secrète de diffusion des fragments d’ADN préalablement modifiés avec des marqueurs fluorescents au travers d’une membrane dont la composition n’est même pas totalement révélée dans les divers brevets qui protègent cette invention. Mais il n’y a pas que Illumina, associée à des équipes de biologistes et de chimistes de l’Université de l’Etat de Washington qui a eu à peu près la même idée. Un start-up anglaise travaillant en étroite collaboration avec l’Université d’Oxford – Oxford Nanopore Technologies – a développé le même type de membrane ressemblant, malgré son caractère secret, à celle mise au point par Illumina.

Comme on pouvait s’y attendre, car les enjeux économiques sont gigantesques dans le domaine du séquençage des acides nucléiques (ADN et ARN), il y a eu une bataille juridique acharnée devant la Commission américaine du commerce international (US International Trade Commission) pour tenter de trouver une solution à ce problème qui dépasse de loin la compétence des juges. La question était de savoir qui copie l’autre. Les juges se sont contenté d’apporter une réponse évasive en se référant à une doctrine juridique dite des « équivalents », en d’autres termes les deux techniques sont presque les mêmes, mais pas tout à fait, et peuvent donc faire l’objet de protections industrielles séparées.

Pour la plus grande satisfaction intellectuelle de tous les utilisateurs de machines de séquençage le voile du secret a donc été levé par Oxford Nanopore. Il s’agit d’une membrane dont les nanopores sont tapissés par une protéine en forme de tube que l’on retrouve chez toutes les bactéries et qui sert à contrôler l’entrée de macromolécules à l’intérieur de ces bactéries. Cette protéine est appelée comme il se doit une « porine ». La différence entre les technologies de ces deux compagnies est que l’une (Illumina) a opté pour une porine de mycobactérie alors que l’autre (Oxford nanopore) a choisi une porine d’Escherichia coli. Le souci est que ces protéines sont très proches au niveau structural – leur séquence d’aminoacides – et les juges ont conclu que les problèmes seraient résolus si les porines utilisées ne présentaient pas plus de 68 % d’homologie de structure. On appelle ça couper la poire en deux.

Ce que l’on ne connait toujours pas est la modification de l’enchainement des aminoacides de ces porines produites par génie génétique afin qu’elle transmettent correctement un signal électrique quand les brins d’ADN (ou d’ARN) les traversent. Et c’est sur ce point particulier que le secret est jalousement gardé par Oxford nanopore car une machine de séquençage doit être fiable à plus de 95 %. Les juges américains se sont déclarés incompétents et il est facile de le comprendre compte tenu de la complexité de cette technologie.

Bref, nul ne sait si Oxford nanopore supplantera un jour Illumina grâce à sa nouvelle technique initialement développée (Brevet US 20140186823 A1 que je conseille aux curieux de lire) par un laboratoire belge mais la bataille juridique est terminée et il faut souhaiter que chaque société réalise des bénéfices calmement.

Source : Science magazine, illustration Oxford nanopore : une porine à l’intérieur de laquelle passe un fragment d’ADN mono-brin.

L’hormone de jouvence ?

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La télomérase est un enzyme particulier qui maintient une longueur suffisante à ces petits morceaux d’ADN qui se trouvent aux extrémités des chromosomes et appelés télomères. On pourrait comparer ces brins d’ADN de tout de même 8000 paires de bases aux petits morceaux de ficelle qui se trouvent aux extrémités d’un saucisson. Etant Lyonnais d’origine je trouve cette comparaison tout à fait appropriée. Ces télomères protègent les chromosomes contre des recopiages anarchiques lors des divisions cellulaires.

Chez une personne en bonne santé les télomères des cellules qui se multiplient constamment toute la vie sont amputés chaque année d’environ 50 paires de bases. Il s’agit d’un des principaux symptômes au niveau moléculaire du vieillissement car si la longueur des télomères vient à devenir critiquement faible alors la division cellulaire est gravement perturbée et les cellules meurent. Cette observation a fait dire que la télomérase pouvait être considérée comme une cible pour l’élixir de jouvence, tout un programme qui excite de nombreux biologistes de par le monde. Chez certains patients l’enzyme en question est donc déficient et l’un des symptômes est une anémie permanente car les cellules de la moelle osseuse ne remplissent plus correctement leur rôle de fourniture d’hématies et de lymphocytes à l’organisme, ces cellules sanguines ayant une durée de vie limitée.

