Maladie d’Alzheimer : un refroidissement du cerveau ?

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La température du corps est contrôlée par l’hypothalamus et des organes tels que le foie, le coeur, les muscles qui produisent de la chaleur pour maintenir cette température à une valeur proche de 37 degrés. Pour parfaire cette régulation et en cas d’urgence, par exemple quand on se trouve dans un environnement froid, l’organisme s’arrange pour « brûler » à perte des graisses qu’il trouve principalement dans le tissu adipeux brun. En effet, contrairement au tissu adipeux blanc devenant souvent pratiquement inutile à l’organisme sinon pour défigurer la silhouette, le tissu adipeux brun présente cette couleur caractéristique car ils est riche en mitochondries. Les mitochondries sont les centrales thermiques de l’organisme et elles sont capables de brûler du glucose, leur carburant habituel, mais aussi des acides gras et bien d’autres déchets cellulaires. Leur rôle est de fournir de l’énergie sous forme d’ATP mais aussi de la chaleur.

Avec l’âge, la température du corps a tendance à diminuer et par exemple la consommation de glucose dans certains tissus, dont le cerveau, diminue également. Dans le cas de la maladie d’Alzheimer (AD) cette hypothermie peut être prononcée malgré le fait qu’il n’existe pas de données précises à ce sujet, et la consommation de glucose au niveau de l’hypothalamus s’effondre. La température du corps varie aussi au cours de la journée et a tendance à diminuer lors des phases de sommeil. Chez les personnes souffrant d’AD ce refroidissement nocturne tout relatif puisqu’il n’est que de un degré voire un peu plus est retardé en comparaison de sujets sains du même âge. Y aurait-il alors une relation de cause à effet (ou l’inverse) entre cette diminution de la température corporelle et l’AD ?

C’est ce qu’a tenté d’élucider une équipe de biologistes de l’Université Laval à Québec dirigée par le Docteur Frederic Calon en utilisant le modèle murin maintenant largement utilisé de la maladie d’Alzheimer, des souris transgéniques exprimant en vieillissant la protéine tau et la protéine beta-amyloïde, marqueurs de cette maladie, et qui, en outre, présentent des déficiences cognitives caractéristiques. Il s’agit de souris homozygotes dites 3xTg-AD. Comment explorer l’effet de la température sur l’évolution de l’AD ? Tout simplement en soumettant les souris à de basses températures et en suivant l’évolution de l’apparition de plaques amyloïdes, de la protéine tau et de divers autres marqueurs comme l’expression d’une protéine appelée UCP1, acronyme de uncoupling protein, encore appelée thermogénine, qui intervient dans la régulation de la fonction particulière des mitochondries à produire de la chaleur au niveau précisément du tissu adipeux.

Quand les mitochondries sont « découplées » elles consomment de l’énergie dans le seul but de produire de la chaleur, un peu comme si une centrale électrique brûlait du charbon sans produire d’électricité. Et ce processus se situe essentiellement dans le tissu adipeux brun. En soumettant les souris au froid l’activité métabolique du tissu adipeux brun est augmentée, certes, mais pas suffisamment pour réguler la température corporelle. Celle-ci diminue de près de 1,5 degrés quand les souris vivent à une température ambiante de 4 degrés pendant 24 heures voire plus, alors que l’expression de l’UCP1 est accélérée. Tout se passe donc comme si l’organisme de ces souris génétiquement modifiées n’arrivait pas à répondre au stress thermique malgré les marqueurs indiquant que pourtant le tissu adipeux brun est parfaitement stimulé pour remplir sa fonction de régulation de la température. De plus l’exposition au froid a également pour résultat d’accélérer la modification de la protéine tau sans pour autant modifier significativement l’évolution de la protéine amyloïde beta. Quant aux fonctions cognitives des souris, il n’est malheureusement pas facile de les quantifier au cours de cette exposition au froid car les souris sont engourdies et ne répondent pas aux sollicitations de l’expérimentateur.

