L’hormone de jouvence ?

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La télomérase est un enzyme particulier qui maintient une longueur suffisante à ces petits morceaux d’ADN qui se trouvent aux extrémités des chromosomes et appelés télomères. On pourrait comparer ces brins d’ADN de tout de même 8000 paires de bases aux petits morceaux de ficelle qui se trouvent aux extrémités d’un saucisson. Etant Lyonnais d’origine je trouve cette comparaison tout à fait appropriée. Ces télomères protègent les chromosomes contre des recopiages anarchiques lors des divisions cellulaires.

Chez une personne en bonne santé les télomères des cellules qui se multiplient constamment toute la vie sont amputés chaque année d’environ 50 paires de bases. Il s’agit d’un des principaux symptômes au niveau moléculaire du vieillissement car si la longueur des télomères vient à devenir critiquement faible alors la division cellulaire est gravement perturbée et les cellules meurent. Cette observation a fait dire que la télomérase pouvait être considérée comme une cible pour l’élixir de jouvence, tout un programme qui excite de nombreux biologistes de par le monde. Chez certains patients l’enzyme en question est donc déficient et l’un des symptômes est une anémie permanente car les cellules de la moelle osseuse ne remplissent plus correctement leur rôle de fourniture d’hématies et de lymphocytes à l’organisme, ces cellules sanguines ayant une durée de vie limitée.

Depuis les années 1950 l’un des traitement de l’anémie dite aplasique le plus souvent accompagnée de fibrose pulmonaire est l’utilisation d’androgènes de synthèse comme par exemple le Danazol sachant que les androgènes sont connus pour augmenter le nombre de globules rouges dans le sang en stimulant la moelle osseuse. Cependant on ignorait quel était le mécanisme d’action de ces androgènes même si on savait qu’ils présentent également une activité antiœstrogène mise à profit pour traiter l’inflammation chronique de l’endomètre (endométriose) en réduisant significativement les taux de progestérone et d’estradiol chez la femme.

C’est en suivant l’évolution des télomères de la lignée sanguine blanche chez des enfants traités avec du Danazol car souffrant d’anémie sévère liée à une déficience partielle en télomérase (téloméropathie) que l’effet de cet androgène a été découvert. Il se fixe sur le promoteur du gène codant pour la télomérase et induit une synthèse accrue de cet enzyme considéré comme la clé de l’anti-vieillissement. Chez ces patients relevant des services intensifs de pédiatrie et soumis à un traitement avec du Danazol une série de marqueurs ont été soigneusement suivis et la longueur des télomères des cellules sanguines de la lignée blanche qui diminuent chaque année et inexorablement de plus de 120 paires de bases a été minutieusement mesurée.

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Comme l’indique l’illustration ci-dessus extraite de la publication (doi en fin de billet) non seulement le Danazol stoppe la diminution de la longueur des télomères mais a même tendance a favoriser leur élongation par comparaison avec leur longueur au temps zéro de l’essai clinique. Si cette étude a englobé seulement une douzaine d’enfants et n’incluait pas de témoins ne souffrant pas de téloméropathie, elle montre pourtant que les androgènes, dans le cas du Danazol un androgène de synthèse, favorisent le maintien de la longueur des télomères et que ces molécules peuvent être considérés comme des produits anti-vieillissement chez des sujets sains malgré un certain nombre d’effets indésirables. Pour corroborer cette étude, chez les femmes traités après la ménopause avec des hormones de synthèse des observations ont montré que la longueur des télomères augmentait durant ce traitement. Bref, le temps où tout un chacun pourra suivre un traitement efficace contre l’inexorable raccourcissement des télomères afin de voir sa vie prolongée est encore éloigné mais on peut toujours espérer découvrir un jour le cocktail de jouvence …

