Etat des recherches sur la maladie d’Alzheimer

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Alois Alzheimer (Wikipedia)

Comme on ne peut pas procéder à des expérimentations directes sur les êtres humains, la mise au point d’une lignée de souris transgéniques développant tous les symptômes de la maladie d’Alzheimer (AD) a largement contribué à préciser le mécanisme ou plutôt maintenant « les » mécanismes d’apparition de cette maladie, car il y a une succession d’étapes dans le développement de cette maladie. On sait par exemple que le cerveau produit naturellement la protéine amyloïde beta et qu’il lui faut environ 4 heures pour l’éliminer. Si ce processus d’élimination vient à s’allonger alors un fragment de cette protéine peut s’accumuler et former des dépôts qui au final tuent les neurones. Le processus d’élimination des déchets du cerveau utilise la voie dite glymphatique qui filtre le liquide céphalo-rachidien et relargue les métabolites et les déchets indésirables dans le liquide interstitiel pour être ensuite pris en charge par la circulation sanguine. Ce système ressemble un peu au rôle du système lymphatique pour « nettoyer » d’autres organes. Avec les souris transgéniques triplement modifiées génétiquement pour reproduire les trois symptômes de la maladie d’Alzheimer (3xTg-AD), à savoir surproduire le précurseur de la protéine amyloïde beta, la preseniline et la protéine tau, quand on anesthésiait ces souris et selon la position dans laquelle on les laissait pour dormir, l’élimination du fragment 46 de la protéine amyloïde s’effectuait presque normalement si elles dormaient sur le côté contrairement aux positions sur le ventre ou sur le dos. Il ne s’agit pas du tout d’une découverte anecdotique : l’élimination des protéines déchets a été suivie par imagerie (IRM) du cerveau des souris. Ce résultat rejoint les études récentes relatives à la qualité du sommeil dans le développement des maladies neurodégénératives.

Ces mêmes souris ont permis d’y voir un peu plus clair au sujet de l’influence du métabolisme des acides gras dans le cerveau sur l’apparition de la maladie. Cette dernière étude tout à fait remarquable parue dans le dernier numéro de la revue Cell Stem Cell a montré que parallèlement aux autres symptômes développés par les souris transgéniques il y avait une accumulation anormale de triglycérides. En soi il ne s’agit pas d’un scoop scientifique puisqu’Alois Alzheimer lui-même avait décrit cet état de choses en 1907 en colorant des coupes de cerveau de patients morts de la maladie. Un ensemble d’études épidémiologiques a permis d’établir une relation de cause à effet entre l’apparition de la maladie d’Alzheimer (AD) et des conditions métaboliques périphériques dégradées comme la résistance à l’insuline, l’obésité et les troubles du métabolisme des lipides, ces trois désordres étant souvent associés. Avec ces souris transgéniques il a été possible de déterminer la nature des triglycérides s’accumulant sous forme de gouttelettes au niveau de l’épendyme, le tissu glial sous-jacent au cortex préfrontal, entre autres régions du cerveau, en contact avec la cavité ventriculaire baignée de liquide céphalo-rachidien, interface justement impliqué dans l’élimination des déchets cérébraux dont il était fait mention plus haut.

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Organisation du système glymphatique (Wikipedia)

L’astuce de l’approche expérimentale choisie dans cette étude a consisté à mettre en œuvre une technique de désorption au micron près à l’aide d’un laser directement sur les coupes de tissu cérébral couplée à un spectrographe de masse. Il n’existe en effet pas de techniques suffisamment spécifiques pour déterminer la nature au niveau cellulaire des lipides accumulés sous forme de micro-gouttelettes.

L’enrichissement pathologique en acide oléique des triglycérides ainsi déterminés a été attribué à une perturbation du métabolisme lipidique cérébral. La situation semble donc se clarifier un peu car ce dérèglement du métabolisme des triglycérides cérébraux semble être l’un des signaux les plus précoces de l’apparition de la maladie d’Alzheimer. Cette accumulation de lipides à cet endroit précis du cerveau contribue à l’empoisonnement progressif du cerveau conduisant au développement de la maladie. La figure tirée de l’article paru dans Cell Stem Cell (voir le lien) représente des coupes de tissu cérébral humain au niveau de la zone sous-ventriculaire du lobe frontal. La lumière sur la gauche des clichés est le ventricule. Les points rouges sont les accumulations de gouttelettes de triglycérides anormalement enrichis en acide oléique (CTRL : contrôle, AD : Alzheimer).

