L’intolérance au glucose provoquée par les sucres artificiels !

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L’intolérance au glucose, l’une des principales manifestations du diabète, est induite par les agents sucrants de synthèse comme l’aspartame, le sucralose ou la saccharine (molécule ci-dessus). Ce qui veut dire que des centaines de millions de personnes se sont prises à leur propre piège. Pour combattre l’obésité qui résulte notamment d’un abus de sucre et qui favorise l’apparition de diabète de type 2, l’usage d’agents sucrants de synthèse aggrave la situation déjà critique des personnes en surpoids ou obèses. On croyait que les agents sucrants artificiels perturbaient la perception par le cerveau de la présence de sucre en agissant négativement sur le fonctionnement tant du pancréas que du foie. Or il n’en est rien, ce n’est pas du tout ainsi que les évènements se déroulent. Les agents sucrants de synthèse non caloriques perturbent profondément la flore intestinale et la situation est tout aussi critique chez l’homme que chez la souris, animal ayant été utilisé dans cette étude réalisée au Weizmann Institute of Science à Rehovot en Israël ( doi:10.1038/nature13793 ).

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Il est apparu clairement que l’usage d’agents sucrants artificiels modifiait profondément certaines activités enzymatiques toutes impliquées dans le métabolisme des sucres et que ces modifications reflétaient une modification de la flore intestinale avec comme conséquence la production d’acides indésirables dans les selles. Parallèlement l’intolérance au glucose se développait au cours de cette modification de la flore bactérienne intestinale. Une preuve de la relation de cause à effet a été apportée en inoculant cette flore prélevée dans l’intestin de ces souris dont le régime alimentaire comportait de la saccharine à des souris stériles, ces dernières développaient rapidement une intolérance au glucose. Pire encore, si on inoculait à ces mêmes souris stériles, ne possédant donc pas de flore intestinale, un échantillon de bactéries provenant de sujets humains utilisant des agents sucrants non caloriques, à nouveau ces souris développaient une intolérance au glucose. Il est donc clair que l’usage inconsidéré d’agents sucrants « zéro calories » est dommageable pour la santé et en particulier pour la bonne régulation du métabolisme du sucre. La modification du microbiome intestinal n’a pas que des conséquences néfastes sur ce métabolisme des sucres car ces bactéries sont également impliquées dans la bonne gestion des acides gras. Or l’ingestion de ces agents sucrants modifie tout aussi dramatiquement le métabolisme de certains dérivés d’acides gras notamment les sphingolipides et les lipopolysaccharides qui sont maintenant connus pour être directement associés à l’apparition du surpoids et de l’obésité.

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On se trouve donc devant une situation assez surréaliste : les agents sucrants artificiels – sucralose, saccharine ou aspartame – ont été introduits sur le marché pour combattre l’obésité en réduisant l’apport calorique et afin de normaliser la glycémie sanguine. Parallèlement l’introduction par les industriels de l’agro-alimentaire des graisses partiellement hydrogénées et du sirop de maïs enrichi en fructose a contribué à perturber l’ensemble du métabolisme tant des sucres que des corps gras. L’ « épidémie » d’obésité et de diabète de type 2 associé coïncident exactement avec l’augmentation des tonnages d’agents sucrants artificiels et ce n’est pas une relation due au hasard ! Cette étude prouve indiscutablement que la relation de cause à effet est indirectement la conséquence d’une modification de notre flore intestinale. Quand on perturbe la nature avec des produits artificiels les conséquences peuvent être catastrophiques. En conclusion il apparaît opportun d’interdire tout simplement et dans l’urgence ces agents sucrants. En ce qui concerne les stéviosides (voir la structure ci-dessous) utilisés depuis des années au Japon, le pays du monde où l’obésité est une rareté sociétale, ces composés sont naturels et leur structure complexe pourrait expliquer à elle seule qu’ils ne perturbent pas la flore intestinale, jusqu’à plus ample information …

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Source : Nature (voir le DOI), molécules de stévioside et de saccharine (Wikipedia)

On ne « sent » plus rien, l’évolution nous a joué un mauvais tour …

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La plupart des animaux disposent d’un organe olfactif auxiliaire extrêmement sensible qui détecte la présence infime de molécules chimiques comme les phéromones sexuels. Il s’agit de l’organe voméronasal (VNO) qui tire son nom de celui de l’os sur lequel est attaché le cartilage séparant les deux narines. Cet organe olfactif particulier, directement lié à l’amygdale, dans le cerveau, par des neurones spécialisés, n’existe pas chez l’homme qui a perdu de ce fait le pouvoir de détecter les phéromones sexuels et bien d’autres stimuli chimiques volatils ou non. En fait, chez de nombreux animaux, cet organe particulier est sensible non pas à des signaux volatils mais au contraire à des molécules chimiques peu ou pas volatiles qui l’atteignent via un canal situé au niveau du palais, que ce soit chez les reptiles, les singes du Nouveau Monde ou les rongeurs. C’est justement avec la souris que le rôle particulier de ce détecteur a été étudié par une équipe de biologistes de l’Université de Genève afin de déterminer quel pouvait être son implication dans le comportement social de cet animal de laboratoire.