Source : New England Journal of Medicine,

doi : 10.1056/NEJMoa1515319

D’un ver nématode microscopique au cerveau humain, un cheminement inattendu

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Le Caenorhabditis elegans est un petit ver de la famille des nématodes qui vit dans le sol. C’est un animal de laboratoire au même titre que la souris pour toutes sortes de raisons. D’abord son embryogenèse ne dure que 16 heures et peut facilement être observée et il ne vit qu’environ trois semaines. Son génome a été extensivement étudié et on y retrouve des ressemblances étonnantes avec celui de l’homme. C’est la créature vivante la plus simple possédant un système nerveux composé de 302 neurones. Autant dire que l’étude de ce système nerveux est des milliards de fois plus simple que celle de notre sytème nerveux. Enfin il est très facile de rendre silencieux l’un des gènes de ce minuscule ver de 1 mm de long pour en étudier les fonctions, son ADN codant pour précisément 20470 protéines. Pour mémoire le génome humain contient 19313 séquences codantes pour des protéines et 738 séquences pour des protéines hypothétiques ou inconnues et enfin le génome humain renferme 12859 pseudo-gènes de fonction inconnue. Ce petit nématode constitue donc un matériel de choix pour toutes sortes d’études.

C’est en administrant un antidépresseur du nom de miansérine à ce nématode qu’une équipe de biologiste du Scripps Institute à La Jolla en Californie s’est aperçue que sa durée de vie était significativement augmentée. Fallait-il en conclure que ce petit ver était sensible au stress et aux dépressions nerveuses ? C’est la question que s’est posé le Docteur Alexander Niculescu. Pour y répondre il fut décidé d’analyser l’effet de la miansérine sur l’expression des gènes du nématode. Il apparut que 231 gènes étaient affectés et par analogie de séquences ils correspondaient à 347 gènes humains. Ces 347 gènes furent comparés aux génomes de 3577 adultes âgés souffrant de dépression, de tendance suicidaire ou de stress. Cent trente quatre de ces gènes coïncidaient avec des symptômes dépressifs. La sélection fut alors affinée selon des critères regroupant tous les gènes reconnus comme impliqués dans des désordres psychiatriques à la suite de la présence de SNPs (single nucléotide polymorphisms) selon une approche appelée « génomique convergente fonctionnelle » et il ressortit qu’un gène se trouve être particulièrement impliqué. Il s’agit de l’ANK3.

J’avoue humblement qu’avant d’avoir pu accéder à cet article par l’intermédiaire d’une amie professeur et fameuse chercheuse sur le stress sous toutes ses formes à l’Université de Californie à Los Angeles et au VA Hospital de la même ville j’aurais tout simplement ignoré le rôle de ce gène et son implication dans le stress et la longévité. En effet, ce gène particulier code pour une protéine appelée ankyrine qui joue un rôle essentiel dans toutes sortes de fonctions de l’organisme, tant au niveau des cellules nerveuses que des muscles ou encore de divers organes. L’expression du gène dépend de l’âge mais aussi de la santé psychique de l’individu. L’expression du gène ANK3 fut en effet recherchée systématiquement dans plus de 700 échantillons de patients souffrant de troubles psychiatriques y compris des tentatives de suicide ayant abouti et dont les échantillons sanguins étaient conservés par les services de la justice de l’Etat de Californie. Le gène ANK3 s’est trouvé être d’autant plus exprimé avec l’âge avancé et encore plus chez les candidats au suicide.

La première indication des conséquences de la fonction de ce gène est une diminution progressive du métabolisme oxydatif général ayant pour conséquence une augmentation des phénomènes inflammatoires et une plus importante accumulation de molécules oxydées par voie de conséquence. En revenant au ver C.elegans l’équipe du Docteur Niculescu a pu montrer qu’au cours du processus de vieillissement des activités enzymatiques essentielles s’effondrent et compromettent irréversiblement le métabolisme énergétique. En « traitant » le nématode avec des acides gras omega-3 (acide docosahexanoïque) présents dans les huiles de poissons et provenant d’algues photosynthétiques il était évident que l’effet adverse de la surexpression du gène ANK3 avec l’âge était considérablement atténué. Toute une famille d’autres composés chimiques présentent également cette propriété comme la vitamine D, le resvératrol présent dans la peau des raisins mais aussi l’estradiol ! Ceci expliquerait peut-être pourquoi les femmes ont une espérance de vie supérieure à celle des hommes …

