Lutte contre le coronavirus : qui va gagner la course du vaccin ?

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On parle beaucoup du laboratoire Gilead et des compromissions de certains politiciens qu’il n’est pas nécessaire de nommer. On parle surtout de son antiviral Remdesivir qui serait efficace et sans trop d’effets secondaires (ce qui est contesté par les spécialistes dont je ne fais pas partie) et la FDA pourrait autoriser la mise sur le marché de ce médicament considéré comme un don des dieux pour sauver l’humanité. Du coup l’action de Gilead a battu tous les records du triple-saut olympique pour le plus grand bien des investisseurs qui ont eu le nez suffisamment propre et creux, donc non encombré par des miasmes coronaviraux, pour avoir investi dans ce laboratoire. Il y a un autre concurrent sérieux dans la course coronavirale et il est plutôt inattendu dans le domaine très fermé de l’industrie pharmaceutique. Il s’agit de British-American Tobacco (BAT).

Le public connait plutôt les marques commerciales de ce géant du tabac : Lucky Strike, Dunhill, Rothmans et Benson&Hedges mais il ignore les activités biotechnologiques de cette firme qui a acquis un savoir-faire unique en produisant des plants de tabac capables d’exprimer, après modification génétique, des protéines animales, virales ou bactériennes pouvant être aisément extraites de ce tabac spécial à croissance rapide. Après avoir racheté la société de biotech Kentucky BioProcessing il y a 8 années, via Reynolds American, une société appartenant à BAT, cette société réalisant de gigantesques bénéfices en vendant ses cigarettes s’est lancé dans la course au vaccin anti-covid19 en introduisant dans son tabac spécial un gène du virus codant pour l’une des protéines de la « capside » du coronavirus.

Des essais ont été effectués et la réponse immunitaire contre cette protéine antigénique chez des animaux de laboratoire est satisfaisante. Les analyses in vitro ont également montré une totale inhibition par les anticorps de ces animaux de la prolifération du virus sur des cultures de cellules d’origine humaine. La production à grande échelle de ce potentiel vaccin est en cours dans des installations contrôlées (pardon … confinées) en intérieur et sur plusieurs niveaux afin de procéder à des essais cliniques le plus rapidement possible sur des volontaires. Qui gagnera la course, nul ne le sait mais BAT espère produire plusieurs millions de doses de vaccins chaque semaine qui seront mises à la disposition des gouvernements presque gratuitement dans un but humanitaire pour redorer l’image détestable de toutes les sociétés impliquées dans la production de cigarettes, dont la sienne. On ne peut qu’espérer qu’il ne s’agit pas d’un gros coup de publicité et que cette protéine produite par des plants de tabac permettra d’aboutir à la mise sur le marché d’un vaccin efficace et surtout qu’il n’entrainera aucune réponse immunitaire intempestive une fois injectée aux êtres humains, réponse qui est le véritable tueur et non plus le virus lui-même.

Source et illustration : BAT News release

Notes. Bat signifie chauve-souris en anglais mais c’est totalement fortuit. Quant à l’extraction et la purification d’une protéine à partir d’un végétal fait appel à des techniques très sophistiquées car la présence massive de chlorophylle complique considérablement le processus. J’en sais quelque chose pour avoir longuement travaillé sur la purification de protéines enzymatiques à partir de plantes. Enfin le tabac a toujours été considéré comme une plante de laboratoire et ce n’est pas par hasard que BAT a développé cette technologie.

Etude en direct de la bilharziose

Etude en direct de la bilharziose

Dix-sept volontaires ont consenti à se faire infester par 20 vers parasites pour faire progresser la science et sachant que ces vers peuvent aller se loger un peu n’importe où, surtout au niveau du système vasculaire intestinal, qu’ils vivent jusqu’à six ans dans l’organisme humain, l’hôte final, il fallait que ces volontaires aient beaucoup de courage.

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Il s’agit du ver parasite appellé Schistosome (ici Schistosoma mansoni) qui est le responsable de la bilharziose, une maladie tropicale « oubliée » qui affecte pourtant plusieurs centaines de millions d’individus dans les contrées tropicales de la planète en particulier en Afrique et au Brésil et est responsable de plus de 100000 morts par an. Personne, entendez aucun laboratoire pharmaceutique, ne s’en soucie car il existe un seul produit pour se débarrasser de ce parasite, le praziquantel, un anthelmintique utilisé pour tuer un grand nombre de vers parasites. Le traitement est coûteux, jusqu’à 20 dollars, une petite fortune pour de nombreux ressortissants de pays africains, il n’est pas totalement efficace et du coup les personnes infestées préfèrent mourir plutôt que se ruiner pour un maigre espoir de guérison.

Comme il n’existe pas de vaccin, cela va de soi, pour se protéger contre ce ver microscopique le but de cette inoculation à des volontaires est de trouver la stratégie d’approche pour la mise au point d’un vaccin. Les travaux vont être effectués au sein du centre médical de l’Université de Leiden (LUMC) aux Pays-Bas. Ce ver parasite est un vieil ami du Docteur Meta Roestenberg dont la carrière passée a été entièrement consacrée à son étude détaillée. Et bien que son approche ait essuyé de vives critiques de la part d’autres biologistes, elle a pris la précaution d’inoculer que des mâles aux volontaires. Parallèlement son équipe développe un vaccin et il fallait faire appel à des volontaires pour tester ce dernier. En effet, le modèle animal est le hamster et de plus en plus de biologistes considèrent que la transposition des études relatives à la mise au point de vaccins chez les rongeurs se conclue trop souvent par un échec quand il s’agit de passer en phases 2 et 3 de validation des essais cliniques chez l’homme.

