Maladies neurodégénératives et troubles énergétiques

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En juillet dernier j’avais laissé un billet sur ce blog relatif aux bienfaits de la grenade ou pomegranate (voir le lien). Cette fois-ci des travaux récents réalisés à l’Université de Nottingham précisent indirectement le rôle éventuel des tannins présents dans le pomegranate sur les mécanismes du vieillissement, c’est du moins mon interprétation à la lecture de cet article paru dans la revue Aging (voir le lien). L’équipe du Docteur Lisa Chakrabarti a montré que lorsque les tissus vieillissent, que ce soit les muscles ou les neurones du cortex cérébral, les mitochondries expriment beaucoup plus un enzyme particulier qui participe au maintien de l’acidité du liquide cellulaire et pour les mitochondries du liquide baignant ces structures subcellulaires. Il s’agit de l’enzyme qui transforme le CO2 en bicarbonate.

Comme une centrale électrique brûlant du charbon, par exemple, la mitochondrie brûle également toutes sortes de produits dont en particulier du glucose pour produire de l’énergie. Ce processus entraine l’apparition de CO2 qui est immédiatement pris en charge pour être transformé en bicarbonate. Cette transformation CO2 + H2O -> H2CO3 est spontanée mais pas assez rapide pour préserver l’intégrité tant de la cellule vivante que des organites subcellulaires comme en particulier les mitochondries. L’enzyme impliqué dans cette réaction est appelé anhydrase carbonique et c’est probablement le plus actif en terme de rapidité de fonctionnement de tous les enzymes connus.

Quand les tissus vieillissent pourquoi donc cet enzyme particulier devient plus abondant ? C’est la question soulevée par les résultats de cette étude et aucune explication satisfaisante n’a pu encore être apportée. Selon le Docteur Chakrabarti avec qui j’ai eu un échange d’e-mails cette expression abondante d’anhydrase carbonique serait le reflet d’un dysfonctionnement de la mitochondrie au cours du vieillissement. Ce processus dont les causes ne sont pas encore exactement connues participe à la dégénérescence musculaire et à l’apparition de maladies neurodégénératives.

Source : http://www.aging-us.com 2016, Vol. 8, No. 10, pp 2425-2436

https://jacqueshenry.wordpress.com/2016/07/16/manger-des-grenades-cest-excellent-pour-la-forme-physique/

Terrifiant : la toxoplasmose favoriserait les maladies neurodégénératives …

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Le parasite Toxoplasma gondii est transmis par les félins dont le chat domestique à tous les animaux à sang chaud incluant l’homme. On estime qu’entre 30 à plus de 80 % des êtres humains sont porteurs de ce parasite. L’infestation se fait par les aliments mal lavés ou mal cuits en particulier pour les viandes provenant d’animaux eux-mêmes parasités dont le porc, le mouton et le boeuf. C’est la raison pour laquelle par exemple en France ou au Brésil plus de 80 % de la population est estimée être porteuse de ce parasite sans jamais avoir développé une toxoplasmose sérieuse.

S’il n’y avait pas eu il y a quelques jours la publication dans la revue PLOS Pathogens de résultats de travaux terrifiants concernant ce parasite n’importe qui continuerait à vivre avec « ses » toxoplasmes sans angoisses métaphysiques. Je pense pour ma part que le corps médical va devoir reconsidérer son approche des maladies neurodégénératives car le toxoplasme qui traverse allègrement la barrière sanguine cérébrale va coloniser des cellules nerveuses et cette espèce de cohabitation pas sympathique du tout conduit à la mort des neurones avec les conséquences qui s’en suivent …

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Les neurones communiquent entre eux majoritairement grâce au glutamate, le principal neurotransmetteur cérébral. Quand le glutamate a « allumé » un neurone, par exemple au niveau d’une liaison synaptique, il ne faut pas que ce glutamate s’accumule à l’extérieur des neurones car ceux-ci finiraient pas être endommagés, ne plus pouvoir communiquer entre eux et finir par mourir. Les astrocytes qui jouxtent tous les neurones et participent aux échanges métaboliques entre le sang et ces derniers ont aussi pour mission essentielle le recyclage de ce glutamate extra-neuronal qui est pompé très activement pour être immédiatement transformé en glutamine. Cette glutamine retourne dans les neurones et ces derniers produiront alors du glutamate à la demande à l’aide de l’intervention d’un enzyme dédié à cette fonction. Ce pompage du glutamate est effectué par un transporteur spécifique appelé GLT-1. Il faut préciser que les neurones du cerveau synthétisent leur propre glutamate afin justement de permettre ce recyclage crucial de celui libéré au cours d’un signal synaptique et qu’il n’y a que peu d’apport extérieur par le sang.