Les implications de ces travaux sont considérables. Par exemple des souris auxquelles on a introduit des mutations dans le gène ANK3 présentent tous les symptômes de stress chronique et de syndrome bipolaire. L’administration de lithium à ces souris diminue les effets adverses de cette mutation ayant rendu les souris susceptibles aux effets du produit de ce gène. Enfin le gène ANK3 agit sur un marqueur important de la longévité chez l’homme (et non chez la femme) qui intervient dans le métabolisme des hormones androgènes dont la perturbation a été mise en évidence en association avec la maladie d’Alzheimer. Ce remarquable travail de recherche ouvre de nouvelles voies pour expliquer non seulement certains comportement relevant de la psychiatrie mais également établit un lien ignoré jusqu’alors entre l’âge, l’apparition de ces symptômes psychiatriques et les perturbations du métabolisme énergétique.

Conclusion, mangez des acides gras omega-3 comme par exemple de l’huile de foie de morue ce ne peut qu’être bénéfique !

Source : AB Niculescu et al. Molecular Psychiatry (2016), 1-13

Le vieillissement du visage : pas de traitement en vue

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Le « look » facial est l’un des plus importants arguments de marketing des cosméticiens. Mais la question est de connaitre les raisons pour lesquelles certaines personnes du même âge paraissent plus vieilles que d’autres. C’est ce à quoi se sont attaqués une équipe de biologistes de l’Université de Leiden sponsorisée par Unilever, l’un des géants mondiaux de la cosmétique et ils n’ont pas été déçus malgré la minceur des résultats obtenus. Une femme voulant paraître plus jeune pourra se tartiner de crèmes apaisantes, rajeunissantes, revitalisantes, anti-rides, anti-vieillesse ou je ne sais quoi encore … dans ce domaine les cosméticiens font preuve d’une créativité surprenante, elle ne pourra rien contre le vieillissement de son épiderme facial, un processus qui ne dépend que … de la génétique.

Depuis des temps immémoriaux les femmes cherchent à paraître plus jeunes, un signe de bonne santé et de fécondité. Or le vieillissement du corps et donc de l’épiderme est un processus inexorable qui est la résultante d’une multitude de facteurs. L’apparition de rides, de taches de vieillesse, de dépigmentation constituent la hantise des femmes qui veulent à tout prix paraître encore jeunes et séduisantes. Il y a cependant des femmes qui semblent, de par leur aspect visuel, vieillir plus lentement que d’autres. C’est sur la base de cette observation qu’une équipe de 5 personnes, une sorte de jury de la beauté, a examiné et noté l’aspect de la face de 2693 personnes, toutes originaires des Pays-Bas, hommes et femmes, pour en déterminer ce qu’on pourrait appeler l’ « âge facial ».

Après avoir établi un classement, une étude du génome de ces personnes a été effectuée afin d’établir une carte des SNPs (single nucleotide polymorphisms) et la réponse n’a pas tardé : l’apparence faciale « plus vieille » est liée à une abondance des SNPs au niveau d’un gène particulier appelé MC1R et ce n’est pas n’importe quel gène puisqu’il s’agit de celui codant pour le récepteur de la mélanocortine (voir ci-dessous). Là où les choses se compliquent si on se place du point de vue du cosméticien, c’est tout simplement parce qu’il ne pourra jamais rien faire pour influer sur une déficience de ce récepteur : des femmes (et des hommes) possédant dans leur bagage génétique des gènes du MC1R codant pour un récepteur de la mélanocortine déficient auront, les années passant, un aspect « plus vieux », point à la ligne.

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Cette étude n’est pourtant pas un coup d’épée dans l’eau car elle révèle que l’aspect du vieillissement est bel et bien multifactoriel, outre le mauvais fonctionnement de la télomérase, un enzyme qui maintient peu ou prou une longueur satisfaisante des extrémités des chromosomes, les télomères, dont on a découvert la fonction avec le syndrome de Werner qui conduit à un vieillissement généralisé et prématuré de l’organisme. Le récepteur de la mélanocortine est important pour l’organisme à plus d’un titre et pas seulement pour l’aspect de l’épiderme car la protéine en question, sécrétée par l’hypophyse, est multifonctionnelle. Elle conduit effectivement à la MSH, l’hormone stimulant les mélanocytes et participant par ailleurs à la régulation énergétique de l’organisme, mais également à l’ACTH, celle qui régule le fonctionnement des glandes surrénales et enfin à la lipotropine, sous deux formes, une autre hormone qui régule le fonctionnement du tissu adipeux et intervient dans le développement de l’obésité. Il s’agit donc bien d’un processus complexe ciblant de nombreux aspects du métabolisme et toute perturbation conduit à une dégradation, entre autres signes extérieurs, de l’aspect visuel du visage aussi bien chez les femmes que chez les hommes.

