L’évolution humaine, un long parcours parfois semé d’embuches

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Le génome humain, comme d’ailleurs celui des autres êtres vivants possédant un noyau, on dit les eucaryotes, se caractérise par deux processus essentiels entrainant une variabilité génétique qui fait que nous avons évolué et sommes devenus différents du lointain ancêtre que nous partageons avec les grands singes et aussi que nous sommes tous différents les uns des autres : les SNPs ou polymorphismes apparaissant à la suite de la modification d’une seule base de l’ADN (Single Nucleotide Polymorphism) et les CNVs (Copy Number Variant) qui concernent le nombre de copies d’un gène. Un gène peut en effet être dupliqué ou éventuellement disparaître. Il s’agit alors d’une délétion qui peut être létale et ne sera donc pas transmise à la descendance. Avec l’apparition des machines de séquençage de l’ADN ultrarapide et de moins en moins coûteux et l’utilisation d’ordinateurs puissants pour analyser ces séquences on s’est rendu compte que les CNVs jouaient un rôle certainement plus important que les SNPs dans la variabilité des populations humaines. Les récents travaux qui ont permis de séquencer des génomes entiers de nos ancêtres éloignés ont permis de mettre en évidence cette importance des CNVs pour trouver une explication dans cette variabilité des populations humaines qu’on appelle d’ailleurs à tort des races.

Je profite de cette occasion pour préciser qu’il n’existe pas de races humaines mais seulement une espèce humaine avec des caractères phénotypiques différents selon les régions du globe. Utiliser le mot race est donc purement politique voire idéologique quand on parle des Bantous, des Peuls ou des Iroquois. Nous sommes tous des Homo sapiens sapiens … et nous devrions tous être frères et nous respecter les uns les autres.

Une étude récente pilotée par le Docteur Evan Eichler du Howard Hugues Medical Center de l’Université de Washington à Seattle a réuni les données relatives à l’ADN de 236 individus représentant 125 populations humaines différentes et 5 anciens ADNs, Neandertal, Denisovan et trois autres spécimens anciens. L’étude minutieuse des fréquences de duplication de gènes indique que 7 % de la totalité du génome est concernée par des CNVs alors que la variabilité induite par les SNPs ne représente que 1,1 % du génome. Les délétions non létales représentent 2,2 % et les duplications 4,4 % des CNVs. Pour affiner l’étude, seules les CNVs bis-alléliques ont été prises en compte. Je sens venir chez mes lecteurs un découragement devant la technicité de cette prose mais il faut rappeler que nous possédons deux fois 23 chromosomes et donc il existe deux copies de tous les gènes présents qu’on appelle allèles.

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Cette étude a mis en évidence la présence de CNVs provenant des Denisovan chez les Papous de Bornéo et de l’archipel de Bougainville qui se situe au sud-est de Bornéo et au nord des îles Salomon. Cette introduction d’une CNV caractéristique est apparue il y a 170000 ans chez les Denisovan et elle n’a été retrouvée par la suite que chez les Papous sur le chromosome 16 et non chez les aborigènes d’Australie, par exemple. De plus elle constitue la plus importante présence de gènes archaïques dans une population humaine moderne et elle a été incorporée (on dit introgression) chez les Papous il y aurait environ 40000 ans. Il faut noter qu’aucune duplication d’origine néanderthalienne n’a pu être identifiée et qu’enfin les CNVs des populations africaines ne diffèrent pas des autres populations en termes de duplication de gènes.

