Pourquoi vieillit-on ?

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La réponse à cette question n’est pas simple car rien n’est simple chez les êtres vivants. Plus les recherches en biologie progressent plus la complexité du vivant se révèle. Dès lors la vieillesse apparaît comme le résultat d’une multitude de facteurs qui vont progressivement affaiblir la capacité des cellules vivantes à gérer leur propre métabolisme. En moins de 10 ans les biologistes ont accumulé des informations relatives au vieillissement et on commence à comprendre un peu ce qui se passe dans la cellule « vieillissante ». Tout d’abord, au moins chez les êtres humains puisque nous sommes tous concernés, vers la soixantaine, les biologistes ont constaté que le fonctionnement des mitochondries, ces centrales énergétiques des cellules, faiblissait. Puis assez fortuitement, en étudiant les cerveaux de personnes décédées de la maladie d’Alzheimer, on constata que les cellules sur-exprimaient un enzyme qui a pour fonction d’ajouter un groupement phosphate sur les -OH (groupements hydroxyle) de deux acides aminés contenant ce groupement dans les protéines, la sérine et la thréonine. Cet enzyme, connu par ailleurs pour être la cible primaire récemment identifiée d’une molécule provenant d’un champignon découvert sur l’île de Pâques (Rapa Nui) appelée rapamycine et inhibant fortement cet enzyme présentait des propriétés immuno-suppressives et anti-cancéreuses. Cet enzyme fut donc appelé mTOR, acronyme de mammalian target of rapamycine.

Les biologistes s’intéressant aux phénomènes du vieillissement au niveau cellulaire furent interpellés par cette découverte car elle expliquait, du moins partiellement, pourquoi les cellules vieillissent. L’enzyme mTOR, en « phosphorylant » des sérines et des thréonines de diverses protéines est une protéine qui envoie des signaux intracellulaires commandant toute une série de régulations dont en partie l’activité des mitochondries et les mécanismes d’élimination des déchets intracellulaires. Ces déchets comprennent les copies non codantes de l’ADN lors de la transcription de ce dernier en ARN. Et c’est sur ce dernier point que les biologistes ont commencé à comprendre ce qui se passe intimement dans la cellule lors du vieillissement.

L’ADN contient près de 50 % de régions non codantes dont le rôle est encore inconnu et normalement une cellule possède l’équipement nécessaire pour éliminer ces ARNs inutiles. Comme on peut le comprendre l’ARN-polymérase qui est en charge de produire ces ARNs lors de la transcription ne comprend pas qu’elle transcrit aussi des portions parfois longues d’ADN non codantes. Des études récentes viennent de montrer que ces longs ARNs non codants (lncRNAs, pour « long non coding RNAs) interagissaient avec l’enzyme mTOR. Avec l’âge, au tournant de la soixantaine, le processus s’accélère – il était donc sous-jacent – et le processus de vieillissement s’accélère aussi. La fonction mitochondriale s’affaiblissant car il faut de l’énergie à la cellule pour éliminer ses déchets tout va se compliquer. La mitochondrie peine à remplir son rôle car parmi les 16 protéines qui constituent le complexe 1 de la chaine respiratoire, certaines sont mal transportées depuis leur lieu de synthèse hors de la mitochondrie. De ce fait il apparaît des espèces oxygénées toxiques pour la cellule, encore un facteur aggravant …

Cette peinture du processus de vieillissement cellulaire a été réalisée par une équipe de biologistes britanniques sous la direction du Docteur Claes Wahlestedt en étudiant dans le détail les ARNs transcrits dans des muscles et des cerveaux de 577 adultes répartis en trois groupes selon l’âge : adolescence, âge mûr et vieillesse (au delà de 60 ans). Le scénario décrit ci-dessus a été bien démontré. Il reste cependant un facteur qui a été décelé en examinant le cas de jumeaux homozygotes, celui de l’environnement, non pas dans le sens où on l’entend aujourd’hui, mais les facteurs ayant pu interférer avec ce processus de vieillissement, nutrition, style de vie …

Source et illustration (résumé du protocole d’étude) :

https://doi.org/10.1111/acel.12970

L’hormone de jouvence ?

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La télomérase est un enzyme particulier qui maintient une longueur suffisante à ces petits morceaux d’ADN qui se trouvent aux extrémités des chromosomes et appelés télomères. On pourrait comparer ces brins d’ADN de tout de même 8000 paires de bases aux petits morceaux de ficelle qui se trouvent aux extrémités d’un saucisson. Etant Lyonnais d’origine je trouve cette comparaison tout à fait appropriée. Ces télomères protègent les chromosomes contre des recopiages anarchiques lors des divisions cellulaires.

Chez une personne en bonne santé les télomères des cellules qui se multiplient constamment toute la vie sont amputés chaque année d’environ 50 paires de bases. Il s’agit d’un des principaux symptômes au niveau moléculaire du vieillissement car si la longueur des télomères vient à devenir critiquement faible alors la division cellulaire est gravement perturbée et les cellules meurent. Cette observation a fait dire que la télomérase pouvait être considérée comme une cible pour l’élixir de jouvence, tout un programme qui excite de nombreux biologistes de par le monde. Chez certains patients l’enzyme en question est donc déficient et l’un des symptômes est une anémie permanente car les cellules de la moelle osseuse ne remplissent plus correctement leur rôle de fourniture d’hématies et de lymphocytes à l’organisme, ces cellules sanguines ayant une durée de vie limitée.

Depuis les années 1950 l’un des traitement de l’anémie dite aplasique le plus souvent accompagnée de fibrose pulmonaire est l’utilisation d’androgènes de synthèse comme par exemple le Danazol sachant que les androgènes sont connus pour augmenter le nombre de globules rouges dans le sang en stimulant la moelle osseuse. Cependant on ignorait quel était le mécanisme d’action de ces androgènes même si on savait qu’ils présentent également une activité antiœstrogène mise à profit pour traiter l’inflammation chronique de l’endomètre (endométriose) en réduisant significativement les taux de progestérone et d’estradiol chez la femme.

