Vers un traitement des verrues ?

On a tous (ou presque) en mémoire les premiers cas de SIDA décrits au début des années 80 qui faisaient état d’une conséquence presque répugnante obligeant les personnes souffrant de ce nouveau mal inconnu à se cacher, le sarcome de Kaposi. S’il s’est avéré par la suite que ces tumeurs rougeâtres étaient d’origine virale et que l’immunodéficience y était pour quelque chose dans leur apparition, il en est presque de même avec les malades en attente d’une greffe d’organe soumis à un traitement immunodépresseur puissant. Au cours de ce traitement de multiples verrues apparaissent souvent sur le corps car l’organisme ne peut plus se défendre correctement contre la prolifération du virus à l’origine des verrues. Il s’agit d’un cousin de celui qui provoque, entre autres, le redoutable carcinome du col de l’utérus. Comme nous sommes tous porteurs de ce virus du papillome des verrues (types 2, 7 et 22 parmi plus d’une centaine d’entre eux) et qu’il arrive parfois qu’une verrue apparaisse sur un doigt ou pire dans la plante des pieds (types 1, 2, 4 et 63 pour être plus précis) le fait que les malades sous traitement immunodépresseur souffrent de l’apparition fulgurante de ces verrues a conduit une équipe de biologistes à se pencher sérieusement sur la question, d’autant plus que des virus de la même famille peuvent être à l’origine de cancers de la peau non classés parmi les mélanomes mais tout de même dangereux.

Et comme l’expérimentation directe sur l’homme est impossible (ou presque, disons que dans les cas désespérés cet interdit est parfois transgressé) il fallait trouver un modèle animal pour éventuellement mettre au point une thérapie adaptée à l’apparition intempestive de verrues. Comme la nature fait bien les choses et que les scientifiques sont curieux de nature ils ont fait appel à une souris commune en Afrique, Mastomys natalensis, porteuse endémique d’un autre cousin du virus du papillome appelé MnPV. Pour la petite histoire cette souris s’appelle Mastomys parce qu’elle présente la particularité d’avoir une multitude de mamelles, jusqu’à 24, réparties depuis le cou jusqu’aux cuisses, et elle est aussi porteuse du redoutable virus de la fièvre de Lassa, mais ce détail est hors sujet.

Ces souris font partie de la panoplie des animaux de laboratoire jalousement élevés au Centre National de Recherche sur le Cancer (DKFZ) à Heidelberg en Allemagne et une équipe s’est intéressée à ces souris qui ont tendance à développer de multiples verrues depuis la mise au point de vaccins dirigés contre le virus du papillome, le Gardasil de Merck et le Cervarix de GSK. Ces vaccins sont constitués de protéines de la capside (voir la photo, Wikipedia) et pourquoi ne pas tenter la même approche avec ces souris particulières infectées par le MnPV en mettant au point un vaccin constitué des protéines de la capside de ce dernier.

Papilloma_Virus_(HPV)_EM

 

L’efficacité des vaccins Gardasil et Cervarix est atténuée chez les sujets déjà porteurs du virus du papillome, c’est-à-dire une grande partie de la population puisque l’HPV est la maladie sexuellement transmissible la plus fréquente. Le virus peut être transmis de la mère porteuse du virus à l’enfant dès la naissance et l’étude de cette transmission est difficile à mettre en œuvre chez l’homme pour les raisons indiquées plus haut. C’est à partir de cette observation que la vaccination est préconisée dès l’enfance. Cette souris africaine constituait donc un animal modèle de choix pour étudier les modalités de transmission et le développement des réactions immunitaires au cours de l’infection. Le DKFZ disposant d’une colonie de souris indemnes de MnPV, les études ont été grandement facilitées. Après avoir produit des protéines de la capside du MnPV dans des cellules d’insecte en culture et formulé un vaccin les études d’interaction et d’immunisation ont été parfaitement concluantes. Il est opportun de noter que les deux protéines de la capside du virus forment spontanément une particule ressemblant en tous point à un virus vivant mais sans ADN à l’intérieur, il s’agit donc d’un fantôme de virus. Ces particules (virus like particle ou VLP), en présence d’un adjuvant approprié directement dérivé de ceux utilisés pour le Gardasil ou le Cervarix sont très fortement immunogènes. La vaccination préalable des souris indemnes de virus réduit considérablement l’apparition de verrues et de tumeurs après infection. Par contre cette vaccination a un effet moindre sur l’apparition de ces tumeurs avec l’age chez les souris naturellement porteuses du MnPV, les souris devenant de plus en plus susceptibles en vieillissant. Et c’est là que réside l’essentiel des résultats de ce travail, les souris initialement indemnes de MnPV, puis vaccinées et enfin infectées avec concomitamment ou non un traitement avec de la cyclosporine, un immunodépresseur utilisé pour le traitement préalable aux greffes d’organes, ont montré une bonne protection contre le développement des verrues et des tumeurs. En analysant divers tissus de ces souris, l’étude a clairement montré que la charge virale cutanée était fortement réduite.