Pour tenter d’élucider ce qui se passe intimement au niveau cellulaire en exposant ces mêmes souris à une température externe de 28 degrés, il y a comme un retour à la normale. Pour les humains et les souris cette température est le point dit de thermoneutralité : l’organisme n’a plus besoin de dépenser d’énergie pour maintenir sa température à 37 degrés et il n’a pas non plus besoin de dépenser de l’énergie pour se refroidir. Chez l’homme la température de thermoneutralité se situe entre 25 et 30 degrés. La thermorégulation est commandée par l’hypothalamus via le système nerveux sympathique et il s’agit d’un processus complexe, les mitochondries du tissu adipeux y jouant un rôle central. Comme les maladies neurodégénératives semblent également être provoquées par un mauvais « nettoyage » des déchets apparus lors de la sénescence et de la mort des cellules, les mitochondries jouent également un rôle loin d’être négligeable dans ce nettoyage en particulier pour satisfaire à la demande en énergie.

Lors du vieillissement de l’organisme les mitochondries sont particulièrement vulnérables, comme l’a montré l’équipe du Docteur Hayashi (voir le lien sur ce blog), à la disponibilité en glycine qui dépend d’activités enzymatiques présentes dans le cytoplasme et dont l’expression est programmée par le noyau. La chute de cette disponibilité en glycine perturbe la capacité respiratoire des mitochondries au point d’induire des perturbations de l’ensemble de l’état métabolique de la cellule et par voie de conséquence de provoquer dans l’organisme des phénomènes inflammatoires délétères.

Est-ce aussi le cas pour la régulation thermique qui se dégrade au cours du vieillissement et l’apparition de la maladie d’Alzheimer ? Il faudra encore réunir de nombreuses évidences pour comprendre exactement ce qui se passe intimement dans les cellules et leurs mitochondries dont évidemment et en particulier les neurones.

Au cas où, je vais continuer à avaler une dizaine de grammes de glycine chaque jour …

Source : Neurobiology of Aging (2016), doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2016.03.024 , article aimablement communiqué par le Docteur Calon qui est ici vivement remercié.

https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/06/08/rester-jeune-tres-simple-gavez-vous-de-glycine-acide-amino-acetique/

Le gène de l’obésité ? Pas de quoi en faire tout un pataquès médiatique !

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Encore un « non-évènement » scientifique qui a alimenté les rumeurs journalistiques : on a découvert le gène de l’obésité ! De plus ce genre de nouvelle stupidement reprise par des journalistes en quête de sensationnel représente un réel danger pour des centaines de millions de personnes dans le monde qui vont finir par se persuader qu’après tout c’est de la faute de leurs gènes s’ils ont de l’embonpoint. Ils continueront à se gaver jusqu’à en mourir prématurément … Ce n’est pas du tout ainsi qu’on peut honnêtement présenter la situation présente des recherches sur l’obésité. Ce qu’on vient de préciser, la découverte date déjà de plusieurs années (2007, doi:  10.1126/science.1141634 ), c’est la corrélation entre les modifications ponctuelles d’un unique gène et l’apparition de l’obésité mais de là à envisager un traitement préventif (ou curatif) il faudra attendre des dizaines d’années, pas de quoi donc se réjouir d’avance.