C’est en suivant l’évolution des télomères de la lignée sanguine blanche chez des enfants traités avec du Danazol car souffrant d’anémie sévère liée à une déficience partielle en télomérase (téloméropathie) que l’effet de cet androgène a été découvert. Il se fixe sur le promoteur du gène codant pour la télomérase et induit une synthèse accrue de cet enzyme considéré comme la clé de l’anti-vieillissement. Chez ces patients relevant des services intensifs de pédiatrie et soumis à un traitement avec du Danazol une série de marqueurs ont été soigneusement suivis et la longueur des télomères des cellules sanguines de la lignée blanche qui diminuent chaque année et inexorablement de plus de 120 paires de bases a été minutieusement mesurée.

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Comme l’indique l’illustration ci-dessus extraite de la publication (doi en fin de billet) non seulement le Danazol stoppe la diminution de la longueur des télomères mais a même tendance a favoriser leur élongation par comparaison avec leur longueur au temps zéro de l’essai clinique. Si cette étude a englobé seulement une douzaine d’enfants et n’incluait pas de témoins ne souffrant pas de téloméropathie, elle montre pourtant que les androgènes, dans le cas du Danazol un androgène de synthèse, favorisent le maintien de la longueur des télomères et que ces molécules peuvent être considérés comme des produits anti-vieillissement chez des sujets sains malgré un certain nombre d’effets indésirables. Pour corroborer cette étude, chez les femmes traités après la ménopause avec des hormones de synthèse des observations ont montré que la longueur des télomères augmentait durant ce traitement. Bref, le temps où tout un chacun pourra suivre un traitement efficace contre l’inexorable raccourcissement des télomères afin de voir sa vie prolongée est encore éloigné mais on peut toujours espérer découvrir un jour le cocktail de jouvence …

Source : New England Journal of Medicine,

doi : 10.1056/NEJMoa1515319

D’un ver nématode microscopique au cerveau humain, un cheminement inattendu

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Le Caenorhabditis elegans est un petit ver de la famille des nématodes qui vit dans le sol. C’est un animal de laboratoire au même titre que la souris pour toutes sortes de raisons. D’abord son embryogenèse ne dure que 16 heures et peut facilement être observée et il ne vit qu’environ trois semaines. Son génome a été extensivement étudié et on y retrouve des ressemblances étonnantes avec celui de l’homme. C’est la créature vivante la plus simple possédant un système nerveux composé de 302 neurones. Autant dire que l’étude de ce système nerveux est des milliards de fois plus simple que celle de notre sytème nerveux. Enfin il est très facile de rendre silencieux l’un des gènes de ce minuscule ver de 1 mm de long pour en étudier les fonctions, son ADN codant pour précisément 20470 protéines. Pour mémoire le génome humain contient 19313 séquences codantes pour des protéines et 738 séquences pour des protéines hypothétiques ou inconnues et enfin le génome humain renferme 12859 pseudo-gènes de fonction inconnue. Ce petit nématode constitue donc un matériel de choix pour toutes sortes d’études.

C’est en administrant un antidépresseur du nom de miansérine à ce nématode qu’une équipe de biologiste du Scripps Institute à La Jolla en Californie s’est aperçue que sa durée de vie était significativement augmentée. Fallait-il en conclure que ce petit ver était sensible au stress et aux dépressions nerveuses ? C’est la question que s’est posé le Docteur Alexander Niculescu. Pour y répondre il fut décidé d’analyser l’effet de la miansérine sur l’expression des gènes du nématode. Il apparut que 231 gènes étaient affectés et par analogie de séquences ils correspondaient à 347 gènes humains. Ces 347 gènes furent comparés aux génomes de 3577 adultes âgés souffrant de dépression, de tendance suicidaire ou de stress. Cent trente quatre de ces gènes coïncidaient avec des symptômes dépressifs. La sélection fut alors affinée selon des critères regroupant tous les gènes reconnus comme impliqués dans des désordres psychiatriques à la suite de la présence de SNPs (single nucléotide polymorphisms) selon une approche appelée « génomique convergente fonctionnelle » et il ressortit qu’un gène se trouve être particulièrement impliqué. Il s’agit de l’ANK3.

J’avoue humblement qu’avant d’avoir pu accéder à cet article par l’intermédiaire d’une amie professeur et fameuse chercheuse sur le stress sous toutes ses formes à l’Université de Californie à Los Angeles et au VA Hospital de la même ville j’aurais tout simplement ignoré le rôle de ce gène et son implication dans le stress et la longévité. En effet, ce gène particulier code pour une protéine appelée ankyrine qui joue un rôle essentiel dans toutes sortes de fonctions de l’organisme, tant au niveau des cellules nerveuses que des muscles ou encore de divers organes. L’expression du gène dépend de l’âge mais aussi de la santé psychique de l’individu. L’expression du gène ANK3 fut en effet recherchée systématiquement dans plus de 700 échantillons de patients souffrant de troubles psychiatriques y compris des tentatives de suicide ayant abouti et dont les échantillons sanguins étaient conservés par les services de la justice de l’Etat de Californie. Le gène ANK3 s’est trouvé être d’autant plus exprimé avec l’âge avancé et encore plus chez les candidats au suicide.

La première indication des conséquences de la fonction de ce gène est une diminution progressive du métabolisme oxydatif général ayant pour conséquence une augmentation des phénomènes inflammatoires et une plus importante accumulation de molécules oxydées par voie de conséquence. En revenant au ver C.elegans l’équipe du Docteur Niculescu a pu montrer qu’au cours du processus de vieillissement des activités enzymatiques essentielles s’effondrent et compromettent irréversiblement le métabolisme énergétique. En « traitant » le nématode avec des acides gras omega-3 (acide docosahexanoïque) présents dans les huiles de poissons et provenant d’algues photosynthétiques il était évident que l’effet adverse de la surexpression du gène ANK3 avec l’âge était considérablement atténué. Toute une famille d’autres composés chimiques présentent également cette propriété comme la vitamine D, le resvératrol présent dans la peau des raisins mais aussi l’estradiol ! Ceci expliquerait peut-être pourquoi les femmes ont une espérance de vie supérieure à celle des hommes …

Les implications de ces travaux sont considérables. Par exemple des souris auxquelles on a introduit des mutations dans le gène ANK3 présentent tous les symptômes de stress chronique et de syndrome bipolaire. L’administration de lithium à ces souris diminue les effets adverses de cette mutation ayant rendu les souris susceptibles aux effets du produit de ce gène. Enfin le gène ANK3 agit sur un marqueur important de la longévité chez l’homme (et non chez la femme) qui intervient dans le métabolisme des hormones androgènes dont la perturbation a été mise en évidence en association avec la maladie d’Alzheimer. Ce remarquable travail de recherche ouvre de nouvelles voies pour expliquer non seulement certains comportement relevant de la psychiatrie mais également établit un lien ignoré jusqu’alors entre l’âge, l’apparition de ces symptômes psychiatriques et les perturbations du métabolisme énergétique.