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L’hôte intermédiaire du parasite est un escargot d’eau douce de la famille des Biomphalaria au sein duquel les oeufs vont éclore et produire une larve munie d’un flagelle qui va alors pénétrer dans la circulation sanguine à travers la peau de l’homme, l’hôte final. Durant sa vie sexuée dans les vaisseaux sanguins de l’homme, ces vers parasites ont la particularité de s’accoupler et de le rester durant toute leur vie ce qui a fait dire à certains biologistes qu’il s’agissait d’un cas d’hermaphrodisme ce qui n’est à l’évidence pas le cas depuis que l’ADN a été totalement séquencé.

Quand les travaux du Docteur Roestenberg seront terminés les volontaires recevront un traitement avec du praziquantel. Pour vérifier que tous les vers ont été tués puis phagocytés par les macrophages sanguins une protéine issue de la digestion des hématies par les vers qui élimine l’excès de fer provenant de l’hémoglobine sera suivie quotidiennement. Reste à attendre les résultats de cette étude qui va durer environ trois mois. Un grand coup de chapeau aux volontaires !

Source et illustrations : Science magazine

Vers une maîtrise totale du cancer du col de l’utérus

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Chaque année dans les pays de l’OCDE 530000 femmes souffrent d’un cancer du col de l’utérus et le nombre de décès annuellement provoqués par ce cancer est de 265000. Les récents progrès de la médecine devraient pourtant permettre d’atteindre zéro morts pour ce type de cancer. Le dépistage précoce et la vaccination sont en effet les deux piliers de cette prévention. Par dépistage il est fait le plus souvent référence au test « Pap » mis au point à la fin des années 1940 par le Docteur George Papanicolaou. Il consiste à effectuer un frottis vaginal au niveau du col de l’utérus et de procéder à un examen cytologique des cellules recueillies pour vérifier si celles-ci sont cancéreuses. Ce test a permis de réduire considérablement la mortalité depuis qu’il est systématiquement proposé aux patientes mais il est lourd à mettre en oeuvre et reste malheureusement trop subjectif. C’est ainsi que près du tiers des femmes ayant pourtant un test Pap satisfaisant sont pourtant positives et seront alors diagnostiquées trop tardivement et ce test a aussi l’inconvénient de conduire à des « faux » positifs qui rendent inutiles les examens complémentaires.

La vaccination encore récente devrait, si elle est pratiquée systématiquement chez les jeunes filles pubères avant leurs premiers rapports sexuels, réduire considérablement l’incidence de ce cancer. Pour l’instant il n’y a pas assez de recul pour disposer de statistiques suffisantes relatives à la baisse de l’incidence de ce cancer dont près d’une femme sur deux en meurt après avoir été diagnostiquée trop tardivement. Le cancer du col de l’utérus, comme d’ailleurs celui de l’anus, est pratiquement dans 100 % des cas provoqué par les souches 16 et/ou 18 du virus du papillome (HPV). Les laboratoires pharmaceutiques ont donc orienté leurs travaux vers la mise au point d’un test de détection de ce virus utilisant la même technique d’approche que le test Pap mais utilisant une révélation de la présence du virus à l’aide d’anticorps spécifiques. Une étude réalisée en Europe auprès de 60000 femmes a permis de valider ce nouveau test en contrôlant par colposcopie (ne pas confondre avec la coloscopie) la présence d’une tumeur ainsi que par cytologie. Au cours de cette même étude l’efficacité du test Pap s’est avérée n’être que de 53 %, en d’autres termes une femme sur deux échappe à la détection de cellules cancéreuses ! Le test mis au point par un grand laboratoire pharmaceutique que je ne nommerai pas puisque je ne suis pas un publiciste s’est révélé être efficace à 96 %.

Cette même technologie est ensuite utilisée pour orienter le traitement ou l’intervention chirurgicale nécessaires en cas de résultat positif. Dans la mesure où ces tests peuvent être aisément automatisés le dépistage systématique du cancer du col de l’utérus sera donc considérablement allégé en termes de coût. Il reste naturellement à promouvoir la vaccination qui ne présente aucun risque d’effets secondaires et devrait être rendue obligatoire compte tenu du fait que plus de 80 % des femmes sont en contact durant leur vie avec l’un au l’autre type de virus HPV. Et les hommes dans cette histoire ?

Source et illustration : ats

Vacciner les enfants contre le HPV : oui ou non ?

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Lorsque ma fille m’apprit qu’elle avait décidé de soumettre ses deux filles aînées à la vaccination contre le HPV, le virus du papillome, je me suis empressé de la féliciter. Mes petites-filles furent informées du but de ce vaccin, le Gardasil, consistant à favoriser l’immunité contre les types 6, 11, 16 et 18 du virus qui provoquent des cancers du col de l’utérus, du vagin, de la vulve, de l’anus et du pénis. Mes petites-filles n’étant pas encore sexuellement actives, il était important de les vacciner car le HPV est la maladie sexuellement transmissible la plus courante. Près de 100 % des cancers du col de l’utérus sont provoqués par l’un ou l’autre des sous-types ce virus. Depuis que le vaccin tétravalent est disponible (2006) les statistiques indiquent que le nombre de cancers du col de l’utérus a diminué de 60 % bien qu’il soit encore trop tôt pour que de telles études soient réellement significatives dans la mesure où, en particulier aux USA où ces estimations ont été faites, cette vaccination n’est pas obligatoire et dépend des régulations propres à chaque Etat et du bon vouloir des parents. Par exemple seuls les Etats de Virginie et du Rhode Island avec le District de Columbia ont rendu ce vaccin obligatoire. En France cette vaccination est optionnelle et laissée à l’appréciation des parents. Il faudra encore attendre quelques années pour constater l’efficacité de cette vaccination sur la diminution de l’incidence des cancers du col de l’utérus.