Outre les phéromones sexuelles, d’autres signaux sont détectés par la souris comme la présence parmi ses congénères d’un sujet malade. Cette aptitude à détecter un danger de contagion rappelle l’histoire de cette dame à chien-chien souffrant d’une tumeur de la peau qui avait signalé à son médecin que son chien reniflait précisément la zone de sa peau envahie par cette tumeur. Inutile d’envisager de dresser un chien détecteur de tumeurs, ce serait infiniment long et coûteux, mais pour les souris cette piste a été explorée par l’équipe du Docteur Ivan Rodriguez partant du fait que les souris s’éloignent systématiquement d’une autre souris malade.

Pour préciser ce mécanisme d’évitement reposant sur l’odorat une première étape a consisté à déclencher une inflammation artificielle en injectant un antigène pyrogène à une souris. Les souris saines évitent systématiquement la souris souffrant d’inflammation comme l’indique la figure ci-dessous :

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Le cercle orangé schématise la présence d’une souris à qui on a injecté un lipo-polysaccharide (LPS) pyrogène d’origine bactérienne et le cercle vert schématise la présence d’une souris saine. On remarque que les trajets d’investigation de la souris évitent systématiquement la souris souffrant d’inflammation. Le même résultat est obtenu en imbibant des petits carrés de papier buvard avec de l’urine de souris saine ou de souris traitée avec du LPS. Le signal chimique se trouve donc au moins dans l’urine. Ce que l’on sait de l’organe voméronasal est qu’il comporte un nombre limité de neurones et que ces derniers sont spécialisés pour la détection d’un agent chimique particulier. Il ne s’agit pas d’une hypothèse mais bien d’un fait réel qui a été démontré avec des petits peptides (de courts enchainements d’aminoacides) dont la fonction N-terminale était bloquée par formylation. Ces petits peptides sont le plus souvent sécrétés par des bactéries Gram-négatives. Dans le cas d’un stress inflammatoire, on trouve également dans l’urine divers indicateurs chimiques non volatils reconnus par ces neurones extrêmement sensibles.

Ces neurones particuliers disposent de 7 récepteurs différents qui ne sont exprimés que dans les terminaisons olfactives de l’organe voméronasal. L’équipe du Docteur Ivan Rodriguez a pu disposer de souris génétiquement modifiées qui n’expriment plus ces récepteurs particuliers. Elles n’arrivent plus à différencier leurs congénères malades ni à détecter les phéromones sexuelles.

Le challenge serait de disposer de ces protéines réceptrices susceptibles de transmettre un signal électrique à un support adéquat lorsqu’elles se trouvent en contact avec ces substances car les applications potentielles sont immenses pour la détection de toutes sortes d’affections, en quelque sorte des puces bio-électroniques capables de déceler un cancer, une infection virale ou bactérienne ou tout simplement un stress. À n’en pas douter dans quelques années nous disposerons de ce genre de détecteurs nous mettant immédiatement en garde devant le danger de côtoyer de trop près un passant, un sens lié à l’odorat que nous avons perdu avec l’évolution car nous ne disposons plus, comme la plupart des primates, d’organe voméronasal.

Sources : Articles à la disposition de mes lecteurs curieux aimablement communiqués par le Docteur Rodriguez, vivement remercié ici. http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2014.11.061 , http://dx.doi.org/10.1016/j.mcn.2013.04.008, doi:10.1038/nature08029

L’hormone de l’amour, comment ça marche ?

