Cet article relativement technique est une traduction d’un bulletin d’information de la Société NRX. Diverses notes explicatives clarifient quelques points relatifs au fonctionnement du cerveau. Bonne lecture !

L’humanité en est seulement à l’aube de la compréhension de la chimie du cerveau. L’ordinateur le plus avancé du monde manque de la créativité d’un cerveau humain. En partie c’est parce que les ordinateurs électroniques sont complètement binaires dans leurs circuits logiques. Les circuits sont câblés les uns aux autres et les connexions électriques sont activées ou désactivées. Le cerveau, cependant, est un ordinateur analogique dans lequel les signaux chimiques et électriques modulent les cellules du cerveau, qui se forment et rompent constamment les connexions les unes aux autres. Le « récepteur NMDA »

Note.Le récepteur N-méthyl-D-aspartate est un récepteur de glutamate et principalement un canal ionique Ca2+ présent dans les neurones. Le récepteur NMDA est l’un des trois types de récepteurs du glutamate ionotrope, les deux autres étant des récepteurs AMPA et kaïnate. Selon sa composition en sous-unités, ses ligands sont le glutamate et la glycine (ou la D-sérine). Cependant, la liaison des ligands n’est généralement pas suffisante pour ouvrir le canal car il peut être bloqué par des ions Mg2+ qui ne sont enlevés que lorsque le neurone est suffisamment dépolarisé. Ainsi, le canal agit comme un « détecteur de coïncidence » et seulement une fois que ces deux conditions sont remplies le canal s’ouvre et permet aux ions (cations) chargés positivement de circuler à travers la membrane cellulaire. On pense que le récepteur NMDA est très important pour contrôler la plasticité synaptique et médiatiser les fonctions d’apprentissage et de mémoire https://en.wikipedia.org/wiki/NMDA_receptor#

Le récepteur NMDA est donc un exemple de voie chimique qui module l’activité cérébrale tout comme le bouton de contrôle du volume sur une stéréo à l’ancienne, en contrôlant la vitesse à laquelle les ions de calcium entrent ou n’entrent pas dans la cellule cérébrale. Il est essentiel à la fonction de mémoire, car il contrôle la signalisation de neurone à neurone. Ce récepteur contrôle également le taux d’idéation (formation de nouvelles idées) dans le cerveau. À des taux excessifs d’activité de ce récepteur les pensées et la vitesse à laquelle de nouvelles pensées sont générées (idéation) sont ralenties. Les gens ont tendance à ruminer ces quelques pensées, qui sont souvent négatives et autodestructrices. Lorsque le canal NMDA est bloqué, les pensées sont générées rapidement et, souvent de manière incohérente, entraînant des hallucinations et des psychoses. Le défi consiste à trouver un équilibre sain et à maintenir la génération de pensées à un rythme compatible avec une pensée claire et créative.

Une grande partie de ce qui précède a été considérée comme purement théorique, basée sur l’observation du comportement humain et animal, mais sans corrélation biologique directe jusqu’en 2019 lorsque le professeur Connor Liston a publié un document révolutionnaire dans la revue Science, démontrant l’atrophie des épines dendritiques sur les cellules cérébrales en présence de niveaux élevés d’activité NMDA. Les épines dendritiques sont les « doigts » que les cellules cérébrales utilisent pour toucher d’autres cellules cérébrales. Liston a démontré que lorsque la kétamine, un antagoniste du NMDA, était ajoutée à l’expérience, les épines dendritiques se régénéraient immédiatement et commençaient à former de nouvelles connexions cellulaires. Des scientifiques du monde entier ont par la suite démontré que la modulation du récepteur NMDA est essentielle à la fonction et à la connectivité des cellules formant la pensée dans le cerveau.

Note. La kétamine est initialement un anesthésique, à faible dose ce composé agit comme anti-douleur. Les propriétés analgésiques et anesthésiques de la kétamine résultent du blocage du récepteur NMDA.