Sachant que les souches 31, 33, 45, 52 et 58 de ce même virus sont responsables d’environ un cinquième des autres cas de cancers du col il a semblé opportun pour le laboratoire Merck de développer un vaccin nonavalent qui a été approuvé en fin d’année 2015. Les autorités compétentes en la matière considèrent que le surcoût de ce vaccin – trois dollars – permettra de réduire significativement la charge financière que représentent les 12000 cas de cancers du col diagnostiqués chaque année aux USA.

Reste à convaincre les parents qui, malgré les mises en garde répétées, considèrent que vacciner leurs enfants, filles et garçons, constitue un encouragement au laxisme sexuel. Inutile de mentionner les opposants à la vaccination qui, pour d’autres maladies contagieuses comme la rougeole, exposent inutilement leurs enfants et ceux d’autres parents à des risques pouvant être mortels. Les opposants à la vaccination ont choisi l’obscurantisme car aucun risque d’effets secondaires n’a pu clairement être établi scientifiquement, ces effets secondaires suspectés relevant du domaine du « possible », une appréciation sans aucune base rationnelle …

Source : Reuters

Un nouveau vaccin contre la dengue pour très bientôt …

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Depuis l’épidémie de Zika l’attention a redoublé en ce qui concerne la dengue, une fièvre hémorragique provoquée par un virus très proche de celui du Zika. Les méthodologies adoptées pour parvenir à la mise au point d’un vaccin ont été différentes selon les laboratoires impliqués dans ces travaux. Par exemple Sanofi a choisi d’utiliser le virus de la fièvre jaune génétiquement atténué et modifié pour qu’il exprime les 4 principaux antigènes du virus de la dengue, nous y reviendrons. Il existe en effet 4 sérotypes de ce virus à ARN et le côté vicieux de cet agent pathogène est que si on est réinfecté par un virus de l’un des autres types le système immunitaire se retrouve leurré et il y a alors aggravation de la maladie. Les anticorps apparus lors d’une primo-infection sont incapables de neutraliser le virus d’un autre type et comme ils sont reconnus par les monocytes et les macrophages comme étant authentiques, la situation se dégrade rapidement et l’organisme perd tout moyen de défense. Ce pouvoir diabolique du virus de la dengue fait qu’un vaccin doit obligatoirement être tétravalent, situation qui complique singulièrement le problème.

Sanofi a donc choisi la stratégie du virus vecteur atténué de la fièvre jaune exprimant les 4 antigènes de celui de la dengue. Les résultats maintenant en phase trois pour homologation n’ont pas été à 100 % satisfaisants. Le taux d’immunisation n’a atteint au maximum et globalement que 60,8 % après des dizaines de milliers de « vaccinations expérimentales » tant au Mexique qu’aux Philippines ou encore en Thaïlande. De plus les sujets « naïfs » c’est-à-dire n’ayant jamais été en contact avec un des 4 sérotypes du virus n’ont pas été immunisés de manière satisfaisante. La raison en est simple : l’immunité n’est pas parfaite dans le temps et les sujets ayant participé aux essais cliniques et ayant déjà connu un épisode de dengue voyaient leur immunité renforcée alors que ce n’était pas le cas avec les sujets « naïfs ». Enfin, l’un des aspects controversés de ces essais cliniques à grande échelle est l’absence de contrôle strict d’une nouvelle infection par l’un ou l’autre des types de virus puisqu’en réalité les individus ayant participé aux essais étaient livrés à la nature c’est-à-dire à une nouvelle infection après piqûre par un moustique. Le suivi sérologique ne pouvait qu’être aléatoire sinon impossible.

La stratégie choisie par l’école de médecine de la Johns Hopkins University en liaison avec le NIH a été toute autre. Dans un premier temps un virus de la dengue atténué a été mis au point. Cette forme atténuée appelée rDEN2Δ30 ne présente aucun des symptômes pathologiques de la fièvre mais il est néanmoins infectieux, c’est-à-dire qu’il peut se multiplier sans perturber la santé des individus ultérieurement choisis pour les essais cliniques et on peut le dénombrer dans le sang. Dans un deuxième temps un virus atténué de la dengue proche du rDEN2Δ30, modifié génétiquement afin d’exprimer les 4 antigènes correspondant aux 4 sérotypes viraux, a été mis au point dans le but d’immuniser expérimentalement ces volontaires. Quarante personnes toutes « naïves » ont été sélectionnées et la moitié d’entre elles a reçu un placebo alors que l’autre moitié recevait le virus atténué et génétiquement modifié appelé TV003. Six mois plus tard tous les sujets reçurent en injection hypodermique 1000 particules virales du virus expérimental rDEN2Δ30 issu d’une souche isolée à Tonga dans le Pacifique Sud.

Les résultats ont été on ne peut plus clairs : les 20 participants ayant reçu le placebo ont tous souffert de démangeaisons et de rougeurs bénignes, certes, mais manifestant la présence du virus atténué et sa multiplication mais sans autre complication. Aucun des 20 autres participants ayant reçu le vaccin expérimental ne manifestèrent de tels symptômes. Ces observations furent corroborées par la recherche de virus et des anticorps circulants dans le sang. La compétition s’annonce donc sévère entre grands groupes pharmaceutiques, le procédé de préparation du virus modifié ayant été breveté par le NIH (National Institutes of Allergy and Infectious Diseases) conjointement avec la Johns Hopkins. L’équipe universitaire, forte de ces résultats spectaculaires a immédiatement appliqué sa stratégie pour la mise au point d’un vaccin contre le virus Zika, également un flavivirus proche de celui de la dengue.