Depuis les années 1950 l’un des traitement de l’anémie dite aplasique le plus souvent accompagnée de fibrose pulmonaire est l’utilisation d’androgènes de synthèse comme par exemple le Danazol sachant que les androgènes sont connus pour augmenter le nombre de globules rouges dans le sang en stimulant la moelle osseuse. Cependant on ignorait quel était le mécanisme d’action de ces androgènes même si on savait qu’ils présentent également une activité antiœstrogène mise à profit pour traiter l’inflammation chronique de l’endomètre (endométriose) en réduisant significativement les taux de progestérone et d’estradiol chez la femme.

C’est en suivant l’évolution des télomères de la lignée sanguine blanche chez des enfants traités avec du Danazol car souffrant d’anémie sévère liée à une déficience partielle en télomérase (téloméropathie) que l’effet de cet androgène a été découvert. Il se fixe sur le promoteur du gène codant pour la télomérase et induit une synthèse accrue de cet enzyme considéré comme la clé de l’anti-vieillissement. Chez ces patients relevant des services intensifs de pédiatrie et soumis à un traitement avec du Danazol une série de marqueurs ont été soigneusement suivis et la longueur des télomères des cellules sanguines de la lignée blanche qui diminuent chaque année et inexorablement de plus de 120 paires de bases a été minutieusement mesurée.

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Comme l’indique l’illustration ci-dessus extraite de la publication (doi en fin de billet) non seulement le Danazol stoppe la diminution de la longueur des télomères mais a même tendance a favoriser leur élongation par comparaison avec leur longueur au temps zéro de l’essai clinique. Si cette étude a englobé seulement une douzaine d’enfants et n’incluait pas de témoins ne souffrant pas de téloméropathie, elle montre pourtant que les androgènes, dans le cas du Danazol un androgène de synthèse, favorisent le maintien de la longueur des télomères et que ces molécules peuvent être considérés comme des produits anti-vieillissement chez des sujets sains malgré un certain nombre d’effets indésirables. Pour corroborer cette étude, chez les femmes traités après la ménopause avec des hormones de synthèse des observations ont montré que la longueur des télomères augmentait durant ce traitement. Bref, le temps où tout un chacun pourra suivre un traitement efficace contre l’inexorable raccourcissement des télomères afin de voir sa vie prolongée est encore éloigné mais on peut toujours espérer découvrir un jour le cocktail de jouvence …

Source : New England Journal of Medicine,

doi : 10.1056/NEJMoa1515319

Le dogme « un gène-une protéine » remis en question

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Dans un mémorable article paru dans les PNAS en 1941, George Beadle et Edward Tatum posèrent la première fondatrice de la biologie moléculaire moderne en clamant qu’à un gène correspondait un enzyme. Par extension ce dogme de la biologie a été réécrit « un gène-une protéine » car les protéines ne possèdent pas toutes une activité enzymatique. Tatum et Beadle reçurent le Prix Nobel de Médecine 17 ans plus tard pour cette découverte réalisée en étudiant des mutations chez la moisissure Neurospora crassa. Il faut replacer cette découverte dans son contexte d’alors. On ne connaissait même pas la structure de l’ADN ni le code génétique qui ne fut définitivement décrit qu’en 1961. Aujourd’hui des machines automatiques arrivent à élucider la séquence complète de l’ADN d’un organisme en quelques jours. Notre ADN contient environ 20000 gènes répartis dans 23 chromosomes. Pourquoi alors sommes-nous si différents du petit ver nématode Caenorhabditis elegans dont le génome réparti dans 6 chromosomes code également pour une vingtaine de milliers de protéines ?

Ce sont les progrès modernes d’investigation de la biologie moléculaire qui ont finalement répondu à cette question centrale. Intrigués par la présence de séquences non codantes au sein d’un fragment d’ADN les biologistes ont découvert une multitude de fonctions de modulation de l’expression des gènes puis lors de la transcription de l’ADN en ARN messager un niveau de remaniement permettant au final à un gène de coder pour plusieurs protéines. Comme le montre l’illustration ci-dessous tirée du magazine Quantum chaque enchainement polypeptidique final peut ne pas remplir des fonctions identiques.