Conclusion, mangez des acides gras omega-3 comme par exemple de l’huile de foie de morue ce ne peut qu’être bénéfique !

Source : AB Niculescu et al. Molecular Psychiatry (2016), 1-13

Le vieillissement du visage : pas de traitement en vue

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Le « look » facial est l’un des plus importants arguments de marketing des cosméticiens. Mais la question est de connaitre les raisons pour lesquelles certaines personnes du même âge paraissent plus vieilles que d’autres. C’est ce à quoi se sont attaqués une équipe de biologistes de l’Université de Leiden sponsorisée par Unilever, l’un des géants mondiaux de la cosmétique et ils n’ont pas été déçus malgré la minceur des résultats obtenus. Une femme voulant paraître plus jeune pourra se tartiner de crèmes apaisantes, rajeunissantes, revitalisantes, anti-rides, anti-vieillesse ou je ne sais quoi encore … dans ce domaine les cosméticiens font preuve d’une créativité surprenante, elle ne pourra rien contre le vieillissement de son épiderme facial, un processus qui ne dépend que … de la génétique.

Depuis des temps immémoriaux les femmes cherchent à paraître plus jeunes, un signe de bonne santé et de fécondité. Or le vieillissement du corps et donc de l’épiderme est un processus inexorable qui est la résultante d’une multitude de facteurs. L’apparition de rides, de taches de vieillesse, de dépigmentation constituent la hantise des femmes qui veulent à tout prix paraître encore jeunes et séduisantes. Il y a cependant des femmes qui semblent, de par leur aspect visuel, vieillir plus lentement que d’autres. C’est sur la base de cette observation qu’une équipe de 5 personnes, une sorte de jury de la beauté, a examiné et noté l’aspect de la face de 2693 personnes, toutes originaires des Pays-Bas, hommes et femmes, pour en déterminer ce qu’on pourrait appeler l’ « âge facial ».

Après avoir établi un classement, une étude du génome de ces personnes a été effectuée afin d’établir une carte des SNPs (single nucleotide polymorphisms) et la réponse n’a pas tardé : l’apparence faciale « plus vieille » est liée à une abondance des SNPs au niveau d’un gène particulier appelé MC1R et ce n’est pas n’importe quel gène puisqu’il s’agit de celui codant pour le récepteur de la mélanocortine (voir ci-dessous). Là où les choses se compliquent si on se place du point de vue du cosméticien, c’est tout simplement parce qu’il ne pourra jamais rien faire pour influer sur une déficience de ce récepteur : des femmes (et des hommes) possédant dans leur bagage génétique des gènes du MC1R codant pour un récepteur de la mélanocortine déficient auront, les années passant, un aspect « plus vieux », point à la ligne.

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Cette étude n’est pourtant pas un coup d’épée dans l’eau car elle révèle que l’aspect du vieillissement est bel et bien multifactoriel, outre le mauvais fonctionnement de la télomérase, un enzyme qui maintient peu ou prou une longueur satisfaisante des extrémités des chromosomes, les télomères, dont on a découvert la fonction avec le syndrome de Werner qui conduit à un vieillissement généralisé et prématuré de l’organisme. Le récepteur de la mélanocortine est important pour l’organisme à plus d’un titre et pas seulement pour l’aspect de l’épiderme car la protéine en question, sécrétée par l’hypophyse, est multifonctionnelle. Elle conduit effectivement à la MSH, l’hormone stimulant les mélanocytes et participant par ailleurs à la régulation énergétique de l’organisme, mais également à l’ACTH, celle qui régule le fonctionnement des glandes surrénales et enfin à la lipotropine, sous deux formes, une autre hormone qui régule le fonctionnement du tissu adipeux et intervient dans le développement de l’obésité. Il s’agit donc bien d’un processus complexe ciblant de nombreux aspects du métabolisme et toute perturbation conduit à une dégradation, entre autres signes extérieurs, de l’aspect visuel du visage aussi bien chez les femmes que chez les hommes.

Unilever, comme d’autres cosméticiens, pourra créer à l’infini des crèmes de beauté anti-vieillissement, rien n’y fera si ce récepteur est génétiquement endommagé à moins de ruser et d’y incorporer des substances dont les propriétés pharmacologiques sont encore inconnues et qui n’ont donc pas actuellement d’usage thérapeutique comme par exemple le BMS-470539, un produit anti-inflammatoire qui se fixe spécifiquement sur le récepteur MC1R (voir le lien). Dans un prochain billet je proposerai à mes lecteurs une autre approche inattendue des effets de la mélanocortine.

Source et illustration : http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2016.03.008

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1476-5381.2010.00688.x/abstract;jsessionid=5ABFDC4B8197FCBB7AE4ECEEB80A5B98.f03t04

Un philtre de jeunesse éternelle ? Pas encore pour demain …

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Quand un article scientifique décrit une approche pouvant aboutir à un accroissement de la longévité, les médias dans leur ensemble crient bravo. Un titre accrocheur du genre : «  L’espérance de vie des souris augmentée de 35 % : pourquoi pas les humains ?  » ou encore celui que titrait ce matin les Echos en ligne (capture d’écran ci-dessus) attire le lecteur, certes, mais il ne s’agit que de travaux très fondamentaux effectués de plus chez la souris qui est loin d’être un modèle satisfaisant pour l’homme. Les travaux effectués à la Mayo Clinic sous la direction du Docteur Jan Van Deursen et publiés dans la revue Nature concernent des souris transgéniques sensibles à une drogue expérimentale (AP20187) qui ont été modifiées génétiquement afin d’observer une régulation par cette drogue de la mort des cellules sénescentes et de leur élimination.

