Comment le stress provoque l’apparition des cheveux blancs

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La signalisation du système nerveux sympathique des souris lorsqu’elles sont soumises à un stress conduit à l’épuisement d’une population de cellules souches dans leurs follicules pileux. Cette découverte met en lumière pourquoi le stress rend les cheveux prématurément gris. Cette observation récente (décembre 2019) contredit les hypothèses exposées dans un billet précédent relatif à ce même fait de blanchissement des cheveux, de la barbe chez les hommes et des poils pubiens.

On a raconté que les cheveux de Marie-Antoinette étaient devenus complètement blancs la nuit précédant sa décapitation. Cette histoire pourrait être apocryphe, mais le grisonnement rapide des cheveux est maintenant largement appelé syndrome de Marie-Antoinette. On suppose souvent qu’elle est causée par le stress, un phénomène peut-être mieux illustré par des photographies de chefs d’État avant et après leur entrée en fonction. Cependant, les contributions relatives du vieillissement, des facteurs génétiques et du stress au grisonnement ne sont pas connues, en partie en raison d’un manque de compréhension mécanistique du processus. Écrivant dans Nature, Zhang et al. (lien en fin de billet) ont identifié le mécanisme régissant le vieillissement prématuré chez les souris qui ont subi un stress.

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Le cuir chevelu humain a en moyenne 100 000 follicules pileux, et une large gamme de couleurs de cheveux peut être trouvée dans la population humaine. La couleur des cheveux est déterminée par des cellules appelées mélanocytes, qui produisent différentes combinaisons de pigments de mélanine absorbant la lumière. Les mélanocytes sont dérivés de cellules souches mélanocytaires (MeSC), qui sont situées dans une partie du follicule pileux appelée renflement. Le cycle normal des cheveux est divisé en trois étapes: régénération du follicule pileux (anagène), dégénérescence (catagène) et repos (télogène). La production de mélanocytes commence tôt dans la phase anagène. À mesure que les gens vieillissent, la réserve de MeSC s’épuise progressivement et ainsi les cheveux pigmentés deviennent colorés « poivre et sel», puis deviennent gris et enfin blancs après une perte complète de pigments dans tous les follicules pileux.

Cellules souches des mélanocytes et stress. Les cellules souches des mélanocytes (MeSC) sont situées dans le renflement du follicule pileux, qui est innervé par les neurones du système nerveux sympathique qui libèrent la molécule de neurotransmetteur noradrénaline. Le follicule passe par trois phases: régénération (anagène), dégénérescence (catagène) et repos (télogène). A : Dans des conditions normales, les MeSC migrent loin du renflement (flèches rouges) et se différencient en mélanocytes pendant l’anagène. Les mélanocytes synthétisent des pigments qui ajoutent de la couleur aux cheveux en régénération. Pendant le catagène et le télogène, ils commencent à mourir et à migrer hors de la niche (non illustré). Cependant, de nombreuses MeSC restent présentes et remplaceront les mélanocytes dans la prochaine phase anagène. B : Zhang et al. ont montré que des stimuli stressants activent le système nerveux sympathique, augmentant la libération de noradrénaline dans les follicules pileux. La noradrénaline provoque une conversion complète des MeSC en mélanocytes, qui migrent hors de la niche des catagènes et des télogènes. Le follicule pileux est dépourvu de MeSC qui se seraient différenciés pour remplacer ces mélanocytes. Sans cellules pigmentaires pour colorer les cheveux lors de la prochaine phase anagène, ils commencent à paraître gris ou blancs.

Plusieurs facteurs provoquent un vieillissement prématuré, notamment des carences alimentaires, des troubles tels que l’alopécie areata ou le vitiligo et enfin le stress. Les travaux de Zhang et al. ont consisté à tester le rôle du stress dans le processus de grisonnement chez la souris. Ils ont exposé les animaux à trois facteurs de stress différents – la douleur, la contention et un modèle de stress psychologique, ceci au cours des différentes phases de la croissance des poils. Chaque facteur de stress a provoqué l’épuisement des MeSC de la région du renflement, ce qui a finalement conduit au développement de plaques de poils blancs.