L’autre niveau d’interaction des protéines entre elles au sein d’une cellule va permettre alors une différenciation de cette dernière et enfin l’interaction cellule-cellule qui fait également intervenir des protéines conduira à des organes différenciés. C’est la complexité de l’ADN humain qui finalement a rendu possible cette différence entre le ver nématode et l’être humain que nous sommes. L’équipe du Docteur Vidal au Dana-Farber Institute à Boston a examiné 1500 gènes humains et les produits protéiques de ces gènes. Il est apparu qu’un tiers de ces gènes codaient pour au moins deux protéines « soeurs » différentes bien que possédant des analogies de séquences élevées. En étudiant alors les interactions protéine-protéine de ces protéines soeurs avec 15000 autres protéines, les biologistes se sont rendu compte que seulement 21 % d’entre elles interagissaient de manière identique avec ces autres protéines.

À la vue de tels résultats il paraît évident que la régulation du niveau d’expression d’une protéine peut orienter radicalement la fonctionnalité d’une cellule. La biologie moléculaire n’en est donc qu’à ses débuts dans la compréhension de la complexité du monde vivant car tout semble beaucoup plus compliqué que le dogme « un gène-une protéine » …

Inspiré d’un article paru dans Quantum

D’un ver nématode microscopique au cerveau humain, un cheminement inattendu

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Le Caenorhabditis elegans est un petit ver de la famille des nématodes qui vit dans le sol. C’est un animal de laboratoire au même titre que la souris pour toutes sortes de raisons. D’abord son embryogenèse ne dure que 16 heures et peut facilement être observée et il ne vit qu’environ trois semaines. Son génome a été extensivement étudié et on y retrouve des ressemblances étonnantes avec celui de l’homme. C’est la créature vivante la plus simple possédant un système nerveux composé de 302 neurones. Autant dire que l’étude de ce système nerveux est des milliards de fois plus simple que celle de notre sytème nerveux. Enfin il est très facile de rendre silencieux l’un des gènes de ce minuscule ver de 1 mm de long pour en étudier les fonctions, son ADN codant pour précisément 20470 protéines. Pour mémoire le génome humain contient 19313 séquences codantes pour des protéines et 738 séquences pour des protéines hypothétiques ou inconnues et enfin le génome humain renferme 12859 pseudo-gènes de fonction inconnue. Ce petit nématode constitue donc un matériel de choix pour toutes sortes d’études.

C’est en administrant un antidépresseur du nom de miansérine à ce nématode qu’une équipe de biologiste du Scripps Institute à La Jolla en Californie s’est aperçue que sa durée de vie était significativement augmentée. Fallait-il en conclure que ce petit ver était sensible au stress et aux dépressions nerveuses ? C’est la question que s’est posé le Docteur Alexander Niculescu. Pour y répondre il fut décidé d’analyser l’effet de la miansérine sur l’expression des gènes du nématode. Il apparut que 231 gènes étaient affectés et par analogie de séquences ils correspondaient à 347 gènes humains. Ces 347 gènes furent comparés aux génomes de 3577 adultes âgés souffrant de dépression, de tendance suicidaire ou de stress. Cent trente quatre de ces gènes coïncidaient avec des symptômes dépressifs. La sélection fut alors affinée selon des critères regroupant tous les gènes reconnus comme impliqués dans des désordres psychiatriques à la suite de la présence de SNPs (single nucléotide polymorphisms) selon une approche appelée « génomique convergente fonctionnelle » et il ressortit qu’un gène se trouve être particulièrement impliqué. Il s’agit de l’ANK3.

J’avoue humblement qu’avant d’avoir pu accéder à cet article par l’intermédiaire d’une amie professeur et fameuse chercheuse sur le stress sous toutes ses formes à l’Université de Californie à Los Angeles et au VA Hospital de la même ville j’aurais tout simplement ignoré le rôle de ce gène et son implication dans le stress et la longévité. En effet, ce gène particulier code pour une protéine appelée ankyrine qui joue un rôle essentiel dans toutes sortes de fonctions de l’organisme, tant au niveau des cellules nerveuses que des muscles ou encore de divers organes. L’expression du gène dépend de l’âge mais aussi de la santé psychique de l’individu. L’expression du gène ANK3 fut en effet recherchée systématiquement dans plus de 700 échantillons de patients souffrant de troubles psychiatriques y compris des tentatives de suicide ayant abouti et dont les échantillons sanguins étaient conservés par les services de la justice de l’Etat de Californie. Le gène ANK3 s’est trouvé être d’autant plus exprimé avec l’âge avancé et encore plus chez les candidats au suicide.