Unilever, comme d’autres cosméticiens, pourra créer à l’infini des crèmes de beauté anti-vieillissement, rien n’y fera si ce récepteur est génétiquement endommagé à moins de ruser et d’y incorporer des substances dont les propriétés pharmacologiques sont encore inconnues et qui n’ont donc pas actuellement d’usage thérapeutique comme par exemple le BMS-470539, un produit anti-inflammatoire qui se fixe spécifiquement sur le récepteur MC1R (voir le lien). Dans un prochain billet je proposerai à mes lecteurs une autre approche inattendue des effets de la mélanocortine.

Source et illustration : http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2016.03.008

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1476-5381.2010.00688.x/abstract;jsessionid=5ABFDC4B8197FCBB7AE4ECEEB80A5B98.f03t04

Un philtre de jeunesse éternelle ? Pas encore pour demain …

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Quand un article scientifique décrit une approche pouvant aboutir à un accroissement de la longévité, les médias dans leur ensemble crient bravo. Un titre accrocheur du genre : «  L’espérance de vie des souris augmentée de 35 % : pourquoi pas les humains ?  » ou encore celui que titrait ce matin les Echos en ligne (capture d’écran ci-dessus) attire le lecteur, certes, mais il ne s’agit que de travaux très fondamentaux effectués de plus chez la souris qui est loin d’être un modèle satisfaisant pour l’homme. Les travaux effectués à la Mayo Clinic sous la direction du Docteur Jan Van Deursen et publiés dans la revue Nature concernent des souris transgéniques sensibles à une drogue expérimentale (AP20187) qui ont été modifiées génétiquement afin d’observer une régulation par cette drogue de la mort des cellules sénescentes et de leur élimination.

Les vieilles cellules accumulent des erreurs génétiques et leur fonctionnalité devient aléatoire pouvant aboutir à des cellules tumorales. Or l’organisme est équipé pour éliminer ces cellules défectueuses. Le processus d’élimination est dépendant d’un certain nombre de facteurs qu’il a fallu différencier à l’aide de manipulations génétiques appropriées. L’un de ces facteurs, en réalité un promoteur (Ink4a), est activé dans les cellules sénescentes et la drogue expérimentale utilisée dans cette étude interfère avec la fonction de ce promoteur et accélère l’élimination par l’organisme de ces cellules défectueuses proches de la mort (apoptose).

La mort des cellules pose en effet problème car si ces dernières ne sont pas promptement éliminées alors des phénomènes inflammatoires apparaissent et ces derniers accélèrent le vieillissement généralisé de l’organisme.

Le mécanisme de régulation de l’élimination des cellules sénescentes est donc complexe et cette étude n’a abordé qu’un point particulier de ce processus. Certes, les effets de la drogue AP20187 sont spectaculaires sur tous les tissus – excepté le foie et le colon – mais de là à en déduire dès aujourd’hui un espoir de philtre de jeunesse éternelle est une vue de l’esprit. Pour autant cette étude a pour avantage de révéler un des aspects du combat de l’organisme pour éliminer de manière continue les vieilles cellules devenues inutiles et potentiellement dangereuses. Clamer que tous les espoirs sont permis est sinon un abus de langage du moins un mensonge journalistique grossier …

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Source et illustration : Nature DOI : 10.1038/nature16932

Note : Les souris non traitées avec la drogue expérimentale (AP) deux fois par semaine dès l’age de 10 mois présentent à l’age de 22 mois des signes de vieillissement évidents. Il faut rappeler ici que les souris vivent rarement au delà de 30 mois.

Rester « jeune » , très simple : gavez-vous de glycine (acide amino-acétique) !