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Au XVe siècle, c’était les grandes heures de l’amour galant mais les belles damoiselles à la peau diaphane ignoraient qu’elles étaient sous l’emprise de leur cerveau, non pas pour écrire des quatrains d’amour platonique, mais parce que ce même cerveau versait dans leurs pensées un véritable philtre d’amour, de l’ocytocine. Ce n’est qu’assez récemment qu’on a, en effet, associé cette hormone sécrétée par l’hypothalamus et stockée dans l’hypophyse avec toute une série de comportements sociaux. En dehors du fait que cette hormone induit un assouplissement du col de l’utérus au moment de l’accouchement puis intervient dans la lactation en stimulant les glandes mammaires, cette hormone intervient également dans l’orgasme, l’intimité sociale, le désir sexuel et la formation du couple et bien d’autres comportements socio-affectifs. Puisque l’ocytocine, qui est une toute petite protéine, est détruite dans le sang très rapidement, on s’est rendu compte que son administration par spray nasal ( voir le billet sur l’anosmie) modifie les comportements sociaux car l’hormone traverse alors la barrière cérébrale sans difficulté en étant véhiculée directement vers le cerveau par les nerfs olfactifs. Par cette technique on s’est par exemple rendu compte que l’ocytocine était en puissant anxiolytique. Et pourtant on ne savait pas trop comment fonctionnait réellement et intimement l’ocytocine, justement au niveau du cerveau. C’est maintenant chose fait, du moins avec des souris femelles, à la suite d’élégants travaux réalisées à l’Université Rockefeller de New-York et publiés ce 9 octobre 2014 dans la revue Cell (voir note en fin de billet (DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.09.020). Puisque l’ocytocine a un tel effet sur ce cerveau, il doit donc se passer toutes sortes de choses au niveau des inter-communications entre les neurones et par conséquent des modifications de l’activité de ces neurones en ce qui concerne la synthèse de protéines, car qui dit activité neuronale stimulée par un agent externe, ici l’ocytocine, sous-entend également une activité métabolique générale soutenue.

Pour mesurer une synthèse de protéines sous l’effet d’un signal externe il existe une technique mise au point justement dans ces mêmes laboratoires de l’Université Rockefeller et cette technique permet également d’identifier les gènes (sous forme d’ARN messager) en cours de traduction par la machinerie que constituent les ribosomes, la fabrique automatisée de protéines. En résumé cette technique consiste à aller à la pêche aux ribosomes en fonctionnement à un instant donné. Les curieux peuvent aller lire cet article de Wikipedia qui explique assez clairement la technique utilisée dans cette étude et dont les applications sont diverses ( http://en.wikipedia.org/wiki/Ribosome_profiling ). En appliquant donc cette technique à des cellules du cortex (préfontal médian) de souris en présence d’ocytocine, la transcription et la traduction intenses d’un gène particulier fut mise en évidence dans ces neurones. Il a été appelé récepteur inter-neuronal de l’ocytocine ou OxtrIN. Comme le génome de la souris est connu, il a été alors facile de trouver un moyen de réduire au silence l’expression de ce gène particulier en utilisant une méthode dite de gene silencing déjà utilisée dans le traitement de certaines maladies. Il s’agissait de démontrer comment l’ocytocine agissait au niveau du cortex. L’illustration ci-dessous résume l’effet de la suppression de l’expression du gène OxtrIN qui inhibe le comportement socio-sexuel de la souris (en bas à droite) seulement au cours de l’oestrus.

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Le choix des souris femelles dans cette étude n’était pas un hasard car il est bien connu que l’ocytocine joue un rôle central dans le cycle reproductif et dans le comportement des souris femelles lors de l’oestrus, plus prosaïquement lorsqu’elles sont « en chaleur », en « recherchant » frénétiquement un mâle avec qui s’accoupler. Il s’agit d’un des nombreux effets de cette hormone. Les souris en chaleur dont le gène OxtrIN n’était plus ou que très peu exprimé ne manifestaient pas plus d’intérêt pour les mâles en leur présence que pour un cube de Lego ! Dans l’illustration ci-dessous le mot toxin indique le « silencing » du gène OxtrIN. Le dioestrus est la phase au cours de laquelle la souris n’a pas de « chaleur » et recherche donc pas de partenaire sexuel.

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Il est apparu également au cours de l’étude que l’ocytocine induisait l’expression de ce gène et que de plus l’activité électrique des neurones sensibles à cette hormone était beaucoup plus élevée chez la souris femelle que chez la souris mâle. L’hypothèse serait donc que l’ocytocine déclenche la quête d’un mâle avec lequel s’accoupler chez la souris femelle en plein oestrus, un comportement social qui est différent de celui du mâle.

