Un espoir de vaccin contre la malaria, mais pas tout à fait comme on l’imaginait

Un travail réalisé à l’Université de l’Oklahoma sous la direction du Docteur Jun Li permet d’espérer déboucher sur un « vaccin » contre le parasite de la malaria, celui qui tue, le Plasmodium falciparum. Pour se faire une idée de la démarche scientifique abordée pour concrétiser cet espoir il faut rappeler le cycle du parasite dont le réservoir naturel est l’homme. Sans hommes infectés se faisant pomper le sang par les femelles de moustiques, les anophèles, pour la maturation de leurs œufs, il n’y aurait pas de malaria. On pourrait aussi exterminer les moustiques avec des insecticides mais il n’existe pas d’insecticide spécifiquement orienté contre les moustiques et donc on détruit aussi d’autres insectes utiles. À force d’avoir des crises ou d’être contaminé par des moustiques à répétition, on finit pas se prémunir vaguement contre le parasite mais ce n’est jamais à 100 %, j’en ai fait personnellement l’expérience ces 17 dernières années avec le P. vivax puisque je souffre encore périodiquement de crises de paludisme. C’est la même situation avec le P. falciparum, notre système immunitaire réagit mal à la présence du parasite et ce d’autant plus mal que le cycle de maturation dans le sang est plutôt complexe ( https://en.wikipedia.org/wiki/Plasmodium_falciparum_biology ). L’idée du Docteur Li a été de s’attaquer à ce qui se passe dans le moustique et non pas à ce qui se passe dans l’organisme humain.

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Quand un moustique vient piquer un sujet infesté il gobe du sang mais aussi ce qu’on appelle des gamétocytes, les formes sexuées du parasite. Normalement la digestion dans l’intestin du moustique devrait non seulement venir à bout des globules rouges du sang mais aussi de ces gamétocytes. Or ce que le Docteur Li a identifié, c’est le mécanisme, disons de protection, que le parasite a mis au point pour ne pas être digéré dans l’estomac du moustique. Quand le moustique a fait son repas de sang, une protéine particulière est très rapidement synthétisée dans la paroi tapissant son tube digestif, et parallèlement la reproduction sexuée du parasite a lieu dans le bol alimentaire constitué de sang dans le tube digestif du moustique. Cette reproduction (voir le détail schéma du cycle de reproduction ci-dessous) aboutit à ce qu’on appelle un ookinete. Or cette forme du parasite va se fixer sur la protéine nouvellement exprimée et disparaître dans l’intérieur du tissu entourant le tube digestif du moustique. Elle a été appelée FREP1 et elle ressemble un peu à une protéine du sang appelée fibrinogène.

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L’équipe du Docteur Li a mis en évidence le gène codant pour cette protéine. Si on stoppe l’expression de ce gène, le cycle de reproduction et de multiplication du plasmodium cesse et le moustique échappe à l’infestation. Une autre preuve de l’importance de cette protéine pour le parasite a été apportée en produisant des anticorps dirigée contre celle-ci après avoir sur-exprimé le gène de la FREP1 dans des bactéries et levé des anticorps chez un lapin. Même chose, le parasite est devenu incapable de produire ce qu’on appelle des sporozoïtes, la forme transmissible du plasmodium lors par exemple d’un second repas quelques heures après le premier. Et c’est là que repose l’espoir d’un vaccin. Encore fallait-il vérifier un certain nombre d’éléments permettant d’alimenter cet espoir. D’abord n’y a-t-il pas un danger à immuniser une personne contre la FREP1 qui est une protéine proche du fibrinogène un facteur de coagulation du sang. Apparemment les lapins à qui on avait injecté de la FREP1 n’ont pas eu de problèmes. Le titre de l’anticorps dans le sérum de lapin a tout de suite paru satisfaisant et même dilué de plus d’un facteur 5 et injecté dans les moustiques, les anticorps étaient suffisamment actifs pour inhiber le cycle de production de sporozoïtes (voir le cycle de reproduction) qui n’a lieu que chez le moustique.

On peut donc espérer que cette approche romprait ce cycle de reproduction qui n’a lieu que chez le moustique puisqu’en s’abreuvant de sang, le moustique va donc également aspirer des anticorps dirigés contre la protéine FREP1 et ces derniers vont mettre fin à l’apparition des sporozoïtes. Une vérification ultime s’imposait avant de décider d’essais en vraie grandeur dits de phase I sur le terrain, dans des régions infestées de moustique anophèle gambiae et de malaria falciparum. Les anticorps de lapin restent-ils actifs suffisamment longtemps pour désactiver la production de sporozoïtes ? La réponse a encore été positive. Tous les espoirs sont donc permis.

Il faut cependant souligner que l’approche choisie par le Docteur Li ne conduit pas à un vaccin proprement dit mais à la construction artificielle d’une réaction immunitaire contre un antigène, en l’occurence la protéine de moustique FREP1, dans le but de combattre le parasite non pas dans son propre corps, comme c’est le cas pour les vaccins dirigés contre les virus, par exemple, mais par prélèvement sanguin interposé et dans le tube digestif du moustique. Il fallait y penser et surtout réaliser de minutieuses dissections de moustiques pour élucider le mécanisme qu’a adopté le falciparum au stade ookinete pour pouvoir produire des sporozoïtes comme c’est résumé dans la figure ci-dessus tirée de l’article paru dans le J. Biological Chemistry et aimablement communiqué par le Docteur Li :

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En bloquant la partie accessible de la protéine FREP1 à l’aide d’anticorps, l’ookinete devient incapable de se fixer sur la matrice péritrophique constituée en grande partie de chitine pour échapper au milieu digestif agressif et se retrouver à l’extérieur du tube digestif afin que les sporozoïtes puissent être délivrés à la prochaine victime du moustique par la salive de ce dernier quand il se sert un deuxième repas de sang ce qui est fréquent. Le pouvoir « infestant » du moustique est alors très amoindri voire réduit à néant. Si le « vaccin » s’avère efficace, autant dire que l’épidémie de malaria s’éteindra d’elle-même faute de parasites …

Pour rappel, l’Organisation Mondiale de la Santé (WHO) a dénombré en deux mille treize 198 millions de cas de malaria et 584000 morts, essentiellement des enfants : un enfant dans le monde meurt chaque minute de malaria, 97 pays et territoires sont touchés par la malaria.

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