Les antagonistes du NMDA sont des anti-dépresseurs potentiels

En 2000, le professeur Robert Berman de l’Université de Yale a fait la découverte inattendue que la kétamine avait des effets antidépresseurs puissants. Il menait une étude humaine dans laquelle la kétamine était administrée à des volontaires humains pour étudier ses effets psychédéliques. De façon inattendue, ces volontaires ont déclaré que les symptômes de dépression avaient été atténués. Cette découverte a fourni le contexte pour la découverte de 1959 par le professeur George Crane que la D-cyclosérine, un traitement nouvellement développé pour la tuberculose était un antidépresseur puissant. Crane traitait des patients atteints de tuberculose quand il a fait cette observation inattendue. Il a suivi cette observation avec un essai contrôlé par placebo qui a démontré l’effet antidépresseur de la D-cyclosérine. À l’époque, cependant, il n’y avait aucune compréhension de la chimie du cerveau et des récepteurs NMDA, et encore moins la compréhension que la D-cyclosérine est un récepteur NMDA puissant.

La recherche sur les antidépresseurs avec la D-cyclosérine n’a pas continué parce qu’un autre médicament antituberculeux – l’isoniazide – s’est avéré avoir des effets antidépresseurs sans effets psychédéliques et a été développé dans la première classe de médicaments antidépresseurs à base d’iproniazide. Ces médicaments, malgré des toxicités considérables, ont été découverts pour augmenter la sérotonine. Après que l’effet de l’inhibition du récepteur NMDA ait été découvert, il y avait une résurgence d’intérêt dans la D-cyclosérine et d’autres médicaments NMDA-antagonistes négligés, tels que le dextrométhorphane et le d-méthadone. Une liste complète de ces médicaments est expliquée dans les dépôts de brevets de Javitt en 2013.

Les antagonistes du NMDA bloquent les pensées suicidaires. Des études récentes démontrent que les antagonistes du récepteur NMDA comme la kétamine inhibent directement les pensées suicidaires, un effet distinct de leur effet antidépresseur. Par conséquent, les idées suicidaires, bien qu’elles puissent être présentes dans les troubles psychiatriques tels que la dépression bipolaire, le PTSD (désordre de stress post-traumatique) et le trouble dépressif majeur, peuvent être considérés comme une cible distincte. L’effet de la kétamine sur les idées suicidaires a été montré pour la première fois par Zarate et ses collègues des National Institutes of Health des États-Unis et démontré dans un grand essai contrôlé par les professeurs Michael Grunebaum et Alfred Mann à l’Université Columbia.

Bien que la thérapie psychédélique ait suscité un intérêt pour le traitement de la dépression, du PTSD et de la tendance suicidaire, les effets psychédéliques sont incompatibles avec un médicament à usage domestique. Sur la base de recherches en laboratoire qui ont suivi le premier essai humain réussi avec la D-cyclosérine pour la dépression, Javitt a découvert que les effets psychédéliques des médicaments ciblant le récepteur NMDA peuvent être inversés par la combinaison avec des médicaments ciblés par la sérotonine. Il a fait la découverte simultanée que les inhibiteurs du récepteur NMDA, à leur tour, bloquent l’effet secondaire de l’akathisie vu avec tous les médicaments modulant la sérotonine. Cette découverte clé a conduit à la délivrance de brevets dans le monde entier documentant l’effet synergique des antagonistes de la NMDA et des médicaments ciblant la sérotonine.

Note. L’akathisie se caractérise par des mouvements incontrôlables de doigts, des mains, des jambes, des yeux voire du corps tout entier, une manifestation visible d’un mal-être psychique pouvant conduire à des actes de violence ciblant autrui ou soi-même avec une tendance suicidaire.

