Traitement de la maladie de Parkinson et flore intestinale : un curieux rapprochement.

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Quand le médecin prescrit un médicament à un patient il lui conseille le plus souvent de s’abstenir de boissons alcoolisées. C’est facile à comprendre puisque l’alcool stimule certaines activités enzymatiques du foie impliquées dans la destruction de ces médicaments. Mais il ne conseillera jamais à son patient de prendre aussi un antibiotique pour massacrer « la biodiversité » des bactéries intestinales. J’ai mentionné le mot biodiversité ici car c’est à la mode mais c’est à peine ironique. En effet, des biologistes de l’Université d’Harvard ont eu la surprise de constater que des patients souffrant de la maladie de Parkinson qui suivaient un traitement avec de la L-DOPA (dihydroxyphényl-alanine) répondaient mieux à ce traitement quand, pour une raison ou pour une autre ils étaient aussi sous traitement avec des antibiotiques. La L-DOPA est en effet le précurseur de la dopamine et de l’adrénaline. La maladie de Parkinson se caractérise par un déficit en dopamine au niveau des neurones dites « dopaminergiques » et l’ingestion de L-DOPA est pour l’instant le seul traitement permettant d’atténuer, au moins temporairement, l’évolution de la maladie.

Cette observation fortuite – la science progresse aussi par hasard – a conduit l’équipe du Professeur Emily Balskus à constater que la majeure partie de la L-DOPA était détruite dans l’intestin au cours de l’intervention de deux bactéries distinctes, Enterococcus faecalis et Eggerthella lenta, et métabolisée en dopamine puis en meta-tyramine. Ce dernier composé peut provoquer de violents maux de tête. Dans le cadre de ces travaux l’équipe du Docteur Balskus a expliqué que l’autre médicament approuvé pour traiter la maladie de Parkinson, le Carbidopa, associé à la L-DOPA lors du traitement, était un inhibiteur de l’enzyme décarboxylant la L-DOPA, permettant alors une meilleure accessibilité de ce dernier produit vers le cerveau. Sans cette association, plus de 95 % de la L-DOPA disparaît en effet dans l’intestin et l’augmentation des doses a pour effet d’aggraver le taux de tyramine et donc par conséquent les maux de têtes qui en résultent.

La découverte de l’activité inconnue jusqu’alors de réduction de la dopamine en tyramine, une réaction impossible à réaliser pour un chimiste, de dé-hydroxylation faisant intervenir un enzyme ayant pour cofacteur du molybdène pose un petit problème. La présence d’une telle bactérie dans l’intestin pourrait expliquer pourquoi certains patients sont sensibles à un traitement donné alors que d’autres patients ne répondent pas au même traitement. La diversité du microbiome intestinal réserve donc encore des surprises …

Source et illustration : Harvard University News Letters du 13 Juin 2019

Maladie de Parkinson : une première mondiale au Japon

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La maladie de Parkinson peut être induite chez les primates à l’aide d’une neurotoxine appelée MMP+, acronyme de 1-methyl-4- phenylpyridinium. Si on traite un singe communément utilisé comme animal de laboratoire comme par exemple le macaque (Macaca fascicularis) cette fois avec du MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) qui peut traverser la barrière cérébrale et se transformer ensuite en MMP+ alors l’effet observé est une mort des neurones dopaminergiques et les conséquences sont l’apparition des symptômes caractéristiques de la maladie de Parkinson. Le macaque traité de la sorte sert de modèle pour étudier cette maladie et il a été utilisé par l’équipe du Docteur Jun Takahashi de l’Université de Kyoto pour tenter de restaurer les fonctions cérébrales du macaque ainsi traité en introduisant directement dans le mésoencéphale des cellules souches pluripotentes obtenues à partir de cellules adultes et redirigées pour se transformer en neurones dopaminergiques.