Que vient faire le toxoplasme dans ce processus qui est, dans une situation normale, extrêmement bien régulé ? C’est ce qui vient d’être découvert indirectement par le Docteur Emma Wilson à l’école de médecine de l’Université de Californie à Riverside qui travaille depuis plus de 15 ans sur la toxoplasmose. Les astrocytes parasités par le toxoplasme n’arrivent plus à correctement « pomper » le glutamate car l’expression du gène codant pour le GLT-1 est altéré. Et ceci a été montré chez des souris infestée par le toxoplasme qui présentaient manifestement des troubles comportementaux et des taux de glutamate extra-cellulaire anormalement élevés. En les traitant avec un antibiotique du nom de ceftriaxone connu pour améliorer chez des souris modèles de la sclérose latérale amyotrophique leur conditions pathologiques, le Docteur Wilson a remarqué une nette amélioration de l’état physiologique de ces souris infestées par le toxoplasme : le transporteur GLT-1 était de nouveau correctement produit par les astrocytes et le taux de glutamate extra-neuronal redevenait normal.

L’explication formulée par le Docteur Wilson est que les toxoplasmes se trouvant « à vie » dans les cellules cérébrales puisqu’ils ne peuvent être atteints par le système immunitaire ont un effet sur la régulation de l’expression du transporteur GLT-1. Reste à découvrir cet effet et comment le contrecarrer.

Toujours est-il que c’est la première fois qu’une preuve biochimique incontestable est apportée pour lier la présence de toxoplasmes dans le cerveau et les maladies neurodégénératives, Parkinson ou Alzheimer, ainsi que des troubles psychotiques tels que manies, schizophrénie ou encore des troubles du comportement inexpliqués qui ont tous un point commun : une accumulation de glutamate extra-cellulaire dans le cerveau.

Sachant que les quatre cinquième de la population française et la moitié de la population nord-américaine sont porteurs de toxoplasmes c’est tout simplement terrifiant !

Source en accès libre : http://dégorgeoir/10.1371/journalisation.1005643

Illustrations Wikipedia et UC Riverside Today ( https://ucrtoday.ucr.edu37754 )

Les causes de l’apparition du glaucome revisitées

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Le glaucome est devenu la première cause de cécité chez les « vieux » depuis que l’on peut opérer efficacement les personnes ayant perdu la vue à la suite d’une cataracte et son origine est communément liée à une tension oculaire trop élevée. Cette tension entrainerait une détérioration progressive des connexions nerveuses au niveau de la rétine, c’est du moins ce qu’on apprend dans les livres de médecine et ce que les ophtalmologistes ont retenu de leurs études. Ce qui intriguait les médecins et les biologistes était le fait que l’hypertension oculaire pouvait préexister bien avant l’apparition des premiers symptomes de perte de vision latérale puis centrale. De plus près de 50 % des personnes souffrant de glaucome avec perte progressive de la vision latérale ne présentent pas de tension oculaire anormale. Le glaucome est en effet une maladie qui évolue lentement et quand les troubles de vision apparaissent il est toujours trop tard car il n’existe aucun traitement efficace. L’hypertension oculaire peut être traitée à l’aide de médicaments ou par une intervention chirurgicale au niveau de l’iris pour faciliter le drainage de l’humeur aqueuse.

Devant ce tableau clinique contrasté conduisant irrémédiablement à une détérioration des ganglions nerveux rétiniens des biologistes ont utilisé un modèle animal, en l’occurence une lignée de souris, pour étudier plus en détail cette maladie. Même s’il s’agit d’un modèle animal il est tout de suite apparu qu’en réalité la tension oculaire est un épiphénomène qui accélère l’évolution de la maladie mais ne semble pas en être la cause primaire. Pour bien comprendre ce qui se passe il faut se souvenir que les capteurs de la rétine, cônes et batonnets, se trouvent « au fond » de l’oeil et les ganglions nerveux plus près de l’humeur aqueuse et séparés de celle-ci par une membrane qui ne figure pas dans le schéma ci-dessous. Cette membrane se situerait sur la gauche du schéma et l’humeur aqueuse est l’espace blanc d’où arrivent les photons symbolisés par des petites flèches jaunes. Les petits traits rouges orientés vers le bas sont les axones qui se regroupent tous vers le disque optique, une zone aveugle de la rétine pour former le nerf optique. On comprend assez aisément qu’une tension oculaire élevée puisse endommager l’architecture extrêmement délicate du système de collecte des informations visuelles pour être transmises au cortex visuel dans le cerveau :