Source : DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf1517 , illustration Wikipedia

Généalogie du vaccin

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Je suis abonné au site BioEdge et il m’a paru intéressant de rappeler la genèse de la vaccination et son aspect éthique. Tout se passe au cours des dernières années du XVIIIe siècle en Grande-Bretagne. La variole a supplanté la peste et des millions de personnes en meurent. On estime que chaque année en Europe près d’un demi-million de personnes mouraient de la variole à cette époque. Edward Jenner, médecin de son état, va tenter une expérimentation périlleuse, fort de ses observations relatives aux personnes résistantes à la variole. Jenner s’était en effet aperçu que les femmes qui trayaient les vaches dont les tétines étaient couvertes de pustules provoquées par la maladie de la vaccine, une atteinte virale du bétail proche de celle de la variole, étaient résistantes à cette dernière maladie. Le terme variole (pox en anglais) était ambigu dans la mesure où il englobait aussi bien la variole du bétail (cowpox) que la variole elle-même, appelée aussi « petite vérole », le terme « grande » vérole étant réservé à la syphilis.

Jenner avait d’abord tenté d’inoculer du pus provenant des pustules de sujets souffrant de la vraie variole à des volontaires (pas toujours) pour les immuniser contre cette maladie, une pratique courante dans l’Empire Ottoman. Mais l’opération était risquée puisqu’on avait constaté qu’une personne sur 20 contractait la maladie, à la suite de cette expérimentation qui n’aurait rien d’éthique aujourd’hui, et en mourrait.

Jenner s’orienta donc vers l’inoculation du pus provenant des pustules retrouvées sur les pis des vaches atteintes de vaccine ou de celles des mains des vachères préposées à la traite. Il inocula délibérément ce pus au fils de son jardinier, le jeune James Phipps âgé de 8 ans. Pour parfaire son expérimentation il inocula quelques semaines plus tard du pus de la vraie variole à cet enfant pour vérifier que sa tentative d’immunisation était un succès. Il transgressa délibérément les règles élémentaires de l’éthique médicale. Cependant l’enfant survécut et ce succès de Jenner constitua le premier exemple de « vaccination » dans le monde.

L’histoire ne dit pas si le jardinier fut justement rémunéré pour avoir risqué la vie de son enfant et ainsi contribué au progrès de la médecine rudimentaire d’alors, comme sont indemnisés les volontaires participant aujourd’hui à des essais cliniques, parfois en risquant leur vie.

Jenner prit un risque calculé car il était parfaitement au courant de la réussite mitigée de la « variolation », une pratique consistant donc à inoculer du pus provenant des pustules de la vraie variole pour immuniser les personnes saines mais il ignorait s’il pourrait reproduire cette immunisation des vachères.

La « variolation » était une pratique relativement courante en Turquie dès le début du XVIIIe siècle et elle fut « importée » en Grande-Bretagne par Lady Mary Wortley Montagu, une amie de Caroline, Princesse de Galles. Elle fut mise en pratique par Sir Hans Sloane, futur fondateur du British Museum, pour protéger la famille royale de la variole. Pour ce faire la variolation fut appliquée à six prisonnières de la prison de Newgate qui survécurent et furent graciées par ordonnance royale. Pour bien vérifier que la « variolation » (voir note en fin de billet) avait été efficace, Sloane obligea l’une des prisonnières qui avait subi ce traitement à dormir pendant six semaines avec un enfant de dix ans atteint de variole. Elle survécut à la contagion. La Princesse Caroline, afin d’être absolument certaine que cette pratique était sans risque, ordonna la variolation des pensionnaires d’un orphelinat et convaincue alors du succès du protocole de Sloane tous les enfants de la famille royale furent alors traités par variolation.

Ce n’est que 70 ans plus tard que Jenner procéda à son expérimentation risquée à partir de variole bovine dont le virus avait probablement été atténué par passage sur les mains d’une vachère. L’histoire n’est pas très claire à ce sujet.

De même qu’aujourd’hui il existe des mouvements anti-vaccination, l’Eglise se mêla de cette histoire, prétendant que seul Dieu pouvait transmettre la maladie … De plus les jeunes filles qui trayaient les vaches et avaient échappé à la petite vérole (la variole) étaient réputées de moeurs légères car leur peau blanche exempte de cicatrices des pustules, en dehors des mains naturellement, était recherchée par les trousseurs de jupons. L’Eglise les considérait d’ailleurs plus ou moins comme des sorcières car elles avaient échappé au châtiment divin.

Les noms de vaccin et vaccine dérivent directement de vacca, la vache en latin et vaccinus qui signifie « provenant de la vache ». Jenner transgressa les lois de l’éthique en risquant la vie d’un jeune enfant, mais pas tant que ça puisque lui-même s’était plié à la variolation et qu’il conseillait vivement à ses patients ce traitement préventif. Le fait d’utiliser du matériel biologique provenant de la variole bovine, la « vaccination » par opposition à la « variolation », fut un réel progrès qui déboucha sur l’une des plus grandes avancées de la médecine contemporaine. La variole qui faisait encore 2 millions de victimes parmi les 15 millions ayant contracté la maladie en 1967 fut officiellement déclarée éradiquée en 1979, peut-être bien grâce aux travaux pionniers de Jenner.