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La quête de l’éternité n’en finit pas de préoccuper les scientifiques et c’est bien normal car celui qui trouvera le moyen de prévenir le vieillissement inexorable de notre corps aura touché le gros jackpot. Les travaux vont un peu dans toutes les directions et c’est bien normal aussi car les causes du vieillissement sont multiples. On a identifié le raccourcissement des télomères, ces petits morceaux d’ADN qui se trouvent à chaque extrémité des chromosomes, un peu comme les ficelles au bout d’un bon saucisson à cuire de la bonne ville de Lyon. On a accusé l’augmentation d’espèces chimiques oxydées contribuant à endommager les membranes cellulaires avec un déficit en équipement enzymatique permettant de les éliminer qui apparaît avec la vieillesse. On a également identifié une autre cause précipitant la mort des cellules, un affaiblissement de la capacité des mitochondries, ces petites centrales électriques de la cellule, à fournir de l’énergie aux cellules. Enfin, on a accusé l’accumulation de mutations au cours de la vie, c’est-à-dire au cours du renouvellement de notre stock de cellules, mutations agissant dans tous les sens, y compris vers l’apparition de cancers.

Pour tenter d’élucider l’énigme du vieillissement une équipe de biologistes de l’Université de Tsukuba à Ibaraki au Japon en liaison avec l’Institut RIKEN de la même ville a choisi une méthode différentielle astucieuse pour faire ressortir les différences entre des cellules « jeunes » et des cellules « vieilles ». Il s’est agit d’étudier des lignées de fibroblastes établies à partir de jeunes sujets, y compris des fœtus, et de « vieux » sujets de 80 ans et plus. Le métabolisme énergétique général de huit lignées, 4 de chaque sorte, a été étudié en suivant la consommation d’oxygène des cellules car qui dit production d’énergie sous-entend consommation d’oxygène et dégagement de CO2. Dans les cellules de notre corps, ça marche comme dans une centrale électrique à charbon ou à gaz, un combustible comme du glucose est littéralement brûlé pour produire de l’ATP (adénosine-triphosphate) qui servira aux besoins en énergie de la cellule avec dégagement de CO2, celui-là même que l’on rejette en respirant.

D’emblée les premières données ont été formelles : les « vieilles » cellules respirent beaucoup moins bien que leurs copines « jeunes », en d’autres termes elle consomment moins d’oxygène et par voie de conséquence elle vont finir par mourir par manque d’énergie avec toutes les conséquences que cette situation suppose. Que s’est-il donc passé dans la cellule pour en arriver à ce résultat ? L’équipe dirigée par le Docteur Jun-Ichi Hayashi, a cherché à identifier des différences dans les mutations de l’ADN des mitochondries affectant en particulier le système impliqué dans la détoxification et la neutralisation des espèces chimiques oxydées, mais ce fut un coup d’épée dans l’eau : pas de différence notoire entre les « jeunes » et les « vieux », je parle bien sûr des fibroblastes en culture.

L’idée inattendue du Docteur Hayashi fut de reprogrammer ces fibroblastes, en réalité de vulgaires cellules de la peau, en cellules souches multipotentes. On sait le faire une introduisant des signaux dans la cellule à l’aide de virus porteurs de gènes qui réorientent les cellules, même âgées, en cellules embryonnaires. L’hypothèse était que si on programmait ensuite ces cellules multipotentes pour qu’elles redeviennent des fibroblastes (on sait le faire aussi) elles devraient soit avoir gardé en mémoire leur « vieillesse » soit s’être refait une santé par ce processus. Si tel était le cas, il suffirait alors d’identifier les gènes (et l’expression de ces derniers) impliqués dans un tel artifice expérimental de rajeunissement pour avancer dans la compréhension du processus de vieillissement. Et le résultat de cette approche n’a pas du tout été celui qu’on attendait.

D’abord le vieillissement ne provient pas d’un défaut (mutations) du matériel génétique propre aux mitochondries – ces petites entités sub-cellulaires possèdent en effet un ADN spécial différent de celui du noyau cellulaire – mais bien de mutations apparues dans l’ADN du noyau cellulaire. L’identification par différence des gènes moins bien exprimés dans les « vieilles » cellules a montré que la perturbation la plus spectaculaire se situait au niveau de deux activités enzymatiques régulant la production d’un aminoacide dans la mitochondrie et pas n’importe lequel puisqu’il s’agit du membre le plus simple de cette famille de molécules essentielles à la vie, la glycine. Rien à voir avec l’arbuste grimpant du même nom et pour les aficionados de la chimie ça s’écrit NH2-CH2-COOH et ça s’appelle aussi acide amino-acétique.