Les théories dominantes postulent que le grisonnement induit par le stress implique des hormones (comme la corticostérone) ou des réactions auto-immunes. Zhang et ses collègues ont examiné ces mécanismes potentiels, d’abord en empêchant la signalisation de la corticostérone et ensuite en stressant des animaux dont le système immunitaire était compromis. Dans les deux cas, le grisonnement s’est produit après le stress, ce qui indique que ni la corticostérone ni les réactions auto-immunes ne provoquent une déplétion en MeSC. Cependant, les auteurs ont découvert que les MeSC expriment des récepteurs β2-adrénergiques, qui répondent à la noradrénaline – une molécule de neurotransmetteur impliquée dans la réponse de «lutte-ou-fuite» au stress. La neutralisation de l’expression de ce récepteur spécifiquement dans les MeSC a complètement bloqué le grisonnement induit par le stress.

Les glandes surrénales sont la principale source de noradrénaline circulante. Mais, de façon surprenante, les chercheurs ont découvert que l’élimination de ces glandes surrénales (chez la souris toujours) n’empêchait pas le grisonnement en réponse au stress chez la souris.

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Une autre source de noradrénaline est le système nerveux sympathique (SNS), qui est très actif en réponse au stress et qui stimule la réponse de « lutte ou de fuite » (illustration ci-dessus). Zhang et ses collègues ont montré que la région du bulbe pileux est très innervée par les neurones sympathiques et que la neutralisation du SNS à l’aide d’une molécule de neurotoxine, ou le blocage de la libération de noradrénaline par les neurones sympathiques, empêchait le grisonnement induit par le stress. Ensuite, les auteurs ont généré par modification génétique des souris dans lesquelles les neurones sympathiques pouvaient être activés en mode sur-aiguë, et ont constaté que la suractivation du SNS chez ces souris provoquait un grisonnement en l’absence de stress. Considérés dans leur ensemble ces résultats indiquent que la noradrénaline libérée par les neurones sympathiques actifs déclenche la déplétion en MeSC. Fait intéressant, Zhang et al. ont constaté que la propension d’une zone à devenir grise est en corrélation avec son niveau d’innervation sympathique.

Comment précisément l’activité du système nerveux sympathique provoque-t-elle l’épuisement des MeSC des follicules pileux ? Normalement, ces cellules souches sont maintenues dans un état dormant jusqu’à ce qu’une repousse des cheveux soit nécessaire. Cependant, lorsque les chercheurs ont suivi les MeSC marqués avec une protéine fluorescente, ils ont découvert que la prolifération et la différenciation des MeSC augmentaient considérablement sous un stress extrême ou une exposition à un niveau élevé de noradrénaline. Il en résulte une migration massive des mélanocytes hors du renflement du bulbe pileux et il ne reste alors aucune cellule souche. Pour confirmer davantage ce résultat, les chercheurs ont supprimé la prolifération des MeSC pharmacologiquement et génétiquement. Lorsque la prolifération a été ralentie, les effets du stress sur la prolifération, la différenciation et la migration du MeSC ont été bloqués.

Le travail de Zhang et ses collègues soulève plusieurs questions. Par exemple, le mécanisme qui sous-tend l’épuisement de la réserve de MeSC en réponse au stress est-il le même que celui qui provoque le grisonnement pendant le vieillissement ? De futures expériences modulant l’activité du SNS sur une période plus longue pourraient déterminer si le grisonnement lié à l’âge peut être ralenti ou accéléré. Peut-être qu’en l’absence de signaux sympathiques, les MeSC ont la capacité de se réapprovisionner sans limite, indiquant un moyen de retarder le grisonnement lié à l’âge.