Source et illustration : Adapté d’un article paru sur BioEdge

Note : on peut dire aussi « variolisation ».

Dernière étape de l’éradication définitive de la poliomyélite

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On a oublié dans nos mémoires la variole et on est en passe d’oublier également la poliomyélite. Le virus de la variole existe toujours mais a été éradiqué de la planète. On peut dire qu’il ne circule plus et ne fait plus de ravages car il est séquestré dans deux ou trois laboratoires dans le monde sous très haute surveillance. Par contre le virus de la polio est toujours bien présent mais il ne fait plus de ravages comme il y a encore une soixantaine d’années avant que le vaccin ne soit mis au point par Jonas Salk en 1955, ou presque plus car cette maladie virale n’est toujours pas totalement éradiquée. L’espoir mondial est que cette maladie frappant surtout les enfants qui peuvent rester en partie paralysés leur vie durant puisse disparaître aux alentours de 2018. C’est ce délai que se sont fixé les autorités internationales.

L’Organisation Mondiale de la Santé encourage toujours la vaccination systématique avec le virus atténué mais des cas sporadiques de polio sont toujours présents dans quelques pays comme l’Afghanistan, l’Inde, le Pakistan et le Nigéria malgré le fait que la dose de vaccin est le plus souvent distribuée gratuitement par les ONGs, elle ne coûte en effet que 0,14 centimes de dollar. En 2015 soixante-dix cas de polio ont été répertoriés dans le monde, 51 au Pakistan et 19 en Afghanistan mais 24 autres cas ont également été reconnus comme associés au vaccin constitué du virus vivant atténué et non pas du virus mort. L’année précédente 359 cas furent encore répertoriés. On assiste donc à une régression sensible de la maladie.

L’homme est le seul réservoir de ce virus et tant que ce dernier ne sera pas totalement éradiqué il faudra poursuivre les campagnes de vaccination. Un homme infecté par le virus peut en effet continuer à relarguer dans ses selles des particules virales pendant plusieurs années. Or il existe deux types de vaccins, celui consistant en une suspension du vaccin vivant atténué dit Sabin et le virus inactivé de type Salk. Le vaccin « Salk » (1955) nécessite une injection intramusculaire alors que le vaccin « Sabin » (1961) est administré par voie orale et est considéré comme plus efficace en termes d’immunité au niveau intestinal. Cependant les 24 cas de polio répertoriés en 2015 dus au vaccin Sabin sont la conséquence d’une mutation extrêmement rare du virus atténué mais encore vivant.

Quand plus aucun cas de polio ne sera reconnu officiellement et que la maladie sera considérée comme éradiquée, il faudra encore pratiquer la vaccination systématique des enfants afin de laisser au virus de temps de disparaître totalement. Il apparaissait donc d’ici 2018 un choix difficile à faire. Soit la souche Sabin originale serait encore utilisée avec des risques de cas de polio atténuée sans séquelles majeures, soit une forme atténuée « dirigée » par modification de l’ARN du virus pour obtenir une meilleure stabilité de ce dernier. De plus les risques de mutation du virus induisant un pouvoir virulent indésirable doivent être contrôlés et enfin le virus recombinant doit être facilement produit massivement sans avoir recours à la forme sauvage devant ensuite être atténuée comme c’est le cas avec le virus « Salk ».

Le modèle animal utilisé pour la mise au point de ce nouveau virus de la polio à des fins de vaccination est une lignée de souris transgéniques exprimant le récepteur humain du virus au niveau de l’intestin. On dispose donc aujourd’hui d’un virus de la polio totalement inoffensif, qui ne peut plus muter et retrouver son pouvoir virulent et qui présente une capacité immunogène satisfaisante. Il s’agit d’une belle illustration de la biologie moléculaire appliquée à la production d’une entité virale inoffensive pour la production d’un vaccin efficace et dénué de risques secondaires.

Source et illustration : http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1005316

Un vaccin contre la bronchiolite (RSV) à la fin de l’année ?

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Le RSV (virus syncytial respiratoire) est une maladie très commune chez les enfants et parfois les adultes et chez les « vieux » elle conduit souvent, pour une personne sur six, à une pneumonie létale. Le RSV est la cause de ce qu’on appelle la bronchiolite, une sorte d’engorgement des bronches. S’il s’agit d’une maladie virale relativement bénigne son coût pour la société est loin d’être négligeable puisqu’on estime que pour la seule Europe celui-ci atteint plus de un milliard d’euros par an. Que pourrait-on faire avec une telle somme ? Tout simplement vacciner les enfants et éventuellement les adultes car des estimations puremement financières arrivent à une somme identique. Or jusqu’à très récemment il n’existait pas de vaccin ni de traitement efficace. Ce virus est connu depuis une soixantaine d’années mais toutes les tentatives pour mettre au point un vaccin ont échoué et ces échecs successifs s’expliquent par la structure particulière de ce virus.

Il s’agit d’un virus à ARN qui code pour seulement 11 protéines. Chacune de ces protéines joue un rôle dans la virulence. Quand le virus pénètre dans une cellule, par exemple de l’épithélium de la trachée, il oriente la machinerie cellulaire pour produire ses propres protéines et permettre ainsi de se multiplier. Les cellules ne comprennent plus rien et le virus se fait en quelque sorte de la place en obligeant les cellules à fusionner les unes avec les autres pour former un syncytium, une sorte de cellule géante avec plusieurs noyaux. Le système immunitaire a alors toutes les peines à organiser une défense de l’organisme. Une autre particularité de ce virus est qu’il se polymérise en filaments (voir illustration Wikipedia) entrainant une inflammation des bronches et une abondante sécrétion de mucus. Enfin, cerise sur le gâteau, si l’organisme réussit à produire des anticorps, leur efficacité n’est pas parfaite et l’année suivante l’immunité aura pratiquement disparu. Les spécialistes des vaccins ne disposent que du chimpanzé comme animal modèle de laboratoire ce qui grève considérablement le coût des travaux de recherche.