On comprend l’engouement journalistique quand on réalise une petite avancée dans la compréhension des mécanismes d’apparition du surpoids et de l’obésité, mais l’obésité infantile d’origine strictement génétique reste très rare, à peine 0,01 % de la population, soit une personne sur 10000. Or aux USA, en Arabie Saoudite et quelques autres pays le pourcentage de personnes en surpoids ou obèses atteint 60 % ! Il y a donc comme un fossé que la génétique ne peut pas expliquer clairement. L’obésité est le résultat de multiples facteurs dont la malbouffe et l’excès de malbouffe, le manque d’exercices physiques et un dérèglement progressif du métabolisme lorsque les tissus adipeux commencent à croître de manière anarchique et c’est un peu sur ce dernier point que les recherches se sont concentrées. Pourquoi certaines personnes peuvent se goinfrer ad libitum et ne grossissent pas alors que d’autres grossissent dès le premier plat de spaghetti ingurgité. Ce qui avait été montré par une équipe de biologistes de l’Université d’Oxford en 2007 est l’existence d’un lien entre l’apparition de diabète de type 2 et de l’obésité. Après une étude ayant porté sur des analyses génétiques de 3757 personnes souffrant de diabète de type 2 et en surpoids par rapport aux mêmes analyses conduites sur 5346 personnes ne souffrant pas de ces deux affections, il est apparu que le gène FTO, acronyme de FaT mass and Obesity, situé sur le chromosome 16 était significativement et systématiquement altéré dans le cas des obèses et diabétiques. Le problème était qu’on ignorait la fonction de ce gène et c’est là que réside l’avancée récente dans ce domaine de recherche. Les travaux publiés ce 19 août 2015 dans le NEJM (New England Journal of Medicine) précisent ce qui se passe au niveau des tissus adipeux et quelle est la cause première de l’obésité sans toutefois mentionner une quelconque approche thérapeutique possible.

Pour comprendre comment les choses se passent au niveau cellulaire l’équipe dirigée par le Docteur Manolis Kellis de la Harvard Medical School a étudié des cultures cellulaires de tissus adipeux provenant de 52 sujets répertoriés dans les banques de données génétiques qui étaient homozygotes pour un allèle à risque présentant des mutations ponctuelles sur le gène FTO appelé variant rs1421085 et ont comparé leurs investigations identiquement conduites avec 50 échantillons de tissus sous-cutanés de sujets ne présentant ni indice de masse corporelle supérieur à 24 kg/m2 ni diabète de type 2. L’étude s’est focalisée sur un certain nombre de paramètres permettant d’aboutir à une bonne représentation du métabolisme général du tissu adipeux et en particulier du métabolisme énergétique. Il faut rappeler en effet qu’il existe deux sortes de tissus adipeux, ceux qu’on appelle « bruns » car ils contiennent des mitochondries, les usines productrices d’énergie de l’organisme, qui sont naturellement brunes car elles sont colorées par des pigments impliqués dans la respiration, et il existe un tissu adipeux qu’on peut qualifier d’inutile, plus clair car il ne contient que très peu de ces mitochondries, qui ne sert qu’à accumuler des corps gras en provoquant le surpoids et l’obésité.

Pour déterminer dans quelle mesure ce gène FTO intervient dans l’apparition du tissu adipeux clair ou blanc, une accumulation de mauvaise graisse, une série de paramètres a été suivie, dont l’expression du taux d’expression de gènes impliqués dans le métabolisme énergétique. Pour utiliser une comparaison imagée de ce qui se passe dans l’organisme, il y a deux sortes de sources d’énergie, les sucres et les graisses. Les sucres, c’est comme de la paille, ça brûle vite et ce n’est utilisé qu’en cas d’urgence, en dehors du cerveau qui ne peut utiliser que cette source d’énergie. Les graisses sont comme le pétrole, elles sont beaucoup plus riches en énergie et constituent le réservoir disponible en continu à condition qu’elles soient correctement stockées dans les tissus adipeux bruns car les mitochondries sont capables de les dégrader rapidement pour satisfaire les besoins en énergie de l’organisme. Comme ce processus met en jeu des dizaines d’activités enzymatiques différentes, le seul moyen pour comprendre le rôle du gène FTO dans cette histoire était d’ « éteindre » les uns après les autres les gènes de chacune de ces activités en utilisant entre autres techniques l’outil fantastique que constitue le CRISPR dont j’ai déjà parlé dans plusieurs billets de ce blog.