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Je sens que mes lecteurs ont décroché alors il est ici opportun de préciser quelques points. Les cellules souches sont non seulement présentes chez l’embryon mais également dans l’organisme adulte car elles participent à la régénération des organes et également dans la moëlle osseuse à la production des cellules sanguines. Diverses techniques permettent de rediriger la différenciation des cellules souches dites pluripotentes en un type précis de cellules adultes à l’aide de facteurs de transcription judicieusement choisis. Il est alors possible d’établir une lignée cellulaire stable comme dans le cas qui est exposé ici des neurones dopaminergiques. Quant à ce type de neurones il en existe diverses catégories qui sont classées selon leur localisation dans l’encéphale.

L’équipe du Docteur Takahashi a donc décidé, après le plein succès avéré sur deux années de retour d’expérience sur des macaques, de procéder à un essai clinique en introduisant dans le mésencéphale des cellules souches redirigées en neurones dopaminergiques. Les cellules adultes initiales utilisées pour cet essai proviennent d’un stock établi à partir de cellules provenant de donneurs sains et rendues pluripotentes par une approche expérimentale récompensée par le Prix Nobel mise au point par le Docteur Shinya Yamanaka de l’Université de Kyoto. Le premier essai clinique de ce genre a été tenté au Riken Institute pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. La vision n’a pas été totalement restaurée mais l’évolution de la maladie a été très largement ralentie. Partir d’un stock de cellules plutôt que de celles du patients lui-même présente l’avantage d’être infiniment moins coûteux mais il faut accompagner le traitement d’immunosuppresseurs pour éviter tout risque de réaction de rejet qui pourrait être fatale. Six patients seront sélectionnés et seront suivis durant au moins deux années.

Source : Science magazine

Et si la flore bactérienne intestinale était liée à la maladie de Parkinson ?

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C’est une étude parue dans le journal Cell (voir le doi en accès libre) qui le prouverait : le « microbiome » intestinal jouerait un rôle dans l’apparition de la maladie de Parkinson. Certes l’étude a été réalisée avec des souris humanisées qui présentent en vieillissant tous les symptômes de cette maladie mais elle fait un peu froid dans le dos. Nous n’avons en effet aucun moyen de maîtriser la qualité de cette flore microbienne et serions donc à la merci de l’apparition de la maladie de Parkinson (PD) pour cette raison.

Les souris dites humanisées utilisées comme modèle d’étude de la maladie sont capables de sur-exprimer l’alpha-synucléine qui en s’agrégeant au niveau des neurones conduit à la maladie. L’observation a été relativement simple. Si on traite ces souris humanisées avec des antibiotiques pour « nettoyer » leur flore intestinale et qu’elles sont maintenues dans un environnement stérile, l’apparition de la maladie est retardée. Par contre si on inocule à ces même souris une flore intestinale provenant de personnes souffrant de la maladie de Parkinson le processus est accéléré. Certes il s’agit d’un modèle animal qui ne peut pas être transposé à l’homme mais il indique que certains métabolites produits par la flore intestinale entrainent une inflammation des cellules gliales dans le cerveau. Il s’agit d’acides gras à courte chaine (short chain fatty acid) comme l’acide butyrique qui traversent la barrière cérébrale mais le mécanisme intime conduisant à l’apparition d’alpha-synucléine n’est pas encore connu. L’hypothèse d’un déficit des processus de détoxification au niveau des cellules gliales peut être évoqué et comme cette activité cellulaire est directement liée au dynamisme du métabolisme énergétique de ces cellules, force est de constater que l’on est encore loin d’avoir totalement clarifié les causes primaires de l’apparition de la maladie de Parkinson.

Source et illustration : Cell, doi : 10.1016/j.cell.2016.11.018

L’étrange protection de la cigarette contre la maladie de Parkinson

 

Une étude portant sur 318261 participants suivis entre 1995 et 2006 par le NIH (National Institute of Health) dans le cadre d’une épidémiologie des cancers a été exploitée pour tenter de relier également l’apparition de la maladie de Parkinson en fonction des habitudes alimentaires et d’autres facteurs et habitudes de vie. Sur l’ensemble des participants 2432 d’entre eux furent déclarés souffrant de la maladie de Parkinson après 1995 et parmi ces derniers les dossiers indiquaient que 1662 étaient ou avaient été fumeurs. Les données étaient suffisamment précises, nombre d’années, nombre de cigarettes par jour, combien d’années écoulées après s’être arrêté de fumer, pour tenter d’établir un lien avec l’apparition de la maladie. L’étude a été réalisée en respectant toutes les précautions statistiques communément en usage.