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Sur la droite les récepteurs, cônes et bâtonnets, transmettent le signal électrique à un complexe de cellules nerveuses bipolaires (matérialisé en une couche jaune) qui collectent des paquets de signaux – en informatique on parlerait d’octets – et transmettent ces signaux à d’autres cellules nerveuses bipolaires dites cellules amacrines (en rouge dans le schéma) qui ne sont en réalité que des connecteurs – en informatique on parlerait d’un cable USB – envoyant les paquets de signaux électriques aux terminaisons axonales du nerf optique. C’est compliqué mais ça marche très bien jusqu’au jour où le transport axonal en provenance du cerveau devient défectueux. En effet, le nerf optique est en définitive un gros cable électrique isolé par de la myéline et tout matériel métabolique et protéique arrive du cerveau jusqu’à la rétine et non pas l’inverse. Le centre stratégique d’alimentation des axones terminaux du nerf optique au niveau de la rétine est une région du mésencéphale appellée colliculus antérieur. Comme le glaucome présente des analogies avec d’autres maladies neurodégénératives comme les maladies d’Alzheimer ou de Parkinson et qu’au cours du développement de ces maladies il apparaît des pertubations du transport axonal de métabolites variés et le modèle animal étudié à l’Université Vanderbilt à Nashville dans le Tennessee a permis de lever ce doute.

Le glaucome, pas nécessairement lié à une tension oculaire élevée, est bien provoqué par un défaut de transport axonal et la pression oculaire aggrave ce défaut finissant par tuer les terminaisons axonales du nerf optique pour conduire au stade ultime à une cécité totale. La question importante qui reste en suspens est la cause de ce dérèglement du transport axonal et la manière d’y rémédier. De plus amples travaux doivent s’orienter pour comprendre par exemple pourquoi certaines protéines ne sont plus transportées le long des axones ou seulement à une vitesse très réduite. L’étude du transport axonal lent est une discipline relativement récente et c’est dans cette direction que l’on trouvera peut-être la cause des maladies neurodégénératives en général et du glaucome en particulier.

Source en accès libre : www.pnas.org/content/107/11/5196.full.pdf?with-ds=yes , illustration Wikipedia inspirée d’un dessin de Ramon y Cajal, prix Nobel de médecine 1911, qui fut le premier à visualiser les connections nerveuses de la rétine.

Un autre virus intervenant dans les maladies neurodégénératives ? Inattendu celui-là !

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Qu’un virus pathogène pour les plantes devienne également dangereux pour un insecte, c’était du jamais vu (voir le lien sur ce blog) en l’occurrence le TRSV (tobacco ring spot virus) devenant pathogène pour les abeilles, mais qu’un virus s’attaquant aux algues devienne pathogène pour l’homme ça fait peur. Et ça fait d’autant plus peur que l’algue en question se trouve un peu de partout dans les eaux douces car il s’agit de la vulgaire chlorelle, une algue unicellulaire qui est la bête noire des aquariophiles. Le virus qui la parasite est relativement gros puisque son ADN comporte pas moins de trois cent vingt mille paires de bases et code pour plus de 375 protéines ce qui est assez remarquable pour un virus. Il s’agit d’un virus appelé chlorovirus puisqu’il affectionne la chlorelle et son nom est ATCV-1 pour Acanthocystis turfacea chlorella virus 1, c’est dit mais je ne le répéterai pas.

C’est en réalisant une étude de la flore microbienne et virale de l’oropharynx d’un échantillon de 92 personnes de la région de Baltimore à l’aide de puissantes techniques de séquençage d’ADN qu’on a trouvé chez 40 % de ces personnes la présence d’ATVC-1. Pourquoi un tel échantillon a été choisi, l’article scientifique qui décrit ces travaux ne le dit pas, toujours est-il que ces personnes subissaient pour d’autres raisons des tests permettant d’évaluer leurs fonctions cognitives sans autre précision sinon que leur âge moyen était d’une trentaine d’années et qu’ils étaient apparemment en parfaite santé. Sauf que les personnes porteuses du virus réussissaient légèrement moins bien le test bien connu consistant à relier avec des lignes tracées au crayon par ordre croissant des nombres disposés aléatoirement sur une feuille de papier. Il s’agit d’un test révélant la vitesse de reconnaissance visuelle associée à la motricité. Même si la différence était très faible et le nombre de personnes étudiées limité, il n’en fallut pourtant pas plus à l’équipe du Docteur Robert Yolken de la Johns Hopkins School of Medicine à Baltimore pour vérifier si des souris massivement infectées avec ce virus n’allaient pas présenter ce même type de symptôme plutôt inquiétant.