Deux gènes dont l’expression a été démontrée comme étant sous la dépendance du gène FTO ont été identifiés et ils interviennent dans la thermogenèse, c’est-à-dire la dissipation d’énergie sous forme de chaleur par les mitochondries. Quand le gène FTO est défectueux, ces deux gènes (IRX3 et IRX5) sont plus intensément exprimés et les graisses ne sont plus « brûlées » normalement. Il en résulte une accumulation de ces graisses et une raréfaction progressive des mitochondries. Ces gènes codent pour des protéines favorisant une dissipation de l’énergie lors de l’oxydation des acides gras par les mitochondries. Le gène FTO, lorsqu’il est défectueux, et ces défauts sont légèrement plus fréquents chez les sujets obèses, conduit donc à une déviation du métabolisme qui ne produit plus de chaleur – processus participant à l’équilibre général de l’organisme – mais au contraire favorise l’accumulation de graisses, l’augmentation des triglycérides circulants et une diminution de la consommation d’oxygène.

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On en arrive donc à partir de ce qui est observé au niveau des cultures de cellules au tableau pathologique de l’obésité : le manque d’exercice physique correspond très exactement à la diminution de la demande en oxygène au niveau cellulaire, la non disponibilité des acides gras pour la fourniture d’énergie compte tenu de la raréfaction des mitochondries dans le tissu adipeux « inutile » conduit par voie de conséquence à une sensation de faim accentuée par le besoin de régulation de la température du corps qui ne peut plus être assurée par l’oxydation des graisses, d’où l’envie de sucreries et là c’est le cerveau qui décide, et le malade, car l’obésité est une maladie, n’a plus aucun pouvoir pour réfréner son emballement à se nourrir plus que de mesure.

Tout se passe donc au niveau du gène FTO qui apparaît, selon les travaux exposés dans ce récent article, être un facteur d’expression d’une série de gènes impliqués étroitement dans la thermogenèse et la balance énergétique des cellules et donc de l’organisme tout entier.

Il fallait trouver des preuves validant ce mécanisme de régulation et ce fut fait en utilisant des souris chez qui on avait « éteint » l’expression du gène IRX3. Le résultat fut presque spectaculaire car ces souris étaient incapables de prendre du poids quand elles étaient soumises à un régime riche en graisses, dépensaient plus d’énergie sous forme de chaleur et leur tissu adipeux était majoritairement « brun ». De plus elle consommaient plus d’oxygène de nuit comme de jour.

Le gène FTO perturbe donc non pas directement la modification des adipocytes du type « brun » utiles pour l’homéostasie vers le type « blanc » inutile mais en modifiant l’expression de quelques gènes seulement. Ce gène intervient déjà aux stades précoces de différenciation cellulaire conduisant soit aux adipolyses bruns soit aux adipocytes blancs inutiles. Cette étude lève donc un coin du voile masquant les mécanismes de l’apparition de l’obésité mais la prédisposition génétique n’explique pas tout, loin de là. Une hygiène personnelle générale restera toujours l’une des meilleures approches pour éviter de prendre inconsidérément du poids …

Les amateurs de science peuvent se plonger dans la lecture passionnante de l’article du NEJM disponible en ligne et dont voici le lien : DOI: 10.1056/NEJMoa1502214

Illustrations : Harvard University News Desk et Reuters

Les crèmes à la caféine pour résorber la cellulite ? Un gros canular !

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Il existe pour maigrir des crèmes et autres onguents contenant de la caféine. Ces produits, vendus parfois une petite fortune en parapharmacie à des femmes crédules soucieuses de conserver une ligne svelte, sont tout simplement une pompe à fric organisée par les cosméticiens qui font d’ailleurs preuve d’une imagination étonnamment fertile dans le domaine de la beauté féminine leur permettant de réaliser des plus-values extravagantes. Surtout quand il s’agit de la caféine comme on va le voir. La caféine appliquée sur la peau aurait, je dis bien « aurait », un effet sur les tissus adipeux sous-jacents et favoriserait leur régression. Certes la caféine est une petite molécule qui peut parfaitement pénétrer dans le derme et ainsi se répandre éventuellement dans les tissus adipeux mais de là à affirmer qu’elle favorise la résorption des dits tissus est tout simplement un non-sens scientifique. Et je me permets ici de franchir un pas en clamant que les cosméticiens sont tous des escrocs sans exception.