Initialement, compte tenu de la mauvaise réputation de la cigarette sur la santé en général, cette étude du NIH n’avait pas pour finalité d’englober la maladie de Parkinson. Le réexamen des dossiers des participants conduisit à un résultat surprenant et non ambigu : la cigarette semble protéger autant les femmes que les hommes de l’apparition de la maladie. En examinant le nombre d’années de tabagie et l’intensité de celle-ci, c’est-à-dire le nombre de cigarettes fumées chaque jour, l’étude a permis d’établir une relation non équivoque avec les chances d’apparition de la maladie ( OR pour odds ratio qu’on peut traduire en français par facteur de chance). En d’autres termes plus l’OR est élevé plus la probabilité de souffrir de cette maladie est élevée.

Inutile de commenter la figure ci-dessous car sa signification est limpide.

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Il est intéressant d’ajouter que cette corrélation s’est trouvée également validée chez les anciens fumeurs selon le nombre d’années s’étant écoulées après avoir cessé de fumer : le « bénéfice » de la cigarette s’estompait avec les années. Expliquer physiologiquement cette « protection » de la cigarette risque d’être un travail ardu. Que choisir sachant que la cigarette durcit les artères et provoque des cancers mais ne protège pas totalement de la maladie de Parkinson, loin de là, mais en retarde son apparition ? Un véritable choix cornélien !

Source et illustration : Neurology (2010) 74, 878-884

Pesticides, lait, cigarette et Parkinson

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En 1962 l’activiste écologiste Rachel Carson accusa l’heptachlore de menacer la planète dans son livre Le Printemps Silencieux. Elle prétendait dans cet ouvrage que cet insecticide persistait durant des années dans les sols et l’eau et se retrouvait dans les aliments. Ces affirmations sont dénuées de preuves puisque la demi-vie de ce produit dans l’eau est de 25 jours, dans l’air de 27 jours et dans les sols de 80 jours environ. L’argument de Rachel Carson était que ce produit persistait donc dans les sols trop longtemps à son goût et qu’il devait se retrouver d’une manière ou d’une autre dans notre organisme. Par ailleurs d’autres études montrèrent que ce produit était toxique pour les neurones des rats en particulier ceux de la substantia nigra du cerveau. Bref, à la suite de la parution de ce livre qui fit grand bruit, l’usage de cet insecticide fut progressivement réglementé et n’est aujourd’hui utilisé que pour exterminer les fourmis rouges car elles présentent un degré de dangerosité avéré en injectant à l’aide d’un dard un alcaloïde irritant appelé solenopsine. Comme l’un des résidus du métabolisme de l’heptachlore par les bactéries du sol est l’heptachlore époxyde, la présence de ce produit fut détectée dans le lait au début des années 80 dans l’archipel d’Hawaii, parfois à des niveaux inacceptables car l’heptachlore était abondamment utilisé dans les champs d’ananas.

Une récente étude parue dans la Revue Neurology vient un tant soit peu bousculer les idées reçues en ce qui concerne ce pesticide. Cette étude a concerné plus de 8000 Japonais-Américains durant plus de 30 ans. Au début de l’étude au milieu des années 80, leur âge moyen était de 54 ans, ils furent autopsiés après leur mort et des échantillons de 449 cerveaux conservés. Les habitudes alimentaires et d’autres informations concernant chaque sujet furent également sauvegardées dans le cadre d’une étude sur le vieillissement en partenariat entre les Universités d’Honolulu et de Chiga, à Otsu au Japon (HAAS pour Honolulu-Asia Aging Study). L’un des aspects de l’étude concernait l’abondance des neurones de la substantia nigra, une région du cerveau préférentiellement atteinte lorsque la maladie de Parkinson se développe. Or comme il faut parfois plusieurs dizaines d’années pour que les symptômes de cette maladie apparaissent, cette étude présentait donc un grand intérêt pour la compréhension de l’éventuel effet de l’heptachlore qui se retrouvait dans le lait sur les sujets étudiés qui furent exposés à cet insecticide avant que son usage ne soit restreint.