Les vieilles cellules accumulent des erreurs génétiques et leur fonctionnalité devient aléatoire pouvant aboutir à des cellules tumorales. Or l’organisme est équipé pour éliminer ces cellules défectueuses. Le processus d’élimination est dépendant d’un certain nombre de facteurs qu’il a fallu différencier à l’aide de manipulations génétiques appropriées. L’un de ces facteurs, en réalité un promoteur (Ink4a), est activé dans les cellules sénescentes et la drogue expérimentale utilisée dans cette étude interfère avec la fonction de ce promoteur et accélère l’élimination par l’organisme de ces cellules défectueuses proches de la mort (apoptose).

La mort des cellules pose en effet problème car si ces dernières ne sont pas promptement éliminées alors des phénomènes inflammatoires apparaissent et ces derniers accélèrent le vieillissement généralisé de l’organisme.

Le mécanisme de régulation de l’élimination des cellules sénescentes est donc complexe et cette étude n’a abordé qu’un point particulier de ce processus. Certes, les effets de la drogue AP20187 sont spectaculaires sur tous les tissus – excepté le foie et le colon – mais de là à en déduire dès aujourd’hui un espoir de philtre de jeunesse éternelle est une vue de l’esprit. Pour autant cette étude a pour avantage de révéler un des aspects du combat de l’organisme pour éliminer de manière continue les vieilles cellules devenues inutiles et potentiellement dangereuses. Clamer que tous les espoirs sont permis est sinon un abus de langage du moins un mensonge journalistique grossier …

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Source et illustration : Nature DOI : 10.1038/nature16932

Note : Les souris non traitées avec la drogue expérimentale (AP) deux fois par semaine dès l’age de 10 mois présentent à l’age de 22 mois des signes de vieillissement évidents. Il faut rappeler ici que les souris vivent rarement au delà de 30 mois.

Rester « jeune » , très simple : gavez-vous de glycine (acide amino-acétique) !

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La quête de l’éternité n’en finit pas de préoccuper les scientifiques et c’est bien normal car celui qui trouvera le moyen de prévenir le vieillissement inexorable de notre corps aura touché le gros jackpot. Les travaux vont un peu dans toutes les directions et c’est bien normal aussi car les causes du vieillissement sont multiples. On a identifié le raccourcissement des télomères, ces petits morceaux d’ADN qui se trouvent à chaque extrémité des chromosomes, un peu comme les ficelles au bout d’un bon saucisson à cuire de la bonne ville de Lyon. On a accusé l’augmentation d’espèces chimiques oxydées contribuant à endommager les membranes cellulaires avec un déficit en équipement enzymatique permettant de les éliminer qui apparaît avec la vieillesse. On a également identifié une autre cause précipitant la mort des cellules, un affaiblissement de la capacité des mitochondries, ces petites centrales électriques de la cellule, à fournir de l’énergie aux cellules. Enfin, on a accusé l’accumulation de mutations au cours de la vie, c’est-à-dire au cours du renouvellement de notre stock de cellules, mutations agissant dans tous les sens, y compris vers l’apparition de cancers.

Pour tenter d’élucider l’énigme du vieillissement une équipe de biologistes de l’Université de Tsukuba à Ibaraki au Japon en liaison avec l’Institut RIKEN de la même ville a choisi une méthode différentielle astucieuse pour faire ressortir les différences entre des cellules « jeunes » et des cellules « vieilles ». Il s’est agit d’étudier des lignées de fibroblastes établies à partir de jeunes sujets, y compris des fœtus, et de « vieux » sujets de 80 ans et plus. Le métabolisme énergétique général de huit lignées, 4 de chaque sorte, a été étudié en suivant la consommation d’oxygène des cellules car qui dit production d’énergie sous-entend consommation d’oxygène et dégagement de CO2. Dans les cellules de notre corps, ça marche comme dans une centrale électrique à charbon ou à gaz, un combustible comme du glucose est littéralement brûlé pour produire de l’ATP (adénosine-triphosphate) qui servira aux besoins en énergie de la cellule avec dégagement de CO2, celui-là même que l’on rejette en respirant.

D’emblée les premières données ont été formelles : les « vieilles » cellules respirent beaucoup moins bien que leurs copines « jeunes », en d’autres termes elle consomment moins d’oxygène et par voie de conséquence elle vont finir par mourir par manque d’énergie avec toutes les conséquences que cette situation suppose. Que s’est-il donc passé dans la cellule pour en arriver à ce résultat ? L’équipe dirigée par le Docteur Jun-Ichi Hayashi, a cherché à identifier des différences dans les mutations de l’ADN des mitochondries affectant en particulier le système impliqué dans la détoxification et la neutralisation des espèces chimiques oxydées, mais ce fut un coup d’épée dans l’eau : pas de différence notoire entre les « jeunes » et les « vieux », je parle bien sûr des fibroblastes en culture.

L’idée inattendue du Docteur Hayashi fut de reprogrammer ces fibroblastes, en réalité de vulgaires cellules de la peau, en cellules souches multipotentes. On sait le faire une introduisant des signaux dans la cellule à l’aide de virus porteurs de gènes qui réorientent les cellules, même âgées, en cellules embryonnaires. L’hypothèse était que si on programmait ensuite ces cellules multipotentes pour qu’elles redeviennent des fibroblastes (on sait le faire aussi) elles devraient soit avoir gardé en mémoire leur « vieillesse » soit s’être refait une santé par ce processus. Si tel était le cas, il suffirait alors d’identifier les gènes (et l’expression de ces derniers) impliqués dans un tel artifice expérimental de rajeunissement pour avancer dans la compréhension du processus de vieillissement. Et le résultat de cette approche n’a pas du tout été celui qu’on attendait.