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Source : Hamilton et al., Aberrant Lipid Metabolism in the Forebrain Niche Suppresses Adult Neural Stem Cell Proliferation in an Animal Model of Alzheimer’s Disease, Cell Stem Cell (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2015.08.001

Article aimablement communiqué par le Docteur Karl Fernandes de la Faculté de Médecine de l’Université de Montréal.

Comment le cerveau se débarrasse de ses déchets

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Le cerveau est comme n’importe quel autre organe, il consomme beaucoup d’énergie – sous forme de sucre – et produit des déchets qui doivent d’une manière ou d’une autre être éliminés. Or le cerveau est supposé être protégé par ce que l’on a coutume d’appeler la barrière méningée, mais ce n’est pas aussi simple qu’on peut le croire. Le cerveau baigne dans le liquide céphalo-rachidien contenu par les méninges, ces enveloppes qui isolent l’ensemble cerveau-bulbe rachidien-moëlle épinière du reste du corps. Le sang irrigue le cerveau et le postulat anatomique voudrait que ce soit une sorte de circuit fermé évitant au cerveau tout contact avec le reste du corps. Dans ces conditions on imagine mal comment l’ensemble pourrait se débarrasser de ses déchets en autorisant le transport dans un sens et non dans l’autre. Et pourtant l’organisation du cerveau doit permettre cet échange sinon il ne pourrait pas survivre très longtemps, un peu comme on ne survit pas si les reins ne peuvent plus exercer le fonction de purification du sang. Toutes les études entreprises jusqu’à présent sur le cerveau ont été faites à partir de coupes du tissu évidemment mort et donc non fonctionnel. Les physiologistes n’ont jamais vraiment pu mettre en évidence le mécanisme intime de cette élimination des déchets qu’engendre le fonctionnement normal du cerveau. C’est grâce aux progrès récents de l’imagerie fonctionnelle qu’on a enfin pu mettre en évidence ce qui se passait réellement au niveau des échanges entre le cerveau et la circulation sanguine cérébrale. Le cerveau est un organe particulièrement bien vascularisé et l’architecture générale est assurée par un ensemble de cellules dites astrocytes qui constituent la glie, elle-même irriguée en permanence par le liquide céphalo-rachidien. Pour bien comprendre comment les choses fonctionnent on peut faire une comparaison. Certaines araignées tissent une toile en trois dimensions entre plusieurs branches d’un arbuste pour mieux leurrer leur proie. On peut imaginer que les fils de la toile sont les neurones interconnectés et entre les fils il y a naturellement de l’air, mais dans le cerveau, tout cet espace enter-neuronal est constitué par la glie elle-même structurée par les astrocytes, le tout formant un ensemble poreux baigné par le liquide céphalo-rachidien (LCR). Or les vaisseaux et les capillaires sanguins se trouvent en contact direct avec le liquide céphalo-rachidien et on ne voit pas comment il n’y aurait pas un échange dans les deux sens entre le LCR et le sang. Par imagerie fonctionnelle dite à deux photons (pour ceux qui sont intéressés voici le lien Wiki : http://en.wikipedia.org/wiki/Two-photon_excitation_microscopy ) une équipe de biologistes du Rochester University Medical Center a montré que les vaisseaux sanguins étaient enrobés dans une sorte de tunnel de cellules gliales comme si la glie était structurée pour former un système lymphatique propre au cerveau. Cette organisation a d’ailleurs été appelée « système glymphatique » et il n’y a rien de mieux qu’une photo pour illustrer cette découverte.

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Le premier cliché (crédit J.Iliff, M.Nedergaard, AAAS ) montre comment le tissu cérébral est organisé et comment les échanges se font entre les astrocytes (en vert) et les neurones (sonde fluorescente violette) et le deuxième cliché (crédit University of Rochester Medical Center) montre un vaisseau sanguin (en rouge) littéralement entouré par un manchon spécialisé de glie (sonde fluorescente verte) formant comme une deuxième paroi pour faciliter les échanges entre LCR et circulation sanguine veineuse capillaire. Ces travaux ont été réalisés sur des cerveaux de souris mais la remarquable identité de structure entre le cerveau des souris et le cerveau humain permet d’affirmer qu’il en est ainsi chez l’homme. Si ce système sophistiqué d’épuration fonctionne moins bien, alors le cerveau accumule des déchets comme par exemple la protéine beta amyloïde dans le cas de la maladie d’Alzheimer. Cette découvert du système « glymphatique » constitue une approche nouvelle dans la compréhension des désordres neurologiques.