En effet, un très récent travail réalisé à l’Université de Bonn en Allemagne vient infirmer cette hypothèse totalement farfelue de l’effet de la caféine sur les poignées d’amour et autres accumulations indésirables de corps gras. Pour bien comprendre la suite il faut faire un petit rappel sur le rôle physiologique de la caféine. C’est fondamentalement un antagoniste d’un modulateur métabolique très important pour l’organisme appelé adénosine :

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L’adénosine est la forme non phosphatée de l’ATP, le fournisseur d’énergie produit par les mitochondries, ces petits organites subcellulaires essentiels à la vie cellulaire. L’adénosine n’est pas un produit de dégradation mais circule partout et présente des effets essentiels dans l’ensemble de l’organisme y compris au niveau du cerveau, du cœur et … des tissus adipeux. Et c’est sur ce dernier point qu’a travaillé l’équipe de biologistes dirigée par le Docteur Alexander Pfeifer. Sans entrer dans des détail fastidieux l’adénosine circulant se fixe sur un récepteur spécifique, le récepteur A2A, qui stimule très fortement la consommation de graisses dans les tissus adipeux aussi bien dans les adipocytes bruns que dans une bien moindre mesure dans leur contre-partie « blanche » moins riches en mitochondries. Or la caféine est un puissant antagoniste de l’adénosine et pas seulement au niveau du récepteur A2A comme on va le voir. Le rôle des tissus adipeux est de constituer une réserve considérable en énergie car les adipocytes brûlent carrément les graisses stockées pour produire un peu d’ATP à la demande mais surtout de la chaleur pour maintenir la température du corps. Tout est lié car l’adénosine stimule donc cette production d’énergie et de chaleur mais présente également des propriétés diverses sur le rythme cardiaque et la vasodilatation, donc un rôle important dans le maintien aux alentours de 37 degrés de la température corporelle optimale pour les fonctions physiologiques. La différence entre les tissus adipeux brun et blanc est la quasi absence de récepteur A2A dans ce dernier et l’effet de l’adénosine y est environ 1000 fois moins marqué. Le tissu adipeux blanc possède aussi un récepteur de l’adénosine (A1A) dont la caféine est également un antagoniste mais l’abondance de ce récepteur est très inférieure à sa contre-partie A2A du tissu adipeux brun et la population de mitochondries susceptibles de brûler les graisses y est également beaucoup moins élevée. Cependant les travaux dirigés par le Docteur Pfeifer ont montré sans ambiguité que l’adénosine avait tout de même un effet sur les adipocytes « blancs ».

Si un traitement de l’obésité avec des stimulants de ces récepteurs de l’adénosine peut être envisagé, il n’en demeure pas moins que de multiples effets secondaires pourraient apparaître en particulier au niveau cardiovasculaire. S’attaquer à la résorption thérapeutique des poignées d’amour n’est donc certainement pas pour demain ni après-demain. Quoiqu’il en soit, ces élégants travaux montrent sans ambiguité que l’adénosine joue un rôle central dans l’activité des adipocytes bruns et qu’il est dès lors tout à fait hors de question que la caféine puisse avoir un effet bénéfique sur l’embonpoint localisé dans certaines parties de l’anatomie féminine, que les cosméticiens en prennent bonne note.

Source : Nature, DOI: 10.1038/nature13816. Je tiens à la disposition de mes lecteurs curieux cet article aimablement communiqué par le Dr Pfeifer qui est ici chaleureusement remercié. Illustration : tissu adipeux brun (Dr Pfeifer).