D’abord le vieillissement ne provient pas d’un défaut (mutations) du matériel génétique propre aux mitochondries – ces petites entités sub-cellulaires possèdent en effet un ADN spécial différent de celui du noyau cellulaire – mais bien de mutations apparues dans l’ADN du noyau cellulaire. L’identification par différence des gènes moins bien exprimés dans les « vieilles » cellules a montré que la perturbation la plus spectaculaire se situait au niveau de deux activités enzymatiques régulant la production d’un aminoacide dans la mitochondrie et pas n’importe lequel puisqu’il s’agit du membre le plus simple de cette famille de molécules essentielles à la vie, la glycine. Rien à voir avec l’arbuste grimpant du même nom et pour les aficionados de la chimie ça s’écrit NH2-CH2-COOH et ça s’appelle aussi acide amino-acétique.

Cet aminoacide est impliqué dans de nombreux processus métaboliques et si sa synthèse continue vient à décliner en raison d’une déficience de l’expression de deux des enzymes clés impliqués dans cette synthèse, alors la cellule n’a plus qu’une seule issue, mourir faute d’énergie. Ces enzymes sont codés par l’ADN du noyau et le vieillissement des mitochondries ne provient donc pas de l’ADN mitochondrial mais bien de modifications de celui du noyau cellulaire. Ces gènes ont été identifiés par un artifice expérimental consistant à mesurer le niveau d’expression de ces derniers à un instant donné et en analysant les différences d’expression entre les fibroblastes « jeunes » et les fibroblastes « vieux ». Ce ne fut pas une partie de plaisir puisque le travail consista à examiner l’expression de 27958 gènes nucléaires à l’aide de microarray (bio-puces en français, http://en.wikipedia.org/wiki/DNA_microarray  )!

Bref, il fallait une preuve ultime de l’implication de ces activités enzymatiques dans le vieillissement des mitochondries et ce fut très simple : réduire au silence l’expression des deux gènes identifiés, une manipulation maintenant communément utilisée en biologie moléculaire. L’équipe du Docteur Hayashi put ainsi faire vieillir prématurément des fibroblastes pourtant issus de fœtus ou de très jeunes enfants. Et si on donnait de la glycine à « manger » à ces fibroblastes dont ces gènes avaient été rendus silencieux ils finissaient par s’habituer et rester « jeunes ».

Conclusion, gavez-vous de glycine, ça ne coûte pas cher, dans les 5 dollars le kilo, c’est disponible sur internet et ce n’est pas toxique ! Pour une fois, une recherche très sophistiquée débouche sur une lueur d’espoir que n’importe qui peut partager. J’avoue que je suis moi-même surpris par le résultat final de ces travaux de grande qualité publiés dans Nature et disponibles pour les curieux ici : http://www.nature.com/srep/2015/150522/srep10434/full/srep10434.html#ref18 .

Source : http://www.tsukuba.ac.jp/english/

Illustration : Noriben, un met japonais traditionnel qui est ici une présentation artistique de l’onigiri, boulette de riz entourée d’algues séchées en feuilles minces. Ici le Noriben posé sur du riz schématise la structure d’une mitochondrie (crédit : Dr Hayashi).

Note : j’ajouterai pour mes lecteurs insomniaques que la glycine (3 grammes le soir) améliore la qualité du sommeil : http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1479-8425.2007.00262.x/abstract;jsessionid=075D6269E8ED724B9E9410A52D4603D2.f02t01 et j’avoue aussi que je suis tenté d’essayer pour mieux dormir surtout si en prime je peux rester « jeune ». 

Une autre approche vers l’immortalité ? Pas pour tout de suite …

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Lorsque l’on cultive au laboratoire des cellules humaines comme par exemple des fibroblastes ces cellules finissent par mourir après une trentaine de divisions dans le meilleur des cas. Et on n’y peut rien parce que les cellules vieillissent comme notre organisme vieillit inexorablement. Il existe des lignées de cellules dites immortelles toutes dérivées de tumeurs cancéreuses. La lignée la plus connue est la cellule HeLa provenant d’un cancer du col de l’utérus d’une dénommée Henrietta Lacks qui fut établie en 1951. Ce sont ces cellules qui ont été utilisées par Jonas Salk pour mettre au point le vaccin contre la poliomyélite et ce sont également ces mêmes cellules qui furent les premières cultivées à grande échelle dans la production de ce vaccin. L’immortalité de ces cellules provient de l’activité anormale d’un enzyme particulier appelé télomérase dont l’expression a été perturbée par le virus du papillome 18 ayant provoqué ce cancer du col de l’utérus.

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Les extrémités des chromosomes sont protégées par ce petit appendice d’ADN constitué d’environ 10000 nucléotides. Or à chaque division cellulaire ce morceau d’ADN se raccourcit car les cellules autres que les cellules embryonnaires produisant les gamètes n’expriment pratiquement plus de télomérase et ce phénomène a été appelé l’horloge biologique de l’organisme qui décompte le temps nous séparant de notre mort certaine.

Ce n’est pas très réjouissant mais encore une fois on n’y peut rien. Nous savons tous que nous sommes mortels mais on ne sait pas quand nous mourront car si on ne meurt pas de maladie on meurt de vieillesse à cause de ce raccourcissement des télomères. On a bien essayé de rendre immortelle des cellules normales mais ça n’a jamais fonctionné correctement jusqu’à cette étude réalisée à la Faculté de Médecine de l’Université de Stanford dans la Silicon Valley qui semble lever le voile obscur sur le fonctionnement de la télomérase, cet enzyme particulier qui ressemble à certains enzymes viraux.