Compte tenu de tous ces facteurs, la société Novavax, basée à Gaithersburg dans le Maryland, développe depuis quelques années une approche différente consistant à produire les protéines recombinantes de l’enveloppe du virus de telle manière qu’elles se présentent sous forme de nanoparticules après avoir fusionné plusieurs gènes pour former des protéines virales géantes. À l’aide d’un adjuvant composé essentiellement de lécithine modifiée et d’une saponine un essai clinique en phase 2 conduit sur 1600 adultes a montré sans ambiguité que la réponse immunitaire atteinte était robuste et avait permis de réduire de plus de 45 % les infections par le RSV. Ces essais ont été conduits avec des adultes car il ne faut pas oublier de mentionner que seulement aux USA près de 15000 personnes meurent chaque année d’infection par le RSV et près d’un million doivent être hospitalisées pour les mêmes raisons.

Il reste maintenant à accélérer l’étude en phase 3 et étendre les essais cliniques aux enfants. D’ors et déjà un petit essai clinique est en cours avec des femmes enceintes dans l’espoir de déterminer si l’immunité induite par le vaccin et acquise par la mère sera transmise à l’enfant via le lait maternel. Cette approche un peu différente est basée sur le fait que le seul traitement existant contre le RSV, extrêmement coûteux, est l’administration d’anticorps monoclonaux (AstraZeneca). Cependant ce traitement n’est réservé qu’aux enfants prématurés ou présentant des insuffisances cardiaques ou pulmonaires. L’essai clinique en phase 3 sur plusieurs dizaines de milliers d’adultes est programmé pour la fin de cette année et coïncidera avec la recrudescence hivernale de la bronchiolite à RSV. Combiné au vaccin contre la grippe, une autre préoccupation de la société Novavax, on peut espérer à terme en une diminution significative et durable des affections pulmonaires virales.

Sources : Novavax et Reuters

Un espoir de vaccin contre la malaria, mais pas tout à fait comme on l’imaginait

Un travail réalisé à l’Université de l’Oklahoma sous la direction du Docteur Jun Li permet d’espérer déboucher sur un « vaccin » contre le parasite de la malaria, celui qui tue, le Plasmodium falciparum. Pour se faire une idée de la démarche scientifique abordée pour concrétiser cet espoir il faut rappeler le cycle du parasite dont le réservoir naturel est l’homme. Sans hommes infectés se faisant pomper le sang par les femelles de moustiques, les anophèles, pour la maturation de leurs œufs, il n’y aurait pas de malaria. On pourrait aussi exterminer les moustiques avec des insecticides mais il n’existe pas d’insecticide spécifiquement orienté contre les moustiques et donc on détruit aussi d’autres insectes utiles. À force d’avoir des crises ou d’être contaminé par des moustiques à répétition, on finit pas se prémunir vaguement contre le parasite mais ce n’est jamais à 100 %, j’en ai fait personnellement l’expérience ces 17 dernières années avec le P. vivax puisque je souffre encore périodiquement de crises de paludisme. C’est la même situation avec le P. falciparum, notre système immunitaire réagit mal à la présence du parasite et ce d’autant plus mal que le cycle de maturation dans le sang est plutôt complexe ( https://en.wikipedia.org/wiki/Plasmodium_falciparum_biology ). L’idée du Docteur Li a été de s’attaquer à ce qui se passe dans le moustique et non pas à ce qui se passe dans l’organisme humain.

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Quand un moustique vient piquer un sujet infesté il gobe du sang mais aussi ce qu’on appelle des gamétocytes, les formes sexuées du parasite. Normalement la digestion dans l’intestin du moustique devrait non seulement venir à bout des globules rouges du sang mais aussi de ces gamétocytes. Or ce que le Docteur Li a identifié, c’est le mécanisme, disons de protection, que le parasite a mis au point pour ne pas être digéré dans l’estomac du moustique. Quand le moustique a fait son repas de sang, une protéine particulière est très rapidement synthétisée dans la paroi tapissant son tube digestif, et parallèlement la reproduction sexuée du parasite a lieu dans le bol alimentaire constitué de sang dans le tube digestif du moustique. Cette reproduction (voir le détail schéma du cycle de reproduction ci-dessous) aboutit à ce qu’on appelle un ookinete. Or cette forme du parasite va se fixer sur la protéine nouvellement exprimée et disparaître dans l’intérieur du tissu entourant le tube digestif du moustique. Elle a été appelée FREP1 et elle ressemble un peu à une protéine du sang appelée fibrinogène.