Cet aminoacide est impliqué dans de nombreux processus métaboliques et si sa synthèse continue vient à décliner en raison d’une déficience de l’expression de deux des enzymes clés impliqués dans cette synthèse, alors la cellule n’a plus qu’une seule issue, mourir faute d’énergie. Ces enzymes sont codés par l’ADN du noyau et le vieillissement des mitochondries ne provient donc pas de l’ADN mitochondrial mais bien de modifications de celui du noyau cellulaire. Ces gènes ont été identifiés par un artifice expérimental consistant à mesurer le niveau d’expression de ces derniers à un instant donné et en analysant les différences d’expression entre les fibroblastes « jeunes » et les fibroblastes « vieux ». Ce ne fut pas une partie de plaisir puisque le travail consista à examiner l’expression de 27958 gènes nucléaires à l’aide de microarray (bio-puces en français, http://en.wikipedia.org/wiki/DNA_microarray  )!

Bref, il fallait une preuve ultime de l’implication de ces activités enzymatiques dans le vieillissement des mitochondries et ce fut très simple : réduire au silence l’expression des deux gènes identifiés, une manipulation maintenant communément utilisée en biologie moléculaire. L’équipe du Docteur Hayashi put ainsi faire vieillir prématurément des fibroblastes pourtant issus de fœtus ou de très jeunes enfants. Et si on donnait de la glycine à « manger » à ces fibroblastes dont ces gènes avaient été rendus silencieux ils finissaient par s’habituer et rester « jeunes ».

Conclusion, gavez-vous de glycine, ça ne coûte pas cher, dans les 5 dollars le kilo, c’est disponible sur internet et ce n’est pas toxique ! Pour une fois, une recherche très sophistiquée débouche sur une lueur d’espoir que n’importe qui peut partager. J’avoue que je suis moi-même surpris par le résultat final de ces travaux de grande qualité publiés dans Nature et disponibles pour les curieux ici : http://www.nature.com/srep/2015/150522/srep10434/full/srep10434.html#ref18 .

Source : http://www.tsukuba.ac.jp/english/

Illustration : Noriben, un met japonais traditionnel qui est ici une présentation artistique de l’onigiri, boulette de riz entourée d’algues séchées en feuilles minces. Ici le Noriben posé sur du riz schématise la structure d’une mitochondrie (crédit : Dr Hayashi).

Note : j’ajouterai pour mes lecteurs insomniaques que la glycine (3 grammes le soir) améliore la qualité du sommeil : http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1479-8425.2007.00262.x/abstract;jsessionid=075D6269E8ED724B9E9410A52D4603D2.f02t01 et j’avoue aussi que je suis tenté d’essayer pour mieux dormir surtout si en prime je peux rester « jeune ». 

Une autre approche vers l’immortalité ? Pas pour tout de suite …

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Lorsque l’on cultive au laboratoire des cellules humaines comme par exemple des fibroblastes ces cellules finissent par mourir après une trentaine de divisions dans le meilleur des cas. Et on n’y peut rien parce que les cellules vieillissent comme notre organisme vieillit inexorablement. Il existe des lignées de cellules dites immortelles toutes dérivées de tumeurs cancéreuses. La lignée la plus connue est la cellule HeLa provenant d’un cancer du col de l’utérus d’une dénommée Henrietta Lacks qui fut établie en 1951. Ce sont ces cellules qui ont été utilisées par Jonas Salk pour mettre au point le vaccin contre la poliomyélite et ce sont également ces mêmes cellules qui furent les premières cultivées à grande échelle dans la production de ce vaccin. L’immortalité de ces cellules provient de l’activité anormale d’un enzyme particulier appelé télomérase dont l’expression a été perturbée par le virus du papillome 18 ayant provoqué ce cancer du col de l’utérus.