Il existe en effet toute une série de protocoles parfaitement bien définis pour étudier les fonctions cognitives des souris et leur évolution selon les conditions expérimentales. Deux tests montrèrent que les souris auxquelles ont avait inoculé le virus par voie orale étaient significativement plus lentes à réagir. Il s’agissait de tests de mémorisation spatiale d’un objet inconnu associé à un signal sonore ou électrique que des souris témoins reconnaissaient plus rapidement lorsqu’elles étaient soumise une deuxième fois au même test. La figure ci-dessous tirée de l’article paru dans les PNAS ( doi/10.1073/pnas.1418895111 ) montre que les performances des souris infectées avec le virus (barres pleines) sont moins bonnes que celles des souris témoins dans les deux tests de mémorisation spatiale et que les souris infectées manifestent une moins bonne attention aux objets nouveaux présentés, deux indications d’une dégradation certes légère mais significative de leurs fonctions cognitives générales.

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Que se passe-t-il donc au niveau du cerveau en présence de ce virus ? Pour le savoir il y a un moyen devenu maintenant presque routinier avec les machines modernes d’analyse des acides nucléiques consistant à mesurer quelles sont les protéines, en particulier des enzymes, qui sont à un instant « t » synthétisées. Ce ne sont pas les protéines elles-mêmes dont on mesure l’abondance mais les ARN messagers en cours de traduction correspondant à ces protéines. Une fois l’échantillon de tissu préparé, une machine effectue tout le travail et on sait alors quelle voie métabolique a été altérée. Et les résultats obtenus sont carrément inquiétants ! Six mois après l’inoculation orale du virus, l’expression de près de 1000 gènes différents était significativement modifiée au niveau de l’hippocampe, la région du cerveau impliquée dans la mémorisation spatiale. L’expression d’un gène était particulièrement altéré (Cdk5) or une mauvaise régulation de ce gène est connue pour être impliquée dans certaines maladies neurodégénératives dont en particulier la maladie d’Alzheimer. Ce même gène est impliqué dans l’excrétion des neurotransmetteurs contenus dans les vésicules au niveau des synapses dont celles des neurones dopaminergiques. Or le déficit en dopamine est l’une des caractéristiques de la maladie de Parkinson. Pour l’instant cette étude n’a rien prouvé chez l’homme mais les résultats incontestables obtenus avec des souris au bout de six mois d’infection (on retrouve des antigènes viraux dans le sang des souris) sont alarmants dans la mesure où des chlorelles potentiellement infectées avec le virus ATVC-1 se trouvent dans n’importe quelle rivière, lac, étang ou même dans des aquariums. L’hypothèse virale de certaines perturbations cognitives et de maladies neurodégénératives n’est donc pas à exclure.

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Arbre philogénétique des chlorovirus (cercle grisé) rapproché d’autres virus à ADN ( en caractères gras les virus pathogènes pour l’homme). HSV 1 et 2 : virus de l’herpès, PrV : virus de l’herpès du porc, VZV : virus de la varicelle, EBV : virus d’Epstein-Barr, HCMV, cytomegalovirus, VacV : virus de la vaccine, une forme atténuée de la variole, GPCMV : cytomégalovirus du cobaye, CbEPV : virus apparenté au virus de la vaccine infestant un papillon, FPV : virus de la fièvre aviaire du canard, AcNPV, HzNPV, LdNPV et BmNPV : poxvirus infestant des insectes dont le ver à soie, LCDV : virus infestant des poissons et ASFV : virus de la fièvre porcine africaine.

Source : PNAS. Je tiens à la disposition de mes lecteurs curieux l’article du PNAS (DOI ci-dessus) aimablement communiqué par une de mes lectrices. Illustration Chlorelles (Wikipedia), arbre phylogénétique : University of Nebraska (Digital Commons).

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/02/02/un-virus-des-plantes-pathogene-pour-les-abeilles-du-jamais-vu/

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/10/16/une-origine-intestinale-et-virale-de-la-maladie-de-parkinson/