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L’équipe du Docteur Li a mis en évidence le gène codant pour cette protéine. Si on stoppe l’expression de ce gène, le cycle de reproduction et de multiplication du plasmodium cesse et le moustique échappe à l’infestation. Une autre preuve de l’importance de cette protéine pour le parasite a été apportée en produisant des anticorps dirigée contre celle-ci après avoir sur-exprimé le gène de la FREP1 dans des bactéries et levé des anticorps chez un lapin. Même chose, le parasite est devenu incapable de produire ce qu’on appelle des sporozoïtes, la forme transmissible du plasmodium lors par exemple d’un second repas quelques heures après le premier. Et c’est là que repose l’espoir d’un vaccin. Encore fallait-il vérifier un certain nombre d’éléments permettant d’alimenter cet espoir. D’abord n’y a-t-il pas un danger à immuniser une personne contre la FREP1 qui est une protéine proche du fibrinogène un facteur de coagulation du sang. Apparemment les lapins à qui on avait injecté de la FREP1 n’ont pas eu de problèmes. Le titre de l’anticorps dans le sérum de lapin a tout de suite paru satisfaisant et même dilué de plus d’un facteur 5 et injecté dans les moustiques, les anticorps étaient suffisamment actifs pour inhiber le cycle de production de sporozoïtes (voir le cycle de reproduction) qui n’a lieu que chez le moustique.

On peut donc espérer que cette approche romprait ce cycle de reproduction qui n’a lieu que chez le moustique puisqu’en s’abreuvant de sang, le moustique va donc également aspirer des anticorps dirigés contre la protéine FREP1 et ces derniers vont mettre fin à l’apparition des sporozoïtes. Une vérification ultime s’imposait avant de décider d’essais en vraie grandeur dits de phase I sur le terrain, dans des régions infestées de moustique anophèle gambiae et de malaria falciparum. Les anticorps de lapin restent-ils actifs suffisamment longtemps pour désactiver la production de sporozoïtes ? La réponse a encore été positive. Tous les espoirs sont donc permis.

Il faut cependant souligner que l’approche choisie par le Docteur Li ne conduit pas à un vaccin proprement dit mais à la construction artificielle d’une réaction immunitaire contre un antigène, en l’occurence la protéine de moustique FREP1, dans le but de combattre le parasite non pas dans son propre corps, comme c’est le cas pour les vaccins dirigés contre les virus, par exemple, mais par prélèvement sanguin interposé et dans le tube digestif du moustique. Il fallait y penser et surtout réaliser de minutieuses dissections de moustiques pour élucider le mécanisme qu’a adopté le falciparum au stade ookinete pour pouvoir produire des sporozoïtes comme c’est résumé dans la figure ci-dessus tirée de l’article paru dans le J. Biological Chemistry et aimablement communiqué par le Docteur Li :

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En bloquant la partie accessible de la protéine FREP1 à l’aide d’anticorps, l’ookinete devient incapable de se fixer sur la matrice péritrophique constituée en grande partie de chitine pour échapper au milieu digestif agressif et se retrouver à l’extérieur du tube digestif afin que les sporozoïtes puissent être délivrés à la prochaine victime du moustique par la salive de ce dernier quand il se sert un deuxième repas de sang ce qui est fréquent. Le pouvoir « infestant » du moustique est alors très amoindri voire réduit à néant. Si le « vaccin » s’avère efficace, autant dire que l’épidémie de malaria s’éteindra d’elle-même faute de parasites …

Pour rappel, l’Organisation Mondiale de la Santé (WHO) a dénombré en deux mille treize 198 millions de cas de malaria et 584000 morts, essentiellement des enfants : un enfant dans le monde meurt chaque minute de malaria, 97 pays et territoires sont touchés par la malaria.

Retour sur l’invention du vaccin contre la variole et la situation actuelle

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Pour les Français, c’est Pasteur qui a inventé la vaccination, en réalité ce n’est pas Pasteur et le nom même de vaccin vient directement d’une maladie contractée par les fermières anglaises (et de bien d’autres pays) en trayant leurs vaches, des sortes de pustules ressemblant à s’y méprendre à la variole. Les faits se déroulèrent au XVIIIe siècle, donc bien avant Pasteur et il est souvent riche d’enseignements de relire l’histoire car on découvre l’ingéniosité de l’esprit humain qui sut faire avancer la science à petits pas, certes, mais des petits pas qui aboutirent à la plus grande avancée de la médecine, c’est-à-dire la vaccination. On savait depuis des temps reculés en particulier en Chine et en Turquie, bien avant l’époque de l’empire Ottoman, que la variole de la vache – en français vaccine – protégeait efficacement contre la variole (humaine) ceux qui avaient souffert de cette maladie, la variole touchant les deux tiers de la population et tuant un cinquième d’entre eux.

La « vaccine » fut donc la première expérimentation dont la finalité était la stimulation du système immunitaire pour se protéger d’une maladie afin d’éviter d’en mourir. Les observations d’immunité acquise contre la variole après avoir souffert de la vaccine restaient inexpliquées et ce n’est qu’à la fin du XVIIIe siècle qu’Edward Jenner, un médecin anglais né à Berkeley dans le Gloucestershire, comprit ce qui se passait dans la réalité. Jenner préleva du pus provenant des pustules de malades souffrant de vaccine et inocula celui-ci à des personnes saines qui développèrent la maladie dans le but de les protéger contre la variole. Il vérifia son hypothèse d’une immunité acquise en « variolant » ces sujets. La variolation était une pratique développée depuis très longtemps en Chine qui consistait à recueillir le liquide présent dans les pustules des personnes atteintes de variole et de l’inoculer dans la peau de personnes saines. Celles-ci étaient alors protégées contre la variole après avoir développé les mêmes symptômes que la maladie proprement dite mais atténués. Le même protocole appliqué avec le pus des pustules de la vaccine conduisit au même niveau de protection sans toutefois induire parfois de graves symptômes comme c’était le cas avec la variolation.