Un nouveau traitement combiné pour la tendance suicidaire

La combinaison à dose fixe cible spécifiquement les personnes souffrant de dépression bipolaire sévère qui ont également des idées suicidaires aiguës ou subaiguës en combinant un antagoniste du NMDA, tel que la D-cyclosérine avec la lurasidone dans les essais cliniques. Note. La lurasidone est un médicament utilisé pour traiter la schizophrénie et les troubles bipolaires. Les patients qui souffrent de dépression bipolaire avec des idées suicidaires aiguës ou un comportement ASIB, acute suicidal ideation or behavior, sont d’abord stabilisés, souvent avec de la kétamine ou des sédatifs, pour réduire le risque aigu d’automutilation. Ces médicaments n’ont que des effets à court terme et un médicament stable, non sédatif et non psychotrope est nécessaire pour réduire les symptômes de la dépression et des idées suicidaires à long terme. Cet effet à long terme a été observé dans l’essai de phase 2 de cette combinaison et l’essai de phase 3 plus large est en cours. La FDA des États-Unis a accordé à cet essai un agrément d’évaluation selon un protocole spécial. Les patients atteints de dépression bipolaire suicidaire qui ne sont pas à risque immédiat d’automutilation (c’est-à-dire, idéation ou comportement suicidaire subaigu) et sont généralement traités en clinique externe, car ils ne nécessitent pas systématiquement une hospitalisation. Plus de 700 000 patients atteints de dépression bipolaire suicidaire ont actuellement besoin d’un traitement aux États-Unis seulement. Un deuxième essai d’enregistrement chez ces patients chez aucune stabilisation préalable avec de la kétamine ou d’autres médicaments n’est nécessaire est en cours.

Si ces essais chez les patients ayant des idées suicidaires actives démontrent une efficacité il est prévu de lancer des essais dans une population beaucoup plus large, estimée à 7 millions de patients souffrant de dépression bipolaire chronique/intermittente, dont presque tous ont des pensées de suicide intermittentes.

Lurasidone, un antagoniste des récepteurs 5-HT2a

L’une des principales cibles potentielles de la combinaison qui s’est révélée prometteuse pour contrer les effets secondaires de la D-cyclosérine est le récepteur 5-HT2a, un récepteur couplé à la protéine G et un membre de la famille des récepteurs de la sérotonine. Il est connu pour son rôle dans la médiation de certains médicaments antipsychotiques. Des études ont démontré que les patients suicidaires décédés et d’autres patients déprimés ont eu plus de récepteurs 5-HT2a que les patients normaux, indiquant que la présence accrue de récepteurs 5-HT2a peut jouer un rôle dans la dépression.

La lurasidone (Latuda®), un antagoniste 5-HT2a, est actuellement approuvée comme antipsychotique et pour la dépression bipolaire. Cependant, dans des études sur l’akathisie animale, il a été découvert que la lurasidone et d’autres antagonistes 5-HT2a ont un effet synergique inattendu avec la D-cyclosérine, augmentant potentiellement l’effet antidépresseur tout en minimisant les effets secondaires psychomimétiques potentiels. La combinaison de lurasidone (et d’autres antagonistes du 5HT2a) et de D-cyclosérine a conduit à une réduction significative de l’akathisie par rapport au contrôle et à la lurasidone seule. L’akathisie est définie comme un état d’agitation, de détresse et d’agitation qui est également un effet secondaire occasionnel des médicaments antipsychotiques et antidépresseurs. Note. Le récepteur 5-HT2a est une sous-classe de récepteurs de la sérotonine largement répandu dans le tissu cérébral et également présent dans les plaquettes sanguines. L’inclusion de la kétamine, un anesthésique approuvé par la FDA, dans un traitement combiné pour la crise suicidaire aiguë dans la dépression bipolaire est également soutenue par la recherche scientifique. Comme la D-cyclosérine, la kétamine agit en ciblant le récepteur NMDA. La recherche clinique a démontré qu’en bloquant le canal NMDA, la kétamine réduit rapidement la dépression et la suicidalité chez les personnes atteintes de trouble bipolaire.

Malgré ces résultats cliniques prometteurs, la kétamine n’est pas approuvée par la FDA pour le traitement de la dépression bipolaire ou la réduction des tendances suicidaires. L’activité antidépresseur/antisuicide de la kétamine est de courte durée. Le traitement de la dépression bipolaire chez les patients atteints d’ASIB nécessiterait donc des perfusions répétées de kétamine. Cependant, l’administration de kétamine est associée à des hallucinations et à d’autres effets secondaires psycho-mimétiques, et pourrait nécessiter 1 à 2 visites hebdomadaires du patient dans un centre de traitement. Source : note d’information de la société NRX https://www.nrxpharma.com/pipeline/ Illustration NRX.