D’autres pools de cellules souches sont-ils également sensibles à l’épuisement des cellules souches en réponse au stress, si eux-mêmes ou les cellules qui composent leur niche expriment des récepteurs adrénergiques β2 ? À l’appui de cette idée, les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC), qui donnent naissance aux cellules sanguines et aux lignées immunitaires, résident dans une niche de moelle osseuse qui contient des cellules stromales, et la stimulation de ces cellules par le SNS oblige les HSPC à quitter leur niche. Peut-être, comme les MeSC, le stress épuise les HSPC – ce qui pourrait expliquer en partie pourquoi la fonction immunitaire est altérée en réponse au stress chronique. Que ce type de relation s’étende au-delà des MeSC et des HSPC est une question ouverte.

Il est fascinant de considérer quel avantage évolutif possible pourrait être conféré par le grisonnement induit par le stress. Parce que les cheveux gris sont le plus souvent liés à l’âge, ils peuvent être associés à l’expérience, au leadership et à la confiance. Par exemple, les gorilles de montagne au dos argentés mâles adultes (Gorilla beringei beringei), qui ont des poils gris sur le dos après avoir atteint leur pleine maturité, peuvent continuer à diriger une troupe de gorilles. Peut-être qu’un animal qui a subi suffisamment de stress pour «gagner» des cheveux gris a une place plus élevée dans l’ordre social que celle que lui conférerait normalement un plus jeune âge sans dos argenté.

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Relier le stress, le combat ou la fuite, l’épuisement des cellules souches et le vieillissement prématuré ouvre plusieurs voies pour de futures recherches. Au-delà du développement de thérapies anti-grisonnement, le travail de Zhang et ses collègues promet d’inaugurer une meilleure compréhension de la façon dont le stress influence les autres pools de cellules souches et leurs niches.

Source et illustrations : Harvard University Department of Stem Cell

Vivons heureux et longtemps, vivons sans stress …

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J’ai toujours été impressionné par l’effet du stress des adultes, en l’occurrence celui des parents sur leurs enfants. On ne se rend pas compte, je devrais parler au passé en ce qui me concerne, à quel point on peut terroriser nos propres enfants parce que l’on a quelques soucis professionnels ou matériels passagers. Terroriser n’est peut-être pas le mot approprié car en réalité on transfert notre stress vers notre entourage et en famille ce sont les enfants et l’un des époux qui en subissent les conséquences. Les enfants peuvent en garder d’amers souvenirs et pire encore des séquelles psychologiques mais le stress a aussi des effets catastrophiques et durables sur la santé physique. Comme je fais maintenant partie du « troisième âge », que je viens de me remarier et que je ne surveille absolument pas ma tension artérielle et encore moins mon cholestérol sanguin, mon attention s’est portée sur un article paru dans le Journal of Gerontology du 7 avril au titre évocateur : « Stress and Negative Relationship Quality among Older Couples, Implications for Blood Pressure » qu’on peut traduire par stress et mésentente conjugale chez les vieux couples, effets sur la pression sanguine (lien en accès libre : DOI: 10.1093/geronb/gbv023 ). Le stress chronique et la mésentente conjugale interagissent comme on peut le voir dans ce schéma :

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Le stress chronique n’est pas nécessaire lié à la mésentente conjugale mais cette dernière peut favoriser ce stress et en bio-psychologie il est nécessaire de différencier ces deux facteurs afin d’en analyser plus clairement les implications sur la santé en général et la pression sanguine en particulier. Le stress chronique peut avoir des origines diverses indépendantes de la vie de couple comme des préoccupations financières, des soucis de santé mineurs ou encore des problèmes de travail, beaucoup plus de « vieux » qu’on a tendance à le croire continuent à avoir une activité professionnelle ne serait-ce que pour améliorer leur pension de retraite parfois étriquée. L’interaction entre le stress chronique et les difficultés conjugales aggrave donc la détérioration de l’état de santé car le stress, parmi ses nombreux effets sur l’organisme, augmente la pression artérielle.