Fort de cette observation Jenner entreprit de collecter des fonds pour appliquer sa méthode à de nombreuses personnes pour les protéger contre les épidémies récurrentes de variole. Aujourd’hui la variole, grâce à la vaccination systématique mise en place au XIXe siècle, est la première maladie mortelle à avoir été éradiquée totalement et la poliomyélite est en passe de subir le même sort. La vaccination contre la variole reste obligatoire pour les militaires américains et leurs familles … Curieux, d’autant plus que la communauté scientifique considère que ce vaccin est aujourd’hui l’un des moins sûrs, du moins si l’on se réfère à ce qu’affirme une étude datant de 2003. Le vaccin actuel (bien qu’on ne vaccine plus contre cette maladie dans la plupart des pays développés) est un virus atténué authentique obtenu avec des cultures de cellules (Vero) de rein de singe Vervet africain. Paradoxalement cette technique d’obtention de virus atténués fut aussi utilisée pour produire le virus atténué de la polio et manque de chance ou mauvais contrôle industriel, certaines campagnes de vaccination contre la polio aboutirent à répandre massivement un autre virus présent chez le Vervet, le SV40. Ce dernier virus est suspecté d’avoir contaminé des millions d’enfants et d’adultes lors des campagnes de vaccination contre la poliomyélite. Le SV40 hautement suspecté de favoriser l’apparition de cancers contamina des lots entiers de vaccins polio façon Salk ou façon Sabin. Si l’affaire ne fut pas trop ébruitée en son temps car il s’agissait de combattre la poliomyélite en urgence, il n’en reste pas moins qu’à l’époque, sans les moyens d’investigation puissants de la génétique moderne, les pouvoirs publics avaient pris de gros risques qui s’avérèrent rétrospectivement anecdotiques car les études épidémiologiques ne révélèrent aucune incidence sur la fréquence de rares formes de cancers ou tout au plus un soupçon favorisant l’apparition comme co-carcinogène des cancers de la plèvre avec l’amiante. Cette observation conduisit pour partie à interdire l’usage de l’amiante …

Ces rappels sont là tout simplement pour montrer qu’une urgence sanitaire peut conduire à des incidents de parcours qu’il est difficile de prévoir ou de maîtriser. Mais revenons à la variole. À la fin du XIXe siècle, se « faire vacciner » représentait un coût et seules les classes sociales aisées pouvaient se permettre ce luxe. Il en résulta tout naturellement que la variole continuait à faire des ravages chez les pauvres comme c’est le cas aujourd’hui pour d’autres maladies. On accusa donc les classes sociales supérieures, protégées contre la maladie mais néanmoins porteuses éventuelles du virus, de le transmettre aux « pauvres » et cet état de fait introduisit une sorte de ségrégation entre les vaccinés et les non vaccinés. Avec la généralisation de la vaccination, il semble que le virus ait évolué vers une forme moins agressive, fait qui contribua probablement à son éradication. Alors pourquoi conserver les souches de virus les plus dangereuses ? C’est du ressort des armées américaine et russe à tel point qu’en 2000 le gouvernement américain envisagea sous l’administration Bush de produire massivement des vaccins contre la variole car il s’agit d’une arme biologique dont il faut se protéger. Cependant la vaccination telle qu’elle fut décidée par l’armée américaine n’est pas anodine et les effets secondaires peuvent être vraiment indésirables et cela d’autant plus que ce projet était géré par des militaires. Il y eut tout de même un essai clinique organisé par l’armée américaine qui fut globalement catastrophique avec des complications cardiaques notoires pour des personnes ayant des pressions sanguines élevées, des taux de cholestérol hors normes, du diabète, un surpoids ou une prédisposition familiale à ces pathologies, autant dire plus de 60 % de la population américaine ! Pourtant 2,4 millions de militaires furent vaccinés entre 2002 et 2014 malgré les mises en garde du CDC. Il n’y a qu’un tout petit chemin à parcourir pour rapprocher cette campagne de vaccination du syndrome dit de la Guerre du Golfe qui coûta une fortune à l’armée américaine et qui persiste encore aujourd’hui sans qu’on ait pu en identifier les causes mais … suivez mon regard, car le nouveau vaccin produit par l’armée américaine est un véritable poison : le virus supposé désactivé est capable de s’installer et de créer ce qui s’appelle en jargon médical la « vaccine progressive », une sorte de variole atténuée qui progresse avec le temps au niveau du site de vaccination puis sur tout le corps. L’armée américaine a d’ailleurs inventé toutes sortes d’effets de la guerre du Golfe pour minimiser sa gestion catastrophique de cette vaccination obligatoire pour ses personnels comme par exemple l’utilisation de balles en uranium appauvri. Pas vraiment réjouissant !

La réintroduction de la vaccination contre la variole avec un virus atténué est donc potentiellement dévastatrice et ce qui est au contraire certain c’est que le virus détenu tant par les Russes que les Américains ne pourra jamais tomber dans les mains de terroristes tels qu’on les définit actuellement. La terreur pourrait au contraire provenir de l’establishment médico-pharmaceutique qui aimerait bien qu’une campagne de vaccination puisse être décidée afin de réaliser de monstrueux profits. On comprend donc un peu mieux pourquoi les souches de virus sont jalousement gardées, au cas où …

Liens :

http://www.jennermuseum.com/the-garden.html.

http://biotech.law.lsu.edu/blaw/bt/smallpox/Congress/040129_ABiodefenseFailureOneYearLater.pdf

http://www.vaccines.mil/documents/1702_SmallpoxScreeningForm.pdf

Note : la seule autre maladie virale définitivement éradiquée par vaccination est la peste bovine. Illustration Wikipedia : enfant atteint de variole en 1973.