On sait par exemple que la cigarette diminue de 50 % les risques d’apparition de la maladie de Parkinson et que l’exposition à certains pesticides comme la roténone ou le paraquat double ce risque. Or comme la plupart des sujets étudiés consommaient du lait alors contaminé avec de l’heptachlore, l’étude montra que la présence du résidu heptachlore époxyde dans le cerveau était corrélé avec la dégénérescence des neurones de la substantia nigra, jusqu’à une chute de près de 40 % de la densité neuronales, autant chez les sujets buveurs de lait ayant souffert de la maladie de Parkinson que chez ceux qui en furent indemnes et également buveurs de lait, plus de deux verres par jour. Là où l’étude révéla une surprise c’est que chez les buveurs de lait également fumeurs il ne fut pas possible de trouver des taux comparables d’heptachlore époxyde dans leurs cerveaux avec par ailleurs une incidence de la maladie de Parkinson significativement plus faible chez ces même sujets.

Même si cette étude épidémiologique qui concerna donc plus de 8000 personnes depuis 1980 et pour la plupart décédés aujourd’hui n’apporte pas de preuves formelles de ces interactions pesticide-cigarette, il apparaît cependant que de telles études sont irremplaçables pour préciser les mécanismes d’apparition de la maladie de Parkinson. L’effet « bénéfique » de la fumée de cigarette reste encore à expliquer.

Note : il est intéressant de rappeler que le paraquat et la roténone sont deux substances interférant avec la chaine respiratoire mitochondriale. L’un des mécanismes suspectés être à l’origine de la maladie de Parkinson est l’apparition de ce qu’on appelle des radicaux libres issus de phénomènes d’oxydation déréglés, pour faire bref. Or l’intégrité fonctionnelle des mitochondries joue un rôle essentiel dans la protection cellulaire contre les peroxydes et autres radicaux libres car l’un des rôles majeurs des mitochondries est de fournir à la cellule les armes de destruction des peroxydes et des radicaux libres issus de ces derniers. Quand on analyse un ensemble d’informations scientifiques et médicales on arrive à déceler une tendance, certes infime, mais néanmoins une direction vers laquelle je me suis orienté en m’administrant chaque jour une cuillère à soupe (environ dix grammes) de glycine que je commande à la pharmacie locale (qu’elle vend à un prix exorbitant) pour maintenir la machinerie énergétique des cellules constituant mon corps vieillissant dans un relatif état de fonctionnement satisfaisant pour préserver mon état de santé, et naturellement je continue à fumer, allez savoir …

Source : Neurology, DOI : 10.1212/WNL.0000000000002254

https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/06/08/rester-jeune-tres-simple-gavez-vous-de-glycine-acide-amino-acetique/

Et si la maladie de Parkinson était provoquée par une vascularisation anarchique du cerveau ?

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Le fluide extra-cellulaire qui baigne le cerveau, aussi appelé liquide céphalo-rachidien, n’est pas en contact direct avec la circulation sanguine. Dans le cerveau les capillaires sanguins sont entourés de cellules spécialisées qui contrôlent le passage des molécules contenues dans le sang. Il s’agit de ce qu’on appelle des astrocytes constituant la glie ou tissu servant de support architectural du cerveau, pour faire bref. Ces cellules sont de véritables filtres très sélectifs et remplissent la fonction de barrière hémato-encéphalique qui protège le cerveau en ne laissant passer que des petites molécules et quelques très rares plus grosses molécules pour lesquelles il existe un système de transport spécifique. À l’inverse cette barrière laisse passer de plus grosses molécules depuis le cerveau vers la circulation sanguine comme par exemple les hormones hypophysaires ou encore la mélatonine toujours selon un système de contrôle strict comme un poste de douane ne laisserait passer que des gens d’une certaine couleur de peau … C’était juste une allusion à l’actualité récente.