La première indication des conséquences de la fonction de ce gène est une diminution progressive du métabolisme oxydatif général ayant pour conséquence une augmentation des phénomènes inflammatoires et une plus importante accumulation de molécules oxydées par voie de conséquence. En revenant au ver C.elegans l’équipe du Docteur Niculescu a pu montrer qu’au cours du processus de vieillissement des activités enzymatiques essentielles s’effondrent et compromettent irréversiblement le métabolisme énergétique. En « traitant » le nématode avec des acides gras omega-3 (acide docosahexanoïque) présents dans les huiles de poissons et provenant d’algues photosynthétiques il était évident que l’effet adverse de la surexpression du gène ANK3 avec l’âge était considérablement atténué. Toute une famille d’autres composés chimiques présentent également cette propriété comme la vitamine D, le resvératrol présent dans la peau des raisins mais aussi l’estradiol ! Ceci expliquerait peut-être pourquoi les femmes ont une espérance de vie supérieure à celle des hommes …

Les implications de ces travaux sont considérables. Par exemple des souris auxquelles on a introduit des mutations dans le gène ANK3 présentent tous les symptômes de stress chronique et de syndrome bipolaire. L’administration de lithium à ces souris diminue les effets adverses de cette mutation ayant rendu les souris susceptibles aux effets du produit de ce gène. Enfin le gène ANK3 agit sur un marqueur important de la longévité chez l’homme (et non chez la femme) qui intervient dans le métabolisme des hormones androgènes dont la perturbation a été mise en évidence en association avec la maladie d’Alzheimer. Ce remarquable travail de recherche ouvre de nouvelles voies pour expliquer non seulement certains comportement relevant de la psychiatrie mais également établit un lien ignoré jusqu’alors entre l’âge, l’apparition de ces symptômes psychiatriques et les perturbations du métabolisme énergétique.

Conclusion, mangez des acides gras omega-3 comme par exemple de l’huile de foie de morue ce ne peut qu’être bénéfique !

Source : AB Niculescu et al. Molecular Psychiatry (2016), 1-13

Boulimie et anorexie : même combat !

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Dans la course engagée contre l’obésité il y a peut-être du nouveau mais il serait par trop optimiste de considérer que tout est acquis. L’appétit (orexie) et son contraire – l’anorexie – sont commandés par le cerveau, plus précisément par le noyau arcuate de l’hypothalamus où se rencontrent deux sortes de neurones, ceux qui commandent la satiété et ceux qui gèrent l’appétit et la récompense qui s’en suit. Ces neurones reçoivent des signaux de l’ensemble de l’organisme et ont pour mission de sécréter des hormones qui vont au final agir sur les « centres de décision » de l’organisme concernés par l’appétit ou au contraire la satiété. Comme de nos jours, la perception du besoin de se nourrir a été déviée par toutes sortes d’additifs incorporés aux aliments préparés industriellement que tout un chacun consomme sans modération chaque jour, non seulement le cerveau ne réagit plus correctement mais il envoie de surcroit des messages erronés à l’organisme, ce qui aggrave la situation et le désordre métabolique qui s’en suit.

Il est donc compréhensible que de nombreux laboratoires dans le monde s’intéressent de très près aux mécanismes intimes commandant la sensation de faim et son contraire la satiété. Malheureusement, ou plutôt heureusement, l’organisme a mis en place un système extrêmement sophistiqué de régulation qui met en jeu toute une série d’hormones peptidiques sécrétées par ces neurones spécialisés et de leurs récepteurs spécifiques qui envoient ensuite d’autres signaux au niveau cellulaire. Le but de ces travaux de recherche très fondamentaux est de trouver in fine des molécules chimiques, si possibles simples, qui puissent interférer avec les signaux qu’envoie le cerveau à la périphérie de l’organisme sans toutefois perturber l’ensemble du métabolisme. C’est cette approche qu’a choisi un groupe de biologistes de l’école de médecine Icahn du Mount Sinai Hospital à New-York.

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Il s’est agi de trouver le moyen d’atteindre le récepteur d’un de ces signaux mais la situation est plutôt compliquée car si le noyau arcuate envoie bien un unique signal, il existe plusieurs types de récepteurs pour ce signal, ce qui rend la situation du biologiste très complexe. Pour tenter de trouver une molécule chimique qui puisse jouer ce rôle, en procédant par analogie entre les structures d’un des récepteurs de la souris et de son homologue présent chez l’homme, structures spatiales déterminées par le calcul à l’aide d’un puissant ordinateur, près de 15000 molécules chimiques ont été « essayées » virtuellement. L’une d’entres elles était susceptible de pouvoir se lier à la poche de reconnaissance du récepteur en question. L’illustration ci-dessous résume cette approche structurale particulière.