Qu’en est-il des couples « âgés », c’est-à-dire formés par des personnes nées avant 1953, et y a-t-il une différence entre la femme et l’homme, les femmes étant reconnues comme plus sensibles aux mésententes conjugales mais aussi moins enclines au stress chronique. L’étude a consisté à interroger depuis 2006 tous les deux ans la moitié de 22000 personnes vivant en couple et à suivre leurs indicateurs biologiques dans le cadre d’un programme « santé-retraite » mis en place par l’Université du Michigan. Les résultats obtenus entre les années 2006 et 2010 ont ainsi pu être rapprochés pour en retirer des conclusions concernant 1356 couples. L’âge moyen des hommes était de 66 ans et celui des femmes de 63 ans (plus ou moins 9 ans) et 91 % étaient des Blancs. Les couples s’étaient formé en moyenne 36 années auparavant. Outre la pression artérielle mesurée dans des conditions standardisées, l’investigation relative au stress chronique comportait une série de questions du genre : problèmes conflictuels avec l’époux ou l’épouse ou les enfants et durant quel laps de temps, problèmes d’alcool ou de drogues avec des membres de la famille, difficultés dans le travail, au niveau finances ou de logement, contraintes consistant à aider régulièrement un membre de la famille infirme ou malade. Pour chaque rubrique un classement devait être établi avec une note allant de 1 à 4. Pour ce qui est de la relation de couple, il était demandé par exemple combien de fois l’époux (ou l’épouse) critiquait l’autre, réitérait des demandes ou des récriminations, négligeait de rendre un menu service ou tout simplement était agaçant, un terme français intraduisible en anglais.

Le but de l’étude était de déterminer si tous ces paramètres influaient sur la pression sanguine et s’il y avait une différence entre les femmes et les hommes. Passons sur les analyses statistiques mais ce qui est clairement apparu c’est la relative indifférence des épouses dans les situations de stress chronique de leur partenaire ou de situations de stress initiées par des facteurs externes au couple. Les hommes réagissent de manière similaire bien qu’ils soient plus sensibles à la combinaison stress de son épouse – stress induit par un acteur externe au couple et ce d’autant plus que les relations de couple sont dégradées. Et curieusement si l’homme semble adopter une attitude stoïque devant une situation difficile à supporter il en résulte une augmentation de sa pression sanguine en raison de l’internalisation de ses réactions au stress. Les femmes au contraire s’épanchent plus volontiers et libèrent ainsi leur organisme de cette contrainte.

Au final, la vie de couple chez les « vieux » n’est pas un fleuve tranquille et constitue un des facteurs pouvant dégrader la santé.

Le stress et le chien du voisin …

Depuis quelques semaines, j’étais dérangé dans ma tranquillité par un chien que ses maîtres abandonnaient sur leur balcon lorsqu’ils s’absentaient et qui manifestait son mécontentement et sa réprobation par des aboiements presque continus et parfois pendant plusieurs heures. Comme en Espagne le non-respect de la loi est inscrit dans les gènes de chaque individu, peut-être depuis la disparition de Franco, allez savoir, il est en effet interdit d’abandonner un chien sur un balcon dans la ville de Santa Cruz de Tenerife, tenter de remédier à une telle situation relève du parcours du combattant car les institutions en place pour faire respecter cette loi que personne ne respecte dans les faits ne sont pas très enclines à s’investir dans des procédures qui sont le plus souvent un échec. Je suis allé déposer deux plaintes à la police locale. Comme je suis étranger c’est comme si j’avais pissé dans un Stradivarius. J’ai appris que ce type de problème canin relevait d’un service spécial de la mairie qui dépend également de la Guardia Civil, l’équivalent de la gendarmerie. J’ai donc déposé une plainte à la mairie et la préposée à l’accueil des honorables citoyens m’a fait savoir à demi-mots qu’elle n’était pas très courageuse sachant que le chien serait confisqué et probablement tué par injection quelques jours plus tard. Comme si les chiens avaient plus d’importance que les humains. A en juger par son aspect, une centaine de kilos bien coincés sur une chaise à roulettes qu’elle ne quittait pas y compris pour aller chercher un dossier ou activer la photocopieuse, me parut être conforme à son propos : à l’évidence elle ne s’occupait pas trop de son aspect physique et si elle avait elle-même un chien elle devait certainement le dorloter beaucoup mieux que sa propre personne condamnée à toutes sortes de maladies résultant de son surpoids aux proportions gigantesques et répugnantes.