La leptine aviaire enfin identifiée

J’ai déjà disserté de la leptine, cette hormone sécrétée par les tissus adipeux qui est un anorexigène naturel (voir les liens). Cette hormone fut découverte par hasard en analysant le pourquoi du comment de l’obésité de souris mutantes qui se goinfraient compulsivement et sans limite au point de devenir monstrueusement grosses. Elles sont mutantes sur les deux allèles du gène codant pour cette petite protéine qui a pour rôle de signaler à l’organisme que « c’est bon, plus besoin de manger, ça suffit pour le moment ». Le rôle physiologique de la leptine est de maintenir un équilibre de la balance énergétique de l’organisme et de controler le stockage de l’énergie sous forme d’acides gras dans le tissu adipeux en inhibant l’appétit.

Mais qu’en est-il des autres espèces animales et en particulier les oiseaux ? Pourquoi les oiseaux, tout simplement parce qu’interférer avec la fonction de la leptine en supprimant partiellement son action anorexigène permettrait d’améliorer les élevages de poulets qui se gaveraient tous seuls. Pas de chance, on n’a pas encore identifié de leptine chez les poulets. Pour les autres oiseaux qui comme chacun sait sont des descendants des dinosaures et donc des reptiles en général, on n’a pas pu identifier les gènes correspondant à la leptine mais on sait qu’il existe un gène relativement bien conservé correspondant au récepteur de la leptine en de nombreux aspects similaire à celui de l’homme. En toute logique il devrait également exister une leptine chez les oiseaux.

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Une équipe de biologistes de l’Université d’Akron dans l’Ohio a effectué une recherche dans la banque de séquences d’ADN du NCBI car leur préoccupation était d’expliquer comment certains oiseaux migrateurs géraient leurs réserves d’énergie. Par exemple la sterne arctique (Sterna paradisaea) migre du cercle polaire arctique jusqu’aux confins de l’Antarctique et retour. Le faucon pèlerin (Falco peregrinus) migre des steppes arctiques jusqu’aux tropiques sans problème. L’oiseau mouche de Rufous (Selasphorus rufus) se contente de migrer de la Colombie britannique jusqu’au Mexique mais quand on sait qu’il ne pèse que quelques grammes et que pendant la durée de ce long périple il ne se nourrit pratiquement pas, vivant sur ses réserves, il était impensable que le métabolisme énergétique de ces oiseaux soit indépendant d’un système de régulation ressemblant à celui de la leptine chez d’autres vertébrés. L’analyse des séquences a finalement montré qu’il existait bien un système similaire chez les oiseaux et que la structure des leptines aviaires était plus proche de celle des reptiles que des mammifères.

Le gène de la leptine du faucon pèlerin a alors pour la première fois été clôné et séquencé et la protéine correspondante (la leptine authentique) exprimée in vitro et son interaction avec son récepteur étudiée en détail. La voie est maintenant ouverte pour préciser le rôle de cette leptine dans le métabolisme énergétique des oiseaux et en particulier des oiseaux migrateurs. Selon les résultats publiés dans PlosOne (voir le lien) la séquence de l’ADN proche de celui du gène de la leptine du faucon pèlerin est très riche guanine et celà pourrait expliquer que ce gène ne soit pas exprimé car l’ADN interagirait trop fortement avec la chromatine. Par contre, l’identification de gènes homologues tant chez le poulet que la dinde ou l’oie s’est révélée impossible et ce dernier résultat laisse les scientifiques perplexes. L’arbre philogénétique (PlosOne) indique clairement que les oiseaux sont plus proches des reptiles et des poissons que des mammifères, s’il fallait le confirmer encore …

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Sources : Université d’Akron, illustrations Wikipedia et PlosOne

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0092751

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/01/14/fructose-il-vaut-mieux-sabstenir/

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/02/10/faim-et-satiete-au-meme-endroit-dans-le-cerveau/