Maladie de Parkinson : un espoir (encore lointain) de traitement …

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Les progrès constants de la médecine ont pour résultat un accroissement de l’espérance de vie et une diminution de la mortalité due aux cancers et aux maladies cardiovasculaires. Ces deux effets sont d’ailleurs à l’évidence liés. Mais l’autre conséquence est que, la population vieillissant, l’apparition de maladies neurodégénératives est en constante augmentation et c’est inévitable. C’est la raison pour laquelle la quête de nouveaux médicaments permettant de combattre les trois principales maladies qui affectent de plus en plus de personnes que sont les maladies de Parkinson, d’Alzheimer et de Huntington est une des préoccupations majeures des équipes de recherches privées et publiques. Si la maladie de Huntington est d’origine génétique, son évolution n’est pas sans rappeler les deux autres maladies neurodégénératives y compris au niveau de l’accumulation d’une protéine appelée huntingtine qui est anormalement exprimée et perturbe profondément le fonctionnement normal du cerveau. Le tableau cytologique de la maladie d’Alzheimer montre également une accumulation de fragments de la protéine beta-amyloïde résultant d’une conformation anormale de cette protéine ainsi qu’une modification de la protéine tau, deux composants essentiels de l’intégrité des neurones. Quant à la maladie de Parkinson, il y a également accumulation dans les neurones d’une protéine appelée alpha-synucléine. Cette dernière protéine, différente de la protéine beta-amyloïde de la maladie d’Alzheimer, a tendance a subir spontanément, au moins dans un tube à essai, une autolyse conduisant à divers fragments qui sont toxiques pour la cellule nerveuse et qui ont été retrouvés après étude post mortem du tissu nerveux de malades. Le rôle de l’alpha-synucléine est mal connu mais on sait cependant qu’elle est essentielle dans le maintien de la structure fonctionnelle du neurone, de son métabolisme énergétique et de la régulation de la sécrétion des neurotransmetteurs stockés dans des vésicules intracellulaires car l’alpha-synucléine interagit avec les membranes lipidiques des organites intracellulaires comme les mitochondries, les centrales énergétiques de la cellule, et l’appareil de Golgi, le lieu où s’effectuent les synthèses en particulier de ces neurotransmetteurs. Dans le développement de la maladie de Parkinson cette protéine s’accumule anormalement dans des inclusions appelées corps de Lewy mais encore une fois la cause de ces dérèglements est toujours inconnue. Ce que l’on sait par contre depuis une dizaine d’années, c’est que l’alpha-synucléine est toxique pour les levures car elle se lie aux membranes des mitochondries et perturbe profondément le métabolisme énergétique de ces organismes. C’est en mettant à profit cette observation qu’une équipe pluridisciplinaire du MIT a mis au point un test permettant d’effectuer un screening haute fréquence de plus de deux cent mille composés chimiques. Pour mettre au point un test rapide et simple le choix des levures comme « animal de laboratoire » n’a pas été fait par hasard car la levure est un microorganisme complexe dont les fonctions cellulaires sont presque identiques à celles de n’importe quelle cellule humaine, que ce soit le métabolisme énergétique ou celui des lipides. Les levures ont d’abord été modifiées génétiquement pour sur-exprimer l’alpha-synucléine, mais pas trop afin qu’elles ne meurent pas mais aient une croissance ralentie car la toxicité de l’alpha-synucléine perturbe, comme pour les neurones, le métabolisme. Le screening haute fréquence met le plus souvent en œuvre des boites de culture en polyéthylène constituées de 96 alvéoles et c’est sur une mesure rapide de la croissance des levures à l’aide d’appareils optiques simples que repose justement la rapidité du test. Si un composé chimique inhibe la production d’alpha-synucléine alors la levure se multiplie normalement puisque la toxicité de la protéine est supprimée. Un seul composé chimique a été identifié comme actif dans ce modèle très éloigné de la maladie de Parkinson elle-même. Il s’agit d’un aryl benzymidazole qui a ensuite été étudié plus en détail sur d’autres systèmes cellulaires en culture dont des neurones de nématode ou de rat utilisés comme modèle de la maladie de Parkinson. Plus probant encore, même si une telle molécule sera ou ne sera jamais un médicament car de nombreuses autres études devront être réalisées dans ce but, ces mêmes biologistes ont utilisé des cellules provenant de patients présentant une forme rare de maladie de Parkinson d’origine génétique et bien identifiée comme résultant d’une mutation du gène codant pour l’alpha-synucléine. Ces cellules, par exemple d’épithélium buccal, ont été rendues pluripotentes et redirigées pour générer des neurones avec parallèlement, comme contrôles, des cellules traitées de la même manière mais obtenues à partir d’un sujet sain. Comme on pouvait s’y attendre les neurones, ou plutôt les cellules nerveuses obtenues en culture présentaient les même symptômes, corps de Lewy et fragilité métabolique, que celle du patient dont elles étaient issues. L’aryl benzimidazole identifié par le test sur les levures s’est révélé actif sur ces neurones en culture en restaurant les fonctions cellulaires déficientes en raison de cette mutation. Il reste un long chemin à parcourir car l’alpha-synucléine n’est pas synthétisée par la cellule par hasard et interférer avec cette synthèse pourrait faire apparaître des effets adverses pires que le mal lui-même. Les recherches ultérieures devront montrer que la dégradation spontanée de l’alpha-synucléine peut être directement atteinte et éventuellement stoppée par cette molécule, un espoir tout de même dans le traitement de cette maladie pour laquelle il n’existe pour le moment aucun traitement de la cause primaire mais seulement des traitements partiels des effets et qui ne permettent en aucun cas ni de ralentir et encore moins de soigner la maladie.

Source et illustration : Whitehead Institute, MIT.

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