Pendant ces quelques semaines je me suis donc retrouvé dans un état de stress permanent à cause de ce chien, jusqu’à ce que je décide de menacer ma propriétaire (je suis locataire) de quitter l’appartement que je lui loue, opération que je peux réaliser en une heure montre en main, en la menaçant de la poursuivre en justice pour m’avoir loué un appartement m’exposant à un risque pour ma santé. Le stress est en effet un danger mortel car il induit une multitude de réponses cérébrales qui altèrent l’ensemble de l’organisme pouvant aller jusqu’à un accident coronarien.

Faire appel à ma propriétaire fut donc une réaction de survie en cas de stress intense que l’on nomme la réponse combat-fuite (fight-or-flight response : http://en.wikipedia.org/wiki/Fight-or-flight_response ) qui dans ma situation se résumait donc à deux alternatives, fuir, donc déménager en catastrophe (et éviter la catastrophe) ou combattre en une tentative ultime consistant à aller frapper à la porte d’un avocat. J’avais en quelques semaines souffert de tous les symptômes du stress sur lesquels je n’avais plus de pouvoir car tout est alors régi par le système nerveux autonome. Les effets su stress vont d’une accélération du rythme cardiaque avec augmentation de la tension artérielle jusqu’à des troubles digestifs et pire parfois, des dommages cellulaires irréversibles.

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Tout commence par l’activation de la sécrétion d’une hormone appelée ACTH, acronyme de adrenocorticotropic hormone, une petite protéine sécrétée par l’hypophyse et qui active les glandes surrénales. Cette sécrétion est induite par une autre petite protéine provenant de l’hypothalamus, le CRF, après avoir reçu le signal primaire de la situation de stress depuis une région du cerveau appelée amygdale, le siège des réactions à la peur, à la perception des dangers ou encore à l’agressivité et au comportement sexuel. On subit donc le stress sans avoir le pouvoir de le combattre. Mais un tel système ne peut pas ne pas être régulé sinon tout le monde souffrirait de stress d’une manière ou d’une autre. La nature a donc bien fait les choses car il existe effectivement un mécanisme atténuateur des effets du stress constitué d’un autre petit neuropeptide de 17 acides aminés, la nociceptine qui possède son propre récepteur (NOP) et qui va en partie atténuer les effets du stress. On comprend dès lors facilement pourquoi les recherches dans ce domaine sont intenses car il suffirait de trouver un produit qui puisse aller se fixer sur ces récepteurs et ainsi on disposerait de l’arme anti-stress peut-être pas absolue mais néanmoins utile pour certaines situations difficiles. Cependant, on pourrait se demander pourquoi orienter de telles recherches vers le récepteur NOP puisqu’en fait l’injection de nociceptine dans le cerveau augmente la perception de la douleur et bloque également les effets de la morphine. L’étude conduite en trois temps par le Professeur Marisa Roberto à la Scripps Institution à La Jolla (voir photo) a consisté à suivre l’apparition des récepteurs NOP dans l’amygdale et en cas de stress la synthèse de ces récepteurs est considérablement augmentée. Le Professeur Roberto a alors mesuré l’activité électrique des neurones de l’amygdale en situation de stress et l’effet de la nociceptine sur cette activité qui se trouve effectivement diminuée par ce neuropeptide et ceci d’autant plus que le stress est intense. L’étude a été réalisée sur des rats qui comme chacun sait peut-être sont très sensibles aux stress. Enfin, comme il fallait contrôler ces résultats sur le comportement des rats, si ces derniers étaient traités avec ce neuropeptide, par injection directe au niveau de l’amygdale, ils devenaient pratiquement insensibles aux stress tels qu’appliqués selon des protocoles parfaitement définis que n’importe quel chercheur peut reproduire. Le Professeur Roberto a ainsi déclaré que « l’exposition à un stress conduit à une sur-expression du système nociceptine/NOP dans l’amygdale qui apparaît être une réponse feed-back adaptative inventée par l’organisme pour ramener le cerveau vers un état normal. On peut suspecter que le stress chronique induit des changements dans les neurones de l’amygdale qui peuvent contribuer au développement de certains désordres de l’anxiété ». Des analogues de la nociceptine pouvant être administrés oralement sont en cours de développement et certains d’entre eux n’ont pas d’effets adverses et sont bien tolérés par les rats. Pour l’homme ce sera peut-être pour bientôt