Il serait en effet très important de disposer de cellules normales pour toutes sortes de recherches en biologie et en pharmacologie. Si les cellules HeLa ont fait l’objet de plus de dix mille applications, la plupart brevetées, ces cellules sont tout de même cancéreuses et il faut les manipuler avec précaution. En modifiant de manière ciblée l’expression de la télomérase d’une cellule normale, il n’y aurait plus de problèmes tant aux niveaux éthique qu’expérimental. Mais l’approche obligeant une cellule à exprimer la télomérase n’est pas simple du tout. Il existe bien des techniques d’insertion de gènes dans l’ADN cellulaire à l’aide de virus mais on retombe sur des problèmes d’éthique même si cette approche est utilisée dans de rares cas de thérapies géniques. Pour ce qui concerne les cellules en culture, l’approche de l’équipe du Docteur Helen Blau à Stanford a consisté à utiliser l’ARN messager codant pour la télomérase et l’introduire dans les cellules à l’aide d’un virus qui ne sert en réalité que de seringue sans apporter d’autre perturbation que cette seule introduction d’ARN. L’ARN a été modifié afin de ne pas subir de dégradation intracellulaire mais ce changement n’a pas empêché la machinerie cellulaire de le traduire en télomérase fonctionnelle.

À la suite de trois « injections », si l’on peut dire ainsi, les télomérases ont été allongées de 1000 nucléotides et les cellules ont continué à se diviser 28 fois supplémentaires en comparaison de cellules non transfectées. L’avantage considérable de cette technique réside dans le fait que cette stimulation s’évanouit avec le temps mais laisse tout de même une certaine latitude pour procéder à toutes sortes d’essais cliniques ou biologiques sans être pris par le temps. Les applications de cette technique nouvelle sont immenses car on travaille en réalité avec un matériel peu modifié et il pourra, peut-être, un jour être possible de comprendre les causes de maladies des muscles comme la maladie de Duchenne ou plus simplement traiter un jour les cellules de la peau pour combattre leur vieillissement à l’aide de produits agissant sur le promoteur de la télomérase. On peut toujours rêver d’immortalité mais ce n’est pas pour tout de suite …

Source : Stanford Medicine News Center

Voir aussi sur ce blog : https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/01/22/limmortalite-peut-etre-pour-bientot/

L’immortalité ? Peut-être pour bientôt …

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On n’en est encore qu’au stade de laboratoire et sur des mouches du vinaigre (Drosophila melanogaster) mais c’est un grand pas vers le mythe de l’immortalité qui vient d’être franchi. Pour nous mortels et dans notre imaginaire seuls les dieux sont immortels, c’est dans notre esprit le seul détail, et d’importance, qui différencie les dieux des humains même si ces dieux ont souvent pris forme humaine par le passé. Il est maintenant admis que nous sommes mortels parce que notre machinerie cellulaire est incapable de gérer au cours du temps les mutations induites par des agents extérieurs ou simplement dues au hasard. Ces mutations s’accumulant, il arrive alors qu’un organe ne puisse plus fonctionner correctement et la mort s’ensuit. Expérimentalement on a observé chez les mouches du vinaigre, un animal de laboratoire de prédilection pour les généticiens, que les cellules déficientes s’accumulaient en formant des sortes de clones qui finissent par perturber un organe, dans le cas de ces mouches il s’agissait des ailes.

Cette simple observation a indiqué que l’apparition de cellules déficientes n’était pas l’apanage des adultes mais qu’elle était présente également chez les embryons et au cours du développement. Il en est de même chez les humains et bien d’autres animaux. L’une des indications qu’une cellule défectueuse ayant formé un petit clone lui-même défectueux dans un organe se situe au niveau des interactions entre cellules pour diverses raisons comme en particulier une croissance réduite ou l’absence de réponse à des signaux inter-cellulaires. En fait l’organisme s’arrange le plus souvent pour éliminer les cellules défectueuses, c’est le cas par exemple des lymphocytes sentinelles avec les cellules cancéreuses.

Pour devenir immortel il faudrait en fait que les cellules se détruisent elles-mêmes quand elles deviennent défectueuses à la suite d’une mutation pour préserver la santé du reste de l’organe dont elles font partie et par conséquent de l’organisme tout entier.

Jusqu’à de récents travaux d’une équipe de biologistes dirigée par le Docteur Eduardo Moreno de l’Université de Berne en Suisse, on ignorait si les cellules possédaient ce pouvoir d’auto-destruction dans le cas d’une accumulation de mutations dommageables pour leur « santé » fonctionnelle. L’astuce qui a été utilisée pour détecter la présence d’un tel gène a consisté à sélectionner un organe, dans le cas des mouches leurs ailes, pour suivre facilement si l’expression d’un gène réparait la structure de l’aile en éliminant les cellules défectueuses qui formaient, au cours du développement de la mouche à partir des pupes, des patchs indésirables dans ces ailes rendant celles-ci moins performantes pour le vol et mettant donc ainsi en danger la vie des mouches. Et c’est en stimulant dans la mouche l’apparition de cellules « bien portantes » des ailes que ces biologistes ont observé ce qu’il advenait des cellules mal programmées en raison de mutations spontanées ou induites. La présence de ces cellules saines entrant donc en compétition avec leurs homologues aux fonctions métaboliques amoindries induisait l’expression d’un gène particulier qui a pour rôle de précipiter la mort de ces cellules « en mauvaise santé ». Ce gène a été appelé « azot », un diminutif de Ahuizotl (AhuiZOT l).

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Il faut reconnaître que les scientifiques ont un don certain pour trouver un nom à leur découverte ! Ahuizotl était en effet une divinité aztèque dont le rôle était de contrôler le nombre de bateaux de pêche se trouvant sur les lacs pour protéger les ressources en nourriture en détruisant les bateaux en surnombre. C’est un peu ce qui se passe au niveau de la drosophile. Le produit du gène « azot », remarquablement conservé dans le monde vivant, y compris chez les humains, participe à la sénescence accélérée des cellules défectueuses.

Quand les embryons de mouche sont irradiés avec des rayons ultra-violets, si le gène « azot » ne peut s’exprimer – on arrive à réduire au silence ce gène par des manipulations génétiques appropriées – près de 100 % des embryons meurent. Si au contraire ce gène est sur-exprimé alors plus de 70 % des embryons arrivent au stade adulte malgré les dommages apparus après irradiation avec ces ultra-violets. De plus la durée de vie des mouches est considérablement augmentée quand ce gène est également sur-exprimé, de 24 jours, l’espérance de vie normale d’une drosophile, jusqu’à 72 jours ! Autant dire que ce résultat exposé dans un article remarquablement documenté paru dans le journal Cell (voir le lien) autorise tous les espoirs d’allongement de l’espérance de vie. On peut sans peine imaginer que dans un futur (lointain) la stimulation de l’expression de ce gène en agissant spécifiquement sur son promoteur par l’intermédiaire d’une molécule chimique ciblant spécifiquement ce dernier nous permettra de vivre 240 ans voire plus. Tout est expliqué dans un article paru dans le journal Cell en libre accès, bonne lecture !