Quant aux CNVs relatives à des délétions, ce sont toujours des évènements ponctuels provenant probablement d’un seul individu et transmis à la descendance quand celles-ci sont non létales. Les populations non africaines montrent une plus grande fréquence de SNVs de délétion car ces populations ont été soumises à des évènements successifs de pression de sélection génétique au cours du temps. Sur cette base il a pu être mis en évidence un isolement génétique des populations océaniennes Papous-Bougainville mais également des populations amérindiennes. La grande variabilité génétique des populations africaines réside dans le fait qu’elles sont toujours restées en contact durant l’évolution. Enfin les CNVs introduisant des duplications favorisent l’adaptabilité des personnes lorsque celles-ci sont soumises à une pression de sélection constante. Ce fut le cas des Denisovan qui divergèrent des autres non-africains il y a 440000 ans. Les Denisovan et les Néanderthaliens divergèrent il y a environ 700000 ans. Il est intéressant de rappeler ici que la deuxième vague « out of Africa » se situe justement aux alentours de 450000 ans avant notre ère et que la divergence entre humains et grands singes remonte avant 3 millions d’années.

Certaines CNVs ont été associées avec une adaptation positive ou au contraire négative à l’environnement. Par exemple une CNV sur le chromosome 16 concernant une haptoglobine et présente uniquement dans les populations africaines est associée à une résistance à la maladie du sommeil, alors qu’une CNV sur le chromosome 3 concernant une transférine provoque une sensibilité à une fièvre hémorragique provoquée par un arenavirus et est présente uniquement chez les Amérindiens.

L’évolution humaine est loin d’être terminée et Charles Darwin, encore vivant, serait émerveillé par cette étude. L’être humain a mis au point plusieurs stratégies pour s’adapter génétiquement à son environnement et les CNVs semblent compter parmi les plus puissantes.

Source : Science, 6 août 2015, 10.1126/science.aab3761 , illustrations tirées de l’article de Science aimablement communiqué par le Docteur Evan Eichler et AAAS News.

La généologie ? Non la biogéographie !

 

Il y a quelques années je me suis intéressé à la généalogie de mon patronyme et j’ai pu sans trop grande difficulté remonter aux alentours de 1610 sans avoir pu réussir à remonter quelques dizaines d’années auparavant pour établir le lien avec un autre ancêtre qui avait été anobli par le duc Emmanuel-Philibert de Savoie vers les années 1570. Je n’ai jamais été un passionné de généalogie comme ceux que je rencontrais dans les mêmes arrières boutiques des mairies de campagne épluchant les registres paroissiaux quelque peu défraichis par les siècles. Au cours de ces travaux d’investigation j’eus tout de même la chance de faire la connaissance d’un cousin partageant mon patronyme. Notre cousinage remontait à 9 générations en arrière ! Le patrimoine génétique de mes ancêtres patronymiques s’enrichissait parfois avec l’arrivée d’un colporteur à l’occasion des foires coïncidant avec les moissons qui se faisait un plaisir d’engrosser une ou deux villageoises après une soirée copieusement arrosée de vin blanc un peu aigrelet, les gigues et les branles comme on en dansait encore au début du XIXe siècle ayant eu le mérite de rapprocher les cœurs et les corps. Mais dans un lieu de passage comme le Bugey, les Marches occidentales du duché de Savoie, bien malin celui qui pourrait précisément affirmer aujourd’hui qu’il est originaire de Turin, de Nice ou depuis toujours, peut-être depuis l’Empire Romain, d’un de ces villages insignifiants et endormis dans un campagne elle aussi assoupie.