L’effet physiologique de cette molécule appelée MS0015203, tout simplement le code qui lui avait été attribué au cours de l’étude, s’est montrée activer l’appétit des souris ! Il s’agit donc d’un activateur du récepteur de l’hormone provenant de l’hypothalamus. La direction que va donc prendre le travail entrepris sera de trouver au contraire un antagoniste qui présenterait alors des propriétés anorexigènes. Mais la partie n’est pas jouée car il faudra de longues années pour déterminer les effets d’un tel produit sur l’organisme. De plus, atteindre la régulation de l’appétit n’est pas sans effets secondaires néfastes et tenter de combattre l’obésité par cette approche semble (c’est une opinion personnelle) seulement repousser le problème, planétaire maintenant, de la malbouffe industrielle.

Source et illustration : DOI: 10.1126/scisignal.aac8035 et Wikipedia pour la localisation du noyau arcuate dans l’hypothalamus : https://en.wikipedia.org/wiki/Hypothalamus

Du nouveau dans le monde de la catalyse enzymatique

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Loin de moi l’idée de faire un cours de chimie organique à mes lecteurs qui peuvent toujours lire l’article bien documenté de Wikipedia à propos de la réaction de Diels et Alder (voir le lien). Il s’agit de la condensation très spécifique entre un hydrocarbure di-insaturé conjugué et un autre hydrocarbure mono-insaturé. La découverte de ce mécanisme réactionnel en 1928 par les deux chimistes du même nom leur valut le prix Nobel bien des années plus tard – en 1950 – quand on se rendit compte qu’un tel mécanisme était non seulement effectif dans diverses synthèses chimiques mais également dans le monde vivant. Deux exemples parmi d’autres sont les synthèses du cholestérol et des prostaglandines qui mettent en jeu ce type de réaction chimique.

Comme dans des situations particulièrement favorables la réaction de Diels-Alder peut avoir lieu spontanément on n’avait jamais imaginé qu’il puisse exister un enzyme favorisant un tel mécanisme. Les biologistes, en particulier les enzymologistes, renoncèrent donc à tenter de caractériser une telle activité enzymatique et l’affaire fut classée. Dans les livres de biochimie chaque réaction de Diels-Alder ayant lieu dans une chaine métabolique est considérée comme spontanée et s’il y avait intervention d’un enzyme, jamais aucune attention particulière n’a été orientée vers la recherche et la caractérisation de cet enzyme hypothétique.

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C’est une véritable grande découverte qu’a fait une équipe de l’Université de Bristol dirigée par le Docteur Paul Race en caractérisant de manière non ambigüe un enzyme qui catalyse une réaction de Diels-Alder dans une bactérie récoltée dans les fonds marins profonds de l’Océan Pacifique et appelée Verrocusispora maris. L’enzyme appelé AbyU catalyse une vraie condensation type Diels-Alder pour produire une molécule antibiotique appelée abyssomicine C. Le gène de l’enzyme a été cloné et exprimé dans une autre bactérie, sa structure identifiée et la réaction a pu alors être modélisée à l’aide de logiciels faisant intervenir des calculs reposant sur la mécanique quantique. Ce travail remarquable a nécessité la collaboration de chimistes, de biologistes et de mathématiciens pour enfin démontrer que cette réaction est bien, du moins dans ce cas précis, favorisée par l’intervention d’un enzyme spécifique puisque la « vitesse », ou en d’autres termes l’efficacité de la réaction de condensation, est plus de 1000 fois plus rapide en présence de cet enzyme que celle attendue spontanément.

L’équipe de Bristol s’attache maintenant à utiliser ce catalyseur biologique très particulier pour produire « en douceur » des analogues de l’abyssomicine, une famille d’antibiotiques prometteurs. D’innombrables applications potentielles de cet enzyme sont d’ors et déjà imaginables. L’incroyable puissance du monde vivant nous réserve encore quelques surprises !

https://en.wikipedia.org/wiki/Diels%E2%80%93Alder_reaction

Source et illustrations : JACS, DOI : 10.1021/jacs.6b00232 aimablement communiqué par le Docteur Paul Race.

Note : l’abyssomicine interfère dans la synthèse de l’acide folique (vitamine B9) et provoque la mort des bactéries.