Extrapoler ces résultats à l’homme est encore hasardeux pour plusieurs raisons. D’abord la femme n’a pas d’oestrus (de « chaleurs ») comme la plupart des animaux et est sexuellement réceptive durant la totalité du cycle reproductif, un peu comme la lapine, excusez cette comparaison mais c’est une des rares femelles à être tout le temps réceptive. D’autre part, il faudra identifier chez l’homme les neurones du cortex préfontal médian sensibles à l’ocytocine mais la vérification a posteriori par silencing du gène OxtrIN, qui existe également chez l’homme, ne pourra être effectuée. Puisque les effets de l’ocytocine sont maintenant bien connus chez l’homme, ces résultats sur la souris permettent seulement de comprendre au niveau neuronal ce qui se passe dans le détail.

De toute évidence l’effet de l’ocytocine sur le cerveau dépend du statut hormonal qui évolue au cours du cycle reproductif alors que cette évolution ne peut pas être retrouvée chez le mâle. Cela est tout simplement contre de la théorie du « genre » qui stipule qu’à tout moment l’homme et la femme aient des comportements en tous points similaires. Ce ne peut être évidemment le cas ! Une autre évidence émanant de ces travaux réside dans le fait que la nature féminine est infiniment plus complexe que celle de l’homme tant, donc, dans son statut hormonal que dans les modifications de son comportement, elles-mêmes assujetties à ce statut. Chez la femme il a été démontré que l’ocytocine amplifie la réceptivité sexuelle durant une courte période directement précédant l’ovulation. L’activation des récepteurs OxtrIN par l’ocytocine entraine une cascade d’évènements inter-neuronaux qui ont des effets variés sur le comportement comme une disparition de l’anxiété et donc une augmentation des chances de s’accoupler, en d’autres termes de faire l’amour.

En forme de conclusion, l’activité socio-sexuelle de la souris femelle se passe au niveau de quelques milliers de neurones du cortex préfrontal médian (illustration en début de billet) qui envoient toutes sortes de signaux à l’ensemble du cerveau et finalement favorisent un comportement social avenant. L’amour platonique n’a pas lieu d’exister chez les souris femelles, tout y est chimique et hormonal, et c’est peut-être bien aussi le cas chez les humains …

Sources et illustrations : Cell ( DOI ci-dessus) ; Je tiens à la disposition des curieux l’article de Cell qui m’a aimablement été communiqué par l’un des fidèles lecteurs de mon blog et que je remercie ici.

La betatrophine, un espoir pour traiter le diabète ?

Plus de 370 millions de personnes souffrent de diabète dans le monde et ce n’est qu’une estimation peut-être optimiste et la grande majorité des diabétiques souffrent de diabète de type 2, une forme insidieuse d’hyperglycémie souvent liée au surpoids et à l’obésité (75 % des cas de diabète de type 2) mais la caractéristique principale du diabète de type 2 est qu’il semble insensible à l’insuline, en d’autres termes les cellules du pancréas (cellules beta) dédiées à la sécrétion d’insuline quand le taux de sucre sanguin augmente n’arrivent plus à remplir leur rôle correctement d’où un manque de régulation du stockage du sucre sous forme de glycogène dans le foie. Or des taux de sucre circulant élevés sont dommageables pour de nombreux organes dont les reins, le cœur, les yeux et le cerveau. L’administration d’insuline pour pallier à cette dérégulation de la fonction des cellules beta du pancréas serait une forme de traitement mais l’insuline doit être injectée par voie sous-cutanée, or sa demi-vie dans le sang n’est que de quelques minutes et ce problème peut être en partie contourné par l’utilisation de pompes à insuline. Bref, c’est compliqué, coûteux et astreignant. Les alternatives médicamenteuses ne sont pas non plus satisfaisantes car les effets secondaires sont parfois pires que les bénéfices observés.

Une équipe de chercheurs de l’Université d’Harvard vient de montrer qu’en fait c’est le foie où a lieu le stockage du sucre et la régulation de la synthèse des acides gras à partir du sucre (glucose) qui commande la multiplication des cellules beta du pancréas en sécrétant une hormone polypeptidique (comme l’insuline qui est aussi un polypeptide). Cette nouvelle hormone a immédiatement été appelée betatrophine et son effet est spectaculaire sur la multiplication de ces cellules pancréatiques spécialisées chez des souris modifiées génétiquement pour surproduire ce peptide. De plus ces cellules nouvellement apparues fonctionnent normalement et produisent de l’insuline en répondant normalement au signal du glucose circulant. Il s’agit d’un grand espoir dans le traitement du diabète si une forme injectable de cette nouvelle hormone qui est aussi présente chez l’homme s’avère fonctionner de manière analogue.

Mais que les diabétiques ne se réjouissent pas trop vite car un tel traitement demandera une longue étude avant d’être disponible sur le marché.

 

Source : http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(13)00449-2