Source : Scripps Research Institute News Release

Une pilule pour améliorer la mémoire ? Peut-être …

En situation de stress, les cellules de notre organisme répondent par un mécanisme que je vais tenter d’expliquer de manière compréhensible qui a pour résultat de réduire leur activité, en particulier la synthèse cellulaire des protéines. Ces signaux de stress – déficience en amino-acides essentiels, rayons ultra-violets, infection virale, dérèglement du métabolisme protéique dans certaines cellules cancéreuses (myélomes, cancer du pancréas ou cancer du sein) ou encore anémie – activent un enzyme particulier, selon la nature du stress, qui a pour effet de réduire la traduction de l’acide nucléique messager en protéines en interagissant avec un facteur d’initiation de cette traduction par addition d’un phosphate sur ce dernier. C’est un peu compliqué mais c’est intéressant tout de même. Dans le but de rechercher des molécules chimiques pouvant interférer directement avec cette réduction de la traduction, un système de screening haute fréquence a été mis au point consistant en une construction génétique comprenant le facteur d’initiation et le gène d’un enzyme qui va produire une fluorescence si le facteur d’initiation n’est pas inhibé par un stress, comme je viens de le dire plus haut. Le screening est effectué sur des cultures de cellules spécialement modifiées génétiquement par cette construction dans ce but. L’état de stress est simulé par un antibiotique particulier ajouté aux cellules en culture, la tunicamycine, conduisant à une extinction de la fluorescence. Si un composé chimique interfère avec cette extinction, il est donc potentiellement intéressant pour combattre l’arrêt de la synthèse cellulaire des protéines qui peut être fatale aux cellules et entrainer toutes sortes de pathologies liées au stress. L’étude collaborative entre l’Université de Californie à San Francisco, la société Genentech et l’Université McGill au Canada a permis de découvrir une molécule chimique (parmi les 106281 testées) particulièrement active qui a tout de suite été appelée ISRIB, acronyme pour Integrated Stress Response InhiBitor parmi une trentaine d’autres composés moins bons inhibiteurs de l’effet du stress sur les cellules. Il s’agit d’une bis-glycolamide symétrique et d’un seul isomère parmi les deux possibles mais je passe sur les détails. Comme on pouvait un peu s’y attendre, l’effet de ce composé chimique sur des cellules cancéreuses conduit à leur mort rapide. Mais bien plus intéressant encore, ce produit (ISRIB) a un effet spectaculaire sur la capacité à mémoriser de souris mutantes et déficientes en un des enzymes transférant un phosphate sur le facteur d’initiation dont je parlais plus haut et qui ont des troubles profonds de mémoire, elles sont incapables d’apprendre à se méfier d’une petite plaque électrifiée ou d’une mauvaise odeur. Elles refont toujours la même erreur, alors que les souris normales apprennent rapidement et se souviennent sur le long terme. Cette molécule nouvelle pourrait être envisagée pour le traitement de certaines maladies génétiques heureusement rares associées avec une difficulté à mémoriser pour lesquelles on a clairement identifié une mutation sur l’un des facteurs d’initiation dont il a été question dans cette étude. Peut-être enfin, mais c’est encore spéculatif, ce composé pourrait peut-être bien améliorer la mémoire et sa consolidation en jouant sur la plasticité des neurones.

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Lien : http://elife.elifesciences.org/content/2/e00498

Crédit photo : mgkuijpers / Fotolia)