Maladie de Parkinson : ça se complique !

Les modèles animaux de la maladie de Parkinson n’existent pas et l’étude des mécanismes biologiques de cette maladie sont donc malaisés puisqu’il est impossible de réaliser des expérimentations sur l’homme. Les biologistes confrontés à cette redoutable dégénérescence cérébrale se contentent donc d’étudier post mortem le cerveau des malades. On peut cependant induire chez l’animal et en particulier chez les primates des symptômes proches de la maladie avec deux produits parmi d’autres qui agissent sur l’activité des mitochondries. Il s’agit de la roténone, un insecticide bien connu utilisé notamment en spray pour exterminer les insectes volants et le CCCP ou carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone, ne pas confondre avec URSS. Ces deux produits agissent en bloquant le gradient électrique en place dans la mitochondrie pour produire de l’énergie. Mes lecteurs sont familiers du rôle des mitochondries dans les cellules y compris les neurones. Dans le cerveau les mitochondries brûlent en effet du glucose pour fournir à la cellule de l’énergie sous forme d’ATP ou adénosine-triphosphate qui permettra aux neurones de fonctionner normalement non seulement en ce qui concerne leur principale activité de transmission de signaux électriques mais également dans leur fonctionnement métabolique et sa régulation.

On a découvert, en étudiant des formes familiales de maladie de Parkinson liées à des mutations (voir les deux billets relatifs à ces études) que deux gènes au moins, parmi d’autres, étaient impliqués dans la maladie, les gènes PINK1 et Parkin. Lorsque ces deux gènes sont inactivés par une mutation, la maladie de Parkinson apparaît inévitablement et précocement. Le produit du gène PINK1 intervient dans le processus d’élimination des déchets par la mitochondrie (billet du 20 janvier 2014) mais on ne savait pas du tout si les deux gènes, PINK1 et Parkin interagissaient ni quels pouvaient être leurs rôles respectifs dans le développement de la maladie quand ils étaient défectueux à la suite d’une mutation (maladie de Parkinson familiale).

Le gène PINK1 code pour un enzyme de la classe des kinases qui a pour rôle d’introduire un phosphate spécifiquement sur une protéine, mais on ignorait quel était précisément son implication dans la cascade d’évènement métaboliques et protéiques conduisant à la maladie. Le produit du gène PINK1 est certes impliqué dans la détoxification des mitochondries des neurones, mais il s’agit plus d’une observation que de l’explication de son mécanisme intime d’action. Ce que l’on savait également c’est que les deux drogues, roténone et CCCP, activent l’expression du gène PINK1. C’est compréhensible car si le produit de ce gène est directement impliqué dans la détoxification mitochondriale, ces deux drogues conduisent en effet le plus souvent à la destruction des mitochondries sinon à de graves perturbations de leur état fonctionnel. Encore une fois il s’agit plus d’une conséquence que d’une cause première mais qui permet tout de même de comprendre pourquoi une mutation sur ce gène provoque la maladie de Parkinson, les mitochondries devenant progressivement endommagées. Le gène Parkin englobe en réalité une famille de gènes appelés PARK qui codent pour diverses protéines dont les fonctions respectives sont encore mal connues. L’un des gènes, PARK3, code pour une protéine appelée parkine qui intervient dans la dégradation des protéines en choisissant en quelque sorte quelle protéine devenue inutile doit être dégradée par la cellule. Cette action est elle-même régulée par ce que l’on appelle des ubiquitines , des petites protéines présentes dans toutes les cellules, d’où leur nom car elles ne sont pas vraiment spécifique d’un type de cellules précis, qui vont interagir avec la parkine et aboutir à la dégradation de la cible choisie. Mais le système doit être parfaitement régulé sinon ce sera, pour utiliser un terme plus compréhensible après cette énumération ésotérique, un vraie pagaille dans la cellule. Et c’est justement ce qui arrive dans la maladie de Parkinson, la dégradation des protéines « inutiles » finit par se faire en dépit du bon sens et le système de nettoyage cellulaire peut arriver à faire aussi des erreurs dans son système de ciblage ou devenir complètement inefficace. Or l’une des caractéristiques histologiques de la maladie de Parkinson est l’accumulation dans les neurones des fragments d’une petite protéine, l’alpha-synucléine dans des inclusions appelées corps de Lewy qui tuent purement et simplement les neurones.

Mais toutes ces observations ont été obtenues en étudiant les cas dits génétiques de la maladie de Parkinson puisqu’encore une fois il n’y a pas de modèle animal satisfaisant. S’il y a en réalité une bonne raison pour incriminer un dysfonctionnement des mitochondries puisque de nombreuses évidences tendent à le prouver, le gène PINK1 doit donc jouer un rôle central. Or en étudiant ce que l’on appelle le phosphoprotéome on a découvert quelle était la cible de ce gène. Je m’arrête un petit instant sur ce mot monstrueux parce qu’il faut comprendre ce qu’il signifie pour tenter de comprendre aussi la suite de ce billet. Le gène PINK1 code pour une kinase or il existe des moyens expérimentaux relativement simples pour analyser toutes les protéines qui ont reçu un groupement phosphate dans des conditions bien précises. En matraquant les mitochondries avec la drogue mentionnée plus haut, le CCCP, l’analyse de toutes les protéines nouvellement phosphorylées, donc le phosphoprotéome, a révélé que l’une d’elles était 14 fois plus abondante par rapport à un contrôle, c’est-à-dire sans avoir utilisé de CCCP. L’équipe de biologistes de l’Université de Dundee qui a conduit les travaux a eu la surprise de découvrir qu’il s’agissait d’une ubiquitine qui, une fois porteuse d’un phosphate dans une position bien précise devient un puissant activateur de l’expression du gène Parkin ! Plus incroyable encore la même kinase, produit du gène PINK1 je le rappelle, transfert également un groupe phosphate sur la parkine elle-même pour en activer l’action. Il y a tout de même un lézard si on veut poursuivre la réflexion consistant à dire que puisque le produit du gène PINK1 modifie deux protéines justement impliquées dans le nettoyage cellulaire et en particulier celui des neurones, alors le résultat de cette action sera préventif sinon curatif en ce qui concerne la maladie de Parkinson. Les choses ne se passent peut-être pas tout à fait de ce manière puisque les malades portant une mutation sur le gène codant pour la parkine et ayant développé la maladie de Parkinson n’avaient pas de corps de Lewy dans leurs neurones. Il semblerait que le système de nettoyage activé par l’action du produit du gène PINK1 soit plus compliqué qu’il n’y paraît mais qu’il est néanmoins étroitement dépendant de l’état de phosphorylation de l’ubiquitine impliquée dans le complexe intervenant dans ce nettoyage mais aussi, à l’évidence selon les travaux de l’équipe de l’Université de Dundee, que le gène Parkin joue un rôle dans ce processus à condition que la phosphorylation soit correctement régulée.

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En conclusion de ce billet plutôt compliqué, mais il est difficile de faire simple quand le degré de complexité a dépassé les limites soupçonnées, si la recherche sur la maladie de Parkinson progresse, elle progresse aussi dans la complexité ! La mise au point de molécules susceptibles d’intervenir dans le mécanisme de nettoyage cellulaire et de détoxification, par exemple des activateurs de l’expression du gène Parkin, demandera encore de nombreuses années de travail.

Source : University of Dundee News

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/01/20/parkinson-et-mitochondries/

https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/10/25/maladie-de-parkinson-un-espoir-encore-lointain-de-traitement/