Un récente étude réalisée à l’Université Lund à Malmö vient de montrer que la barrière hémato-encéphalique était dégradée lors des tout premiers stades de la maladie de Parkinson et que peut-être bien que cette maladie apparaissait en raison d’une dégradation de la vascularisation baignant le liquide céphalo-rachidien à la suite de phénomènes inflammatoires ponctuels. Des études réalisées sur des cerveaux de patients morts de la maladie de Parkinson avaient montré une angiogenèse anarchique et des micro-hémorragies multiples dans la substance grise. L’angiogenèse est la prolifération de micro-capillaires sanguins et elle est étroitement contrôlée par divers facteurs de croissance dont le VEGF ou vascular endothelial growth facteur et le PIGF ou placental growth factor sous le contrôle d’un autre facteur appelé angiopoietine.

L’étude a été réalisée en comparant la teneur en ces divers facteurs de croissance dans le liquide céphalo-rachidien de personnes saines, de patients présentant les symptômes précoces de la maladie de Parkinson avec par exemple des difficultés d’équilibre et enfin des malades ayant atteint le stade de la démence. Dans tous les cas il est apparu une progression dramatique de la teneur en ces facteurs au cours de la progression de la maladie sauf en ce qui concerne l’angiopoietine dont la présence a tendance à diminuer. Avec des modèles animaux, l’injection directe dans le liquide céphalorachidien de VEGF provoque une altération de la barrière hémato-encéphalique, alors que l’angiopoietine a tendance à réduire l’angiogenèse et donc préserver l’intégrité de la barrière protégeant le cerveau.

Tout semble, selon cette étude, concourir vers une altération de la fonction de cette barrière faisant apparaître la maladie et provoquer une croissance anarchique des capillaires sanguins, des micro-hémorragies et des lésions de la substance blanche. L’origine de ces dysfonctionnements reste à élucider. L’une des pistes serait l’installation progressive d’un état dit d’hypoxie ou en d’autres termes un défaut du métabolisme énergétique neuronal affectant en premier lieu les neurones dopaminergiques.

J’ai eu un échange de courriels avec le Docteur Daniel Lindqvist qui a dirigé cette étude parue dans la revue Neurology (voir le DOI) en lui suggérant de réaliser une étude avec des inhibiteurs de l’angiogenèse. Malheureusement ces médicaments sont des protéines recombinantes beaucoup trop volumineuses pour atteindre le cerveau. Il s’agit de l’ Aflibercept de Regeneron Pharmaceuticals développé par Sanofi, un inhibiteur du VEGF utilisé pour faire régresser certaines tumeurs vascularisées et de l’Avastin ou bevacizumab développé par les laboratoires Roche qui est également un inhibiteur du VEGF. Ces deux produits sont des anticorps monoclonaux et ils ne peuvent donc pas traverser la barrière hémato-encéphalique.

L’Avastin a récemment été prouvé comme efficace dans le traitement d’une maladie génétique orpheline rare appelée syndrome de Rendu-Osler-Weber ou du nom savant de telangiectasie hemorragique qui résulte d’une angiogenèse anarchique caractérisée par des hémorragies récurrentes. En ce qui concerne cette fois la maladie de Parkinson des essais cliniques avec des patients consentants consisterait donc à injecter l’un ou l’autre de ces produits directement dans les ventricules cérébraux … Difficile à mettre en œuvre mais tous les espoirs sont permis. Reste à élucider le rôle mystérieusement « protecteur » de l’angiopoietine. En effet ce facteur très spécifique contribue à maintenir la capacité des cellules souches hématopoïétiques à contrer des stress cellulaires variés et à contrôler la migration des cellules endothéliales mais cet aspect requiert encore des investigations longues et difficiles pour être totalement élucidé.

