Les petites secrets du spermatozoïde …

Au cours du cycle menstruel, le taux de progestérone circulante augmente rapidement après le 14e jour, c’est-à-dire au moment de l’ovulation, en passant de 0 à près de 15 nanogrammes/L en quelques heures. Cette hormone est en effet produite par les follicules ovariens et son rôle, entre autres, est de préparer l’utérus à recevoir un éventuel oeuf fécondé. Comme la plupart des hormones stéroïdes, la progestérone se fixe sur des récepteurs spécifiques situés dans le noyau cellulaire afin d’activer l’expression de certains gènes. C’est ce qui se passe au niveau de l’utérus et cet effet est lent puisqu’il se fait sentir en quelques heures voire plusieurs jours. Cependant la progestérone est également reconnue par des récepteurs situés au niveau des membranes cellulaires dans de nombreux tissus et organes, en particulier dans le cerveau. Le rôle non « génomique » de la progestérone est connu depuis des travaux assez récents pour moduler les flux membranaires de calcium mais on n’avait pas encore identifié la nature de son récepteur car la situation est plutôt compliquée en raison de l’action duale de ce composé. Il était donc impératif de développer une approche qui pourrait lever cette ambiguité.

Comme l’oeuf, au moment de l’ovulation, produit de la progestérone qui a été appelée pour cette raison l' »hormone de la grossesse », des études également récentes ont montré que cette hormone modulait l’activité des canaux à calcium des spermatozoïdes très rapidement, c’est-à-dire en quelques secondes, en stimulant par voie de conséquence la mobilité de ces derniers. C’est également à la suite de cette observation que la progestérone a été considérée comme « attirant » chimiquement les spermatozoïdes. Le canal à calcium du spermatozoïde se trouve tout au long de la flagelle et seulement là et comme le spermatozoïde est un organisme qui n’a aucune fonction « génomique » il était donc, en théorie, plus facile d’y identifier le récepteur de la progestérone en étant au départ certain qu’il s’agirait bien d’un type de récepteur non génomique.

C’est un travail exemplaire réalisé dans le laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire à l’Université de Berkeley sous la direction du Docteur Polina Lishko qui a levé l’ambiguité et identifié le récepteur de la progestérone au niveau du spermatozoïde. Le canal à calcium, un cation métallique essentiel pour la modulation des mouvements de la flagelle, est un complexe de plusieurs protéines appelé CatSper qui est spécifique du spermatozoïde dans la mesure où ce dernier se trouve dans l’environnement légèrement alcalin des voies constituant l’ensemble de l’organe reproducteur féminin. Le spermatozoïde est particulièrement riche en un lipide simple appelé arachidonoyl-glycérol qui pouvait être suspecté comme jouant un rôle central dans la modulation de l’activité du canal à calcium (CatSper) puisque, comme l’a montré cette étude, la teneur intracellulaire en ce lipide est très fortement diminuée en présence de progestérone. Il apparaissait donc peu probable qu’un tel composé intervienne directement dans l’activation du CatSper.

Finalement il a fallu utiliser une technique d’approche très spécifique mettant en oeuvre un analogue de la progestérone qui soit reconnu par le récepteur de l’authentique progestérone et puisse se lier à ce dernier de telle manière qu’il soit possible ultérieurement d’identifier la protéine sur laquelle il s’est lié chimiquement. Les techniques modernes d’identification de protéines (qui n’existaient pas quand je sévissais encore dans le domaine de la recherche en biologie) ont conduit en procédant par élimination de tous les candidats possibles – je passe sur les détails expérimentaux – à donner une identité au récepteur de la progestérone. Il s’agit d’un enzyme faisant partie de la famille des hydrolases et inconnu jusqu’alors qui a été appelé ABHD2, acronyme de alpha/beta hydrolase domain 2. Son activité dans le spermatozoïde où il est très abondant consiste à hydrolyser l’arachidonoyl-glycérol et cette activité est directement activée par la progestérone. Sans progestérone cette activité est quasiment nulle. C’est cette action de l’ABHD2 qui provoque l’entrée de calcium dans la flagelle sous l’impulsion de la progestérone. Le spermatozoïde produit de manière continue l’arachidonoyl-glycérol dont le rôle est de « fermer » le canal à calcium, réduisant ainsi de manière toute relative les mouvements de la flagelle.

Dès lors il est facile de comprendre que lors de l’ovulation, le taux de progestérone augmentant dans le milieu où se trouve le spermatozoïde, ce dernier soit violemment stimulé pour poursuivre sa progression vers l’oeuf. L’effet de la progestérone sur le canal à calcium n’est donc pas direct mais, comme l’a montré cette étude, via la diminution de l’ arachidonoyl-glycérol endogène présent dans la flagelle. Il faut ici rappeler que l’arachidonoyl-glycérol fait partie d’une famille de métabolites dits de « signal inter-cellulaire » appelés endo-cannabinoïdes. L’un de ces métabolites, l’anandamide, est d’ailleurs produit par l’utérus et semble intervenir dans la réceptivité de ce dernier pour l’implantation de l’embryon. Selon toute vraisemblance l’ABHD2 est un bon candidat pour élucider les mécanismes d’action variés non génomiques de la progestérone dans d’autres tissus et organes. À n’en pas douter cette approche fera l’objet de nouvelles recherches stimulées maintenant que le spermatozoïde a encore révélé un de ses petits secrets …

Source et illustration : Science, DOI : 11.1126/science.aad6887

Le Docteur Polina Lishko est ici vivement remerciée pour m’avoir communiqué l’article relatant ces travaux.

Note explicative de l’illustration : P4 = progestérone, AG = arachidonoyl-glycérol.