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Les extrémités des chromosomes sont protégées par ce petit appendice d’ADN constitué d’environ 10000 nucléotides. Or à chaque division cellulaire ce morceau d’ADN se raccourcit car les cellules autres que les cellules embryonnaires produisant les gamètes n’expriment pratiquement plus de télomérase et ce phénomène a été appelé l’horloge biologique de l’organisme qui décompte le temps nous séparant de notre mort certaine.

Ce n’est pas très réjouissant mais encore une fois on n’y peut rien. Nous savons tous que nous sommes mortels mais on ne sait pas quand nous mourront car si on ne meurt pas de maladie on meurt de vieillesse à cause de ce raccourcissement des télomères. On a bien essayé de rendre immortelle des cellules normales mais ça n’a jamais fonctionné correctement jusqu’à cette étude réalisée à la Faculté de Médecine de l’Université de Stanford dans la Silicon Valley qui semble lever le voile obscur sur le fonctionnement de la télomérase, cet enzyme particulier qui ressemble à certains enzymes viraux.

Il serait en effet très important de disposer de cellules normales pour toutes sortes de recherches en biologie et en pharmacologie. Si les cellules HeLa ont fait l’objet de plus de dix mille applications, la plupart brevetées, ces cellules sont tout de même cancéreuses et il faut les manipuler avec précaution. En modifiant de manière ciblée l’expression de la télomérase d’une cellule normale, il n’y aurait plus de problèmes tant aux niveaux éthique qu’expérimental. Mais l’approche obligeant une cellule à exprimer la télomérase n’est pas simple du tout. Il existe bien des techniques d’insertion de gènes dans l’ADN cellulaire à l’aide de virus mais on retombe sur des problèmes d’éthique même si cette approche est utilisée dans de rares cas de thérapies géniques. Pour ce qui concerne les cellules en culture, l’approche de l’équipe du Docteur Helen Blau à Stanford a consisté à utiliser l’ARN messager codant pour la télomérase et l’introduire dans les cellules à l’aide d’un virus qui ne sert en réalité que de seringue sans apporter d’autre perturbation que cette seule introduction d’ARN. L’ARN a été modifié afin de ne pas subir de dégradation intracellulaire mais ce changement n’a pas empêché la machinerie cellulaire de le traduire en télomérase fonctionnelle.

À la suite de trois « injections », si l’on peut dire ainsi, les télomérases ont été allongées de 1000 nucléotides et les cellules ont continué à se diviser 28 fois supplémentaires en comparaison de cellules non transfectées. L’avantage considérable de cette technique réside dans le fait que cette stimulation s’évanouit avec le temps mais laisse tout de même une certaine latitude pour procéder à toutes sortes d’essais cliniques ou biologiques sans être pris par le temps. Les applications de cette technique nouvelle sont immenses car on travaille en réalité avec un matériel peu modifié et il pourra, peut-être, un jour être possible de comprendre les causes de maladies des muscles comme la maladie de Duchenne ou plus simplement traiter un jour les cellules de la peau pour combattre leur vieillissement à l’aide de produits agissant sur le promoteur de la télomérase. On peut toujours rêver d’immortalité mais ce n’est pas pour tout de suite …

Source : Stanford Medicine News Center

Voir aussi sur ce blog : https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/01/22/limmortalite-peut-etre-pour-bientot/

L’immortalité ? Peut-être pour bientôt …

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On n’en est encore qu’au stade de laboratoire et sur des mouches du vinaigre (Drosophila melanogaster) mais c’est un grand pas vers le mythe de l’immortalité qui vient d’être franchi. Pour nous mortels et dans notre imaginaire seuls les dieux sont immortels, c’est dans notre esprit le seul détail, et d’importance, qui différencie les dieux des humains même si ces dieux ont souvent pris forme humaine par le passé. Il est maintenant admis que nous sommes mortels parce que notre machinerie cellulaire est incapable de gérer au cours du temps les mutations induites par des agents extérieurs ou simplement dues au hasard. Ces mutations s’accumulant, il arrive alors qu’un organe ne puisse plus fonctionner correctement et la mort s’ensuit. Expérimentalement on a observé chez les mouches du vinaigre, un animal de laboratoire de prédilection pour les généticiens, que les cellules déficientes s’accumulaient en formant des sortes de clones qui finissent par perturber un organe, dans le cas de ces mouches il s’agissait des ailes.