Il existe toutefois une issue, au cas où cette dégradation de la qualité de la barrière hémato-encéphalique était provoquée par un métabolisme énergétique dégradé des cellules épithéliales entourant les vaisseaux sanguins cérébraux provoquant des phénomènes inflammatoires, se doper avec de la glycine, tout simplement (voir le lien sur ce blog).

Source : http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000002151

Illustration Wikipedia

https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/06/08/rester-jeune-tres-simple-gavez-vous-de-glycine-acide-amino-acetique/

La maladie de Parkinson : une maladie auto-immune ?

Les causes de la mort des neurones dopaminergiques du cerveau au cours du développement de la maladie de Parkinson sont toujours inconnues. De nombreuses hypothèses ont été formulées mais aucun fait scientifique n’a pu encore apporter d’explication satisfaisante. Tout ce que l’on sait est que les neurones meurent irrémédiablement et les thérapies existantes ne sont que des palliatifs à la déficience accrue en dopamine. L’a priori est qu’au niveau des neurones il n’y a pas d’antigènes de surface susceptibles d’être reconnus par le système immunitaire mais ce dogme pourrait être remis en cause à la suite d’une observation faite par l’équipe du Professeur de neurobiologie David Sulzer à l’Université Columbia. Quand une cellule est attaquée par un virus ou une bactérie, elle extériorise des antigènes en provenance de ces agents pathogènes à l’extérieur de leur membrane cellulaire. Le système immunitaire reconnaît alors ces antigènes à l’aide des lymphocytes T et ces derniers tuent la cellule supposée dangereuse. Le fait que les neurones ne possèdent pas cette faculté d’exposer des antigènes à leur surface est expliqué par le fait que la capacité de régénération des neurones dans le cerveau est sinon impossible du moins extrêmement limitée. Or ce dogme vient d’être remis en cause et rend donc possible que la maladie de Parkinson puisse être au moins en partie d’origine auto-immune ou que le processus d’attaque par les lymphocytes T apparaisse durant la phase terminale de la maladie. Certains neurones, au moins chez la souris, expriment le complexe majeur d’histocompatibilité qui sert de récepteur pour les lymphocytes T. Cette situation n’avait pas été observée avec les neurones d’origine humaine. L’équipe de l’Université de Columbia vient de prouver le contraire : des neurones à catécholamine de la substance grise et du locus coeruleus d’origine humaine étaient capables d’exprimer le complexe d’histocompatibilité et qu’il en était de même pour des neurones dopaminergiques dérivés de cellules souches. Par exemple les neurones catécholaminergiques (sécrétant la norépinéphrine et l’épinéphrine) de souris en culture sont très sensibles à l’induction du complexe d’histocompatibilité par l’interféron en comparaison des autres types de neurones en culture. D’autres stimuli ont également été découvert comme l’alpha-synucléine dont certains fragments de dégradation sont impliqués dans le développement de la maladie d’Alzheimer ainsi que les stress oxidatifs. L’illustration montre l’alpha-synucléine colorée en rouge par fluorescence avec des anticorps et l’apparition du complexe d’histocompatibilité (fluorescence dans le vert) dans des neurones en culture. En fond noir : complexe d’histocompatibilité et alpha-synucléine, en fond gris microscopie en lumière visible et reconstitution avec les clichés par fluorescence.

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Cette situation assez alarmante a été vérifiée en réussissant à induire le complexe d’histocompatibilité avec l’ovalbumine, une protéine étrangère aux neurones et constitutive du blanc d’oeuf, et en présence des lymphocytes T appropriés les neurones étaient condamnés à la mort. Il ressort donc de cette étude qu’une réponse immunitaire indésirable pourrait être éventuellement à l’origine de la maladie de Parkinson et si tel est le cas on est en droit de se demander comment il sera possible de contrôler tous les facteurs pouvant initier l’apparition du complexe d’histocompatibilité à la surface des neurones, de même qu’on est incapable de contrôler les maladie auto-immunes comme le diabète de type I, la sclérose en plaques, la maladie de Guillain-Barré ou encore la maladie coeliaque induite par le gluten …

Source : Columbia University