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(http://www.cell.com/cms/attachment/2024012921/2043934124/mmc1.pdf )

Illustrations : InstitutZellbiologie Université de Berne

La simplification administrative communale vue sous un autre angle

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En France, le pays aux 36000 communes et aux 500 fromages, il n’y a pas de problèmes de « dépopulation » car les lois françaises sont favorables à une natalité débordante, des crèches, des écoles maternelles, des allocations de maternité, des aides au logement pour les familles nombreuses et les fameuses allocations familiales (créées à la fin de la guerre pour favoriser le repeuplement intensif de la France) qui, couplées aux réductions d’impôts pour ces familles nombreuses et de plus en plus nombreuses, font que finalement faire des enfants est presque un business rentable, au moins sur le court terme : à la limite un mec bien pourvu par la nature peut se passer de travailler et élever une famille nombreuse aux frais de l’Etat, éventuellement avec plusieurs épouses, c’est la règle à Mayotte, département français, aux frais de l’Etat entendez les autres contribuables qui pour satisfaire leurs pulsions utilisent des protections en latex certifié non allergène. Il faut appeler les choses par leur nom !!

Rien de tout cela au Japon, le pays vieillit inexorablement puisque le taux de natalité n’atteint même pas 1,3 enfant par femme en âge de procréer. La situation est déjà alarmante et ne va qu’empirer puisque les études démographiques en arrivent à cette prédiction effrayante que le nombre de femmes de 20 à 39 ans, c’est-à-dire grosso modo en âge de procréer, diminuera de plus de 50 % en 2040 dans la moitié des 1800 municipalités qui restent dans le pays.

Dans de nombreuses communes rurales c’est déjà la panique car la population vieillissante ne peut plus assumer les charges basiques de la vie communautaire comme par exemple l’entretien des routes ou des réseaux de distribution de l’eau ou encore de remplacer les ampoules des réverbères ! L’exode rural n’arrange rien au tableau, de plus en plus de rizières sont tout simplement à l’abandon, faute de repreneurs quand l’exploitant est devenu trop vieux pour continuer à travailler. Et pourtant il n’y a pas vraiment d’âge légal de départ à la retraite au Japon !

C’est pourquoi la moitié des 1800 municipalités japonaises ont lancé un programme, le « furusato nozei », pour faire appel à des dons, d’abord auprès de ceux dont les ascendances familiales étaient issues de ces villages, mais aussi tout le monde peut participer à ce programme car il entre dans le cadre des déductions fiscales encouragées à nouveau par le Premier Ministre Shinzo Abe à la suite du grand tremblement de terre du 11 mars 2011 qui a vu, cette année-là seulement, l’arrivée massive de dons vers les villes sinistrées qui avait atteint 65 milliards de yens, essentiellement en provenance des habitants de Tokyo et des environs. Le Gouvernement provisionne déjà pour la prochaine année fiscale 2015-2016 quatre mille milliards de yens pour revitaliser les communes rurales en déperdition avec de nouvelles routes et de nouvelles lignes de trains. Même si il y a une arrière-pensée électorale dans ce programme puisque les élection municipales auront lieu en avril 2015, il y a urgence pour ne serait-ce qu’attirer de nouveaux habitants dans ces municipalités en voie de disparition. Le mouvement a d’ailleurs pris de l’ampleur puisque ces 15 dernières années plus de 1500 communes avaient disparu en créant des communautés de communes comme on dirait en France, non pas pour augmenter les administrations, le mille-feuille administratif français est fait pour embaucher encore plus de fonctionnaires, mais au contraire pour réduire drastiquement les coûts, la raréfaction des contribuables locaux rendant ces fusions de communes impératives.

La ville d’Higashikawa dans l’île d’Hokkaido a vu sa population grossir de 100 habitants l’année fiscale dernière grâce aux incitations fiscales et à la promotion du tourisme qui a convaincu certains visiteurs de venir s’installer tout simplement dans cette ville après y être venu séjourner comme simples touristes. L’illustration ci-dessus montre des étudiants prenant des clichés des résidents de cette ville au milieu des rizières juchés sur un petit escabeau pliant très populaire au Japon (source Higashikawa City). La ville de Tendo, dans la préfecture de Yamagata, a mis en place un vaste programme de cadeaux envoyés aux généreux donateurs qui, pour un don de 10000 yens (environ 70 euros), ont reçu un petit colis de cerises ou ensuite des pêches ou encore une belle tranche de bœuf et le volume des dons a été multiplié par mille en quelques mois, naturellement avec une sorte de connivence de la part de conseillers fiscaux de l’agglomération de Tokyo :

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On est très loin de ce genre de comportement en France et dans bien d’autres pays européens, où de nombreux villages sont condamnés à leur propre mort, car il n’existe plus aucune espèce de solidarité, les dispositions législatives étant faites en sorte que les initiatives citoyennes non approuvées par les gouvernements en place sont considérées comme indésirables pour ne pas dire illégales.

Inspiré d’un article paru sur le site de Bloomberg

La molécule anti-âge ?

Pendant près des huit années de préparation de ma thèse de doctorat j’ai travaillé sur les mitochondries, ces petites structures qui fournissent l’énergie à la cellule. C’était il y a quarante ans, comme le temps passe ! Et quand au hasard de mes lectures sur internet je m’arrête sur un article qui parle de mitochondries je le lis avec attention par curiosité et aussi avec un peu de nostalgie de ces temps révolus où mes recherche en laboratoire débutaient par une visite dans les abbatoirs de la ville à cinq heures du matin pour négocier avec les tueurs le prélèvement de cœurs de porc encore palpitants afin de les acheminer dans les meilleures conditions pour poursuivre mes travaux. Bref, à l’époque les mitochondries n’avaient aucun secret pour mes collègues et moi-même, tous convaincus que nous arriverions un jour à élucider les mécanismes de production d’énergie par ces drôles de petits organites subcellulaires dont dépend en définitive la vie des cellules vivantes.