Cette simple observation a indiqué que l’apparition de cellules déficientes n’était pas l’apanage des adultes mais qu’elle était présente également chez les embryons et au cours du développement. Il en est de même chez les humains et bien d’autres animaux. L’une des indications qu’une cellule défectueuse ayant formé un petit clone lui-même défectueux dans un organe se situe au niveau des interactions entre cellules pour diverses raisons comme en particulier une croissance réduite ou l’absence de réponse à des signaux inter-cellulaires. En fait l’organisme s’arrange le plus souvent pour éliminer les cellules défectueuses, c’est le cas par exemple des lymphocytes sentinelles avec les cellules cancéreuses.

Pour devenir immortel il faudrait en fait que les cellules se détruisent elles-mêmes quand elles deviennent défectueuses à la suite d’une mutation pour préserver la santé du reste de l’organe dont elles font partie et par conséquent de l’organisme tout entier.

Jusqu’à de récents travaux d’une équipe de biologistes dirigée par le Docteur Eduardo Moreno de l’Université de Berne en Suisse, on ignorait si les cellules possédaient ce pouvoir d’auto-destruction dans le cas d’une accumulation de mutations dommageables pour leur « santé » fonctionnelle. L’astuce qui a été utilisée pour détecter la présence d’un tel gène a consisté à sélectionner un organe, dans le cas des mouches leurs ailes, pour suivre facilement si l’expression d’un gène réparait la structure de l’aile en éliminant les cellules défectueuses qui formaient, au cours du développement de la mouche à partir des pupes, des patchs indésirables dans ces ailes rendant celles-ci moins performantes pour le vol et mettant donc ainsi en danger la vie des mouches. Et c’est en stimulant dans la mouche l’apparition de cellules « bien portantes » des ailes que ces biologistes ont observé ce qu’il advenait des cellules mal programmées en raison de mutations spontanées ou induites. La présence de ces cellules saines entrant donc en compétition avec leurs homologues aux fonctions métaboliques amoindries induisait l’expression d’un gène particulier qui a pour rôle de précipiter la mort de ces cellules « en mauvaise santé ». Ce gène a été appelé « azot », un diminutif de Ahuizotl (AhuiZOT l).

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Il faut reconnaître que les scientifiques ont un don certain pour trouver un nom à leur découverte ! Ahuizotl était en effet une divinité aztèque dont le rôle était de contrôler le nombre de bateaux de pêche se trouvant sur les lacs pour protéger les ressources en nourriture en détruisant les bateaux en surnombre. C’est un peu ce qui se passe au niveau de la drosophile. Le produit du gène « azot », remarquablement conservé dans le monde vivant, y compris chez les humains, participe à la sénescence accélérée des cellules défectueuses.

Quand les embryons de mouche sont irradiés avec des rayons ultra-violets, si le gène « azot » ne peut s’exprimer – on arrive à réduire au silence ce gène par des manipulations génétiques appropriées – près de 100 % des embryons meurent. Si au contraire ce gène est sur-exprimé alors plus de 70 % des embryons arrivent au stade adulte malgré les dommages apparus après irradiation avec ces ultra-violets. De plus la durée de vie des mouches est considérablement augmentée quand ce gène est également sur-exprimé, de 24 jours, l’espérance de vie normale d’une drosophile, jusqu’à 72 jours ! Autant dire que ce résultat exposé dans un article remarquablement documenté paru dans le journal Cell (voir le lien) autorise tous les espoirs d’allongement de l’espérance de vie. On peut sans peine imaginer que dans un futur (lointain) la stimulation de l’expression de ce gène en agissant spécifiquement sur son promoteur par l’intermédiaire d’une molécule chimique ciblant spécifiquement ce dernier nous permettra de vivre 240 ans voire plus. Tout est expliqué dans un article paru dans le journal Cell en libre accès, bonne lecture !

DrosophilaMelanogaster_InstitutZellbiologie

 

(http://www.cell.com/cms/attachment/2024012921/2043934124/mmc1.pdf )

Illustrations : InstitutZellbiologie Université de Berne