Cette étude a également permis d’entrevoir des protocoles d’étude du mécanisme de migration des immunoglobulines vers l’épiderme qui pourraient élucider pourquoi les verrues que l’on a par exemple sur les doigts disparaissent mystérieusement et réapparaissent parfois sur le doigt d’une autre main.

Ces observations (pour les curieux voir le lien en fin de billet) constituent un espoir dans le traitement préalable par vaccination contre le virus du papillome à l’origine des verrues dans le cas très particulier des malades en attente d’une greffe d’organe et qui doivent après la greffe continuer à être sous traitement d’immunodépresseurs parfois à vie.

Source : http://www.plospathogens.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.ppat.1003924

HPV (virus du papillome humain) : à vos capotes !!!

On sait maintenant que le virus du papillome humain (HPV) est responsable d’un certain nombre de cancers dont les plus répandus se situent dans la sphère uro-génitale, en particulier les cancers du col de l’utérus, du pénis et de l’anus. Plus de 120 types de ce virus ont été décrit et une quinzaine d’entre eux sont responsables de ces cancers. Le type 16 a même fait dire à Michael Douglas que le sexe oral était déconseillé puisqu’il est responsable du cancer du col de l’utérus mais également du cancer de l’oro-pharynx (comme l’EBV, voir un précédent billet sur ce dernier virus).

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Le génome du virus HPV est connu et code pour deux protéines appelées E6 et E7 qui sont exprimées très tôt au cours de l’infection. Ces deux protéines inactivent les protéines de la cellule hôte appelées protéines de suppression de tumeur, respectivement les protéines p53 et pRb. L’effet oncogène de l’HPV était donc reconnu, point à la ligne. En réalité l’action de ces deux protéines virales E6 et E7 ne suffisait pas pour expliquer la transformation des cellules infectées en cellules tumorales. En effet ces deux éléments n’interagissent pas directement avec l’ADN cellulaire et il était donc difficile d’expliquer par quel mécanisme le virus HPV finissait par devenir oncogène. C’est en séquençant entièrement l’ADN de cellules cancéreuses qu’une équipe de l’Université de l’Etat de l’Ohio a finalement trouvé l’explication. Comme beaucoup de virus l’HPV intègre son ADN dans celui de la cellule hôte. Pour une verrue au doigt par exemple (due à l’infection par l’HPV de type 2) il n’y a pas de gros problèmes sinon que le tissu épidermique croit plus vite que la normale. Ce n’est pas un cancer mais déjà des cellules un peu transformées … Dans le cas du cancer du col de l’utérus, l’ADN du virus s’intègre dans une multitude d’endroits et endommage l’ADN hôte et les chromosomes en favorisant toutes sortes de réarrangements, d’erreurs de copies (lorsque la cellule se divise) ou plus radicalement la suppression pure et simple de certains gènes cruciaux pour que la cellule infectée ne devienne pas cancéreuse et c’est justement ce qui arrive. Comme tout est perturbé les cellules se mettent à exprimer ces fameuses protéines E6 et E7 en grande quantité et deviennent alors tumorales. Parmi les six cent mille cas de cancers dus à l’HPV dans le monde, les cancers du col de l’utérus sont pratiquement à 100 % dus à ce virus. Pour réaliser cette étude 12 génomes de cellules cancéreuses ont été entièrement séquencés. Les analyses des résultats ont montré une parfaite corrélation entre les sites d’intégration de l’ADN du virus et les amplifications, délétions et translocations générées sur l’ADN de la cellule hôte sur tous les chromosomes sans préférence aucune. David Symer, l’un des coauteur de l’étude, décrit en ces termes l’effet du virus : « l’HPV agit comme un ouragan attaquant l’ADN de la cellule de toutes parts induisant de tels dommages qu’il favorise finalement l’apparition de cancers ».

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Source : Ohio State University, Maura Gillison, co-auteure de l’étude, illustration Wikipedia