Si vous perdez l’odorat (anosmie) préparez votre testament …

L’odorat est un des sens, il y en a 5 et c’est bien connu, jouant un rôle essentiel pour la santé et le comportement. Par exemple, c’est avec l’odorat que l’on maintient un bon appétit, il suffit de sentir le fumet d’un bœuf bourguignon mijotant doucement pour avoir une envie soudaine de se mettre à table surtout si cette préparation est accompagnée d’un bon vin rouge que le nez appréciera. Mais l’odorat remplit d’autres fonctions, il est important pour détecter des odeurs dangereuses, il est associé à la mémoire, les émotions et les relations intimes. Le bon fonctionnement de l’odorat dépend de la bonne régénération du neuro-épithélium olfactif qui est lié directement au bulbe rachidien et à l’hippocampe. Les terminaisons nerveuses olfactives sont les seuls nerfs exposés au milieu extérieur. La perte d’odorat, l’anosmie en terme savants, pouvait donc être le signe précurseur d’un dysfonctionnement neuronal, encore fallait-il le prouver car le vieillissement général de l’organisme peut également conduire à des troubles de l’odorat et bien d’autres facteurs influent sur la « santé » du cerveau. Partant de cette hypothèse, l’anosmie peut donc constituer l’un des signes avant-coureurs des maladies neuro-dégénératives telles que les maladies d’Alzheimer ou de Parkinson.

Pour répondre à cette question, il fallait donc disposer d’un échantillon suffisamment grand de sujets étudiés sur une longue période avec toutes les données médicales permettant de procéder à des analyses statistiques qui ne soient pas biaisées par d’autres facteurs.

Le programme national américain de suivi de la santé des personnes vieillissantes a donc en 2005-2006 interviewé 3005 personnes (1454 hommes et 1551 femmes) âgées de 57 à 85 ans et cinq ans plus tard, ces mêmes personnes ont été à nouveau sollicitées, elles avaient exprimé par écrit leur consentement pour participer à l’étude. La capacité olfactive avait été déterminée par des tests précis en présentant des lamelles de papier buvard imprégnées de substances odorantes, comme ce que font les parfumeurs. Les odeurs suivantes furent utilisées : rose, cuir, orange, poisson et menthe. Selon les erreurs d’identification les sujets furent classés en anosmiques (4 ou 5 erreurs), hyposmiques (2 ou 3 erreurs) et normosmiques (0 – 1 erreur). Lors de la deuxième vague d’interviews et de recensement de la mortalité, cinq années plus tard, 430 personnes étaient décédées et sur l’ensemble des 3005 personnes initialement interviewées, seules 2918 furent finalement prises en compte pour l’analyse statistique finale. Cette analyse fut conduite conformément aux règles communément admises quand il s’agit d’approche multifactorielle, sachant que l’évaluation de l’odorat est une variable indépendante des sujets alors que les causes des décès ne le sont pas comme l’âge, l’indice de masse corporelle ou encore le niveau social et enfin l’origine ethnique des sujets. Bref, en s’entourant de toutes les précautions d’analyse, il est finalement apparu une remarquable corrélation entre le degré d’anosmie et la mortalité :

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Comme les causes de morbidité sont multifactorielles, l’analyse a permis de classer les risques de mortalité selon les degrés d’anosmie, les nombres d’erreurs d’appréciation des odeurs, connaissant les dossiers médicaux de tous les sujets décédés après 5 années :

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Encore une fois l’anosmie ressort clairement comme étant significativement liée aux décès. On ne meurt pas d’anosmie mais ce symptôme est donc avant-coureur d’une dégénérescence cérébrale conduisant dans les cinq ans à la mort. Note : la figure montre les effets sur la mortalité à 5 ans selon les divers facteurs de morbidité étudiés (il s’agit d’un forest plot) et cette représentation est communément utilisée pour comparer divers risques non nécessairement liés les uns aux autres dans les méta-analyses, heart failure signifie un accident cardiaque congestif alors que heart attack est l’infarctus du myocarde. Le point indique la moyenne pondérée de l’évènement et la ligne horizontale l’intervalle de confiance dans lequel se situe l’évènement étudié. Ce type de représentation montre par exemple que le risque de mourir d’AVC (stroke) est sensiblement identique à celui de mourir de diabète, idem pour l’emphysème, le cancer et l’infarctus.

Les auteurs de l’étude réalisée à l’Université de Chicago et publiée dans PlosOne (open access : DOI: 10.1371/journal.pone.0107541 ) considèrent que l’hyposmie et l’anosmie sont un peu comme les canaris des mineurs de fond, un bon indicateur de la santé cérébrale en ce sens que cette pathologie a priori non mortelle révèle directement les mécanismes de vieillissement cérébral et également les expositions à l’environnement car le nerf olfactif est le seul directement en contact avec le milieu extérieur. De plus l’anosmie révèle une détérioration des capacités régénératives des cellules souches du système olfactif et par voie de conséquence l’imminence du développement d’une maladie neurodégénérative mortelle. Si vous ne sentez plus rien, rédigez votre testament car dans les cinq années vous serez probablement passé à la trappe …