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Pour une bonne compréhension de la suite de mon billet, il me faut faire quelques très brefs rappels de ce qu’est une mitochondrie, un genre de centrale énergétique de la cellule que d’aucuns considèrent comme une colonisation symbiotique par une bactérie remontant à la nuit des temps où la matière vivante en était encore à ses balbutiements. La mitochondrie brûle au sens propre du terme un combustible avec de l’oxygène apporté par le sang dans les moindre recoins des tissus et ce combustible est le plus souvent du sucre, plus précisément du glucose. Comme dans n’importe quelle centrale électrique, la mitochondrie rejète du gaz carbonique et des déchêts inutilisables, c’est la définition d’un déchêt, comme par exemple de l’acide lactique. C’est ce déchêt qui lors d’un effort musculaire intense est la cause de courbatures. La production d’énergie facturée à la cellule sous forme d’ATP (adénosine triphosphate) est la résultante d’un processus électrique complexe, mais si, vous avez bien lu, dans la mitochondrie l’oxydation des sucres fait tourner un ensemble complexe d’enzymes, de facteurs et de cofacteurs qui récupèrent l’énergie sous forme d’électrons, exactement comme les fils qui sortent d’une centrale électrique. A dire vrai, après quarante années, le fonctionnement intime de la mitochondrie n’est pas encore totalement élucidé. Ce dont on est certain c’est que d’une part les mitochondries possèdent leur propre ADN qui code pour des protéines spécifiques justement de ce système de production d’énergie et qu’il y a une sorte de dialogue permanent entre le noyau cellulaire et la mitochondrie car on peut effectivement dire que la relation entre la cellule et ses mitochondries ressemble à une symbiose pour le plus grand bénéfice des deux parties. L’un des cofacteurs impliqués dans le processus d’oxydation du sucre est le NAD. Difficile de faire simple puisque cette molécule est déjà compliquée en elle-même, le nicotinamide adénine dinucléotide, ouf c’est dit.

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En regardant la formule chimique du NAD, tout se passe au niveau du noyau nicotinamide, ce cycle à six atomes dont un azote chargé positivement (NAD+) qui est très friand en protons (hydrogène) pour devenir du NADH et permettre ainsi aux électrons de circuler dans le bon sens dans la machinerie complexe de la mitochondrie pour au final produire l’ATP (adénosine triphosphate) qui sera disponible à la cellule vivante comme EDF fournit des kilowatts à une maison ou à un industriel.

Les échanges d’information entre le noyau cellulaire et la mitochondrie (qui contient un grand nombre de protéines enzymatiques codées par le noyau) sont sous le contrôle d’un enzyme qui modifie le degré d’acétylation de toutes sortes d’autres protéines de la cellule. Cet enzyme est appelé Sirtuine (codée par le gène SIRT-1) et fonctionne avec justement du NAD. En étudiant des souris dont le gène codant pour cet enzyme très particulier a été détruit, l’équipe du Professeur David Sinclair de la faculté de médecine de l’Université d’Harvard a eu la surprise de remarquer que contrairement à ce que l’on pouvait attendre, c’est-à-dire un vieillissement prématuré de ces souris en raison d’un mauvais fonctionnement des mitochondries, ces dernières importaient normalement les protéines et autres enzymes en provenance de la cellule et donc codées par le noyau mais que pour une raison encore inconnue elles présentaient un net déficit en protéines (et autres enzymes) codées spécifiquement par l’ADN mitochondrial, de mémoire une trentaine de protéines différentes. On avait déjà remarqué que le vieillissement cellulaire correspondait aussi à une diminution de la teneur en NAD dans la mitochondrie comme dans la cellule mais on n’en connaissait pas vraiment la cause. En fait ces biologistes d’Harvard ont vite fait le rapprochement puisque leurs souris génétiquement modifiées étaient incapables d’exprimer la sirtuine, il devait donc se passer autre chose qui déséquilibrait l’équipement enzymatique des mitochondries au point de perturber profondément l’expression des gènes mitochondriaux essentiels au bon fonctionnement de ces dernières. En fait, la sirtuine régule la présence d’un facteur qui apparaît quand il y a un manque d’oxygène dans la cellule et qui devrait normalement tout remettre en ordre. Plus de sirtuine, plus de coordination optimale entre la cellule et son noyau et la mitochondrie, d’où déficit en énergie et vieillissement avec l’apparition de toutes sortes de disfonctionnements comme la résistance à l’insuline, des inflammations variées et une atrophie des muscles, en un mot la vieillesse avec tous ses mauvais aspects. Et qui dit manque d’énergie dit aussi mauvais maintien des télomères ( https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/10/21/ai-je-lage-de-mes-arteres/ ) et bien d’autres gros problèmes de tous ordres.

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La solution pour combattre le vieillissement existe-t-elle ? Peut-être, selon les termes du Professeur Sinclair, en se shootant avec de la niacine alias vitamine B3, alias acide nicotinique ou encore en se shootant avec du vin rouge parce que le vin rouge contient du resvératrol provenant de la peau du raisin et qui est un activateur de l’expression du gène codant pour la sirtuine. Qui ne se souvient pas de Jeanne Calmat qui buvait encore à l’âge de 112 ans son verre de vin rouge quotidien. Elle ignorait qu’en levant le coude tous les jours elle maintenait une bonne communication entre le noyau cellulaire et les mitochondries assurant à ces dernières un bon fonctionnement.

Plus impressionnant encore est le rôle probable de la sirtuine dans le développement de certains cancers plus fréquents au fur et à mesure qu’on prend de l’âge, surtout sans un verre de vin rouge quotidien oserai-je ajouter. Mais bon, il n’est pas interdit de terminer ce billet un peu compliqué par un trait d’humour.

Note : HIF = hypoxia induced factor

Source : Harvard Medical School News