Voilà la généalogie en quelques mots mais qu’en est-il de la généologie ? Attention à ne pas confondre cette nouvelle marotte avec la géologie, ça n’a rien à voir. Avec l’avènement du séquençage de l’ADN tous les espoirs étaient permis mais ils ont été plutôt déçus car il n’y a qu’un moyen strictement génétique de remonter les générations, l’ADN mitochondrial transmis par la mère et quand on effectue une recherche patronymique ça ne marche pas, il faut étudier en détail l’ADN du chromosome Y. La généologie est donc d’un succès très limité si l’on ne se réfère qu’à l’ADN mitochondrial. Cependant l’étude des phénotypes, les traits visibles issus de la variabilité génétique, ont été largement utilisés par les anthropologues pour établir des rapprochements entre des populations parfois éloignées les unes des autres. Cette approche biogéographique basée sur un (ou plusieurs) composant principal a fait ses preuves en Europe et a pu être clairement rapprochée de la modélisation de fréquence des allèles. Pour ne pas décourager mes lecteurs un allèle est l’une des formes du même gène puisque nous disposons de deux séries complètes de nos gènes provenant pour moitié de la mère et pour l’autre moitié du père et qui se sont harmonieusement recombinés pour former l’être unique que nous sommes. Allèle en grec veut dire l’autre ou le réciproque et l’analyse de la répartition dans l’espace géographique, en particulier en Europe, a validé la fréquence des allèles qui se traduit par des traits extériorisés comme la couleur des cheveux ou des pupilles des yeux, pour ne citer que les exemples les mieux connus. Le procédé d’identification géographique des allèles prend en compte quelque cent mille marqueurs ancestraux informatifs dérivés de plus de 450 populations humaines distinctes, y compris l’homme de Neandertal, l’homme de Saqqaq et les Denisovan, ayant servi comme base d’identification de tous les variants procédant de mutations sur une seule base de l’ADN (SNP) autant sur le chromosome Y issu du père que sur l’ADN mitochondrial issu de la mère. Dans le détail ce sont quelques 12000 SNPs sur le chromosome Y, 3300 sur l’ADN mitochondrial et 130000 autres mutations sur le chromosome X qui sont utilisées pour affiner l’origine biogéographique des individus.

Avec cet outil d’analyse en main, il faut alors pouvoir sans ambiguité affirmer que tel individu est éloigné de tant de kilomètres du lieu géographique de l’origine de ses ancêtres. Pour ce faire, le modèle de calcul appellé ADMIXTURE a été calibré en prenant comme référence 98 populations différentes réparties dans le monde avec 15 lots de SNPs (chromosomes X et Y et ADN mitochondrial) soit 615 individus différents au total afin de corréler via les SNPs d’une personne quelconque la probabilité de localisation de son origine à quelques kilomètres près. Les curieux peuvent aller voir ce lien assez technique : http://www.genetics.ucla.edu/software/admixture et la formule mathématique pour la géolocalisation est celle utilisée par des générations de navigateurs pour faire le point, la formule Haversine où R est le rayon de la Terre, lat et lon pour latitude et longitude et delta lat = lat2 – lat1 delta lon = lon2 – lon 1.

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Ce qui est le plus intéressant réside dans la vérification directe, sur site, de ce modèle. Le choix a été fait sur des villages du sud de la Sardaigne. Pourquoi la Sardaigne, tout simplement parce que cette île occupée il y a seulement 14000 ans a eu une histoire assez complexe en terme de démographie. La population a toujours été peu importante en raison des maladies et des guerres mais également en raison du manque chronique de femmes. Dans les montagnes de la partie centrale de l’île il y eut un phénomène d’endogamie favorisée par des déplacements terrestres difficiles donnant par conséquent une population hétérogène dans des espaces restreints représentant parfois un seul village. L’application du modèle décrit ici a permis de localiser les villages d’origine pour plus du quart de la population, la moitié dans un rayon de 15 kilomètres et 90 % dans un rayon de 100 km de leur domicile actuel. Comme la société sarde a été et est encore organisée sur la base matriarcale, la localisation des femmes a pu être beaucoup plus précise que celle des hommes avec 30 % d’entre elles très précisément localisées quant au village d’origine alors que seulement 10 % des hommes ont pu l’être sans ambiguité. Dans l’illustration ci-après, les cercles en traits épais représentent la localisation des femmes et les cercles en traits fins celle des hommes. La localisation la plus précise se retrouve dans les villages de l’est de la Sardaigne au sud d’Ogliastra, dans une région partageant des reliefs montagneux, une forte endogamie et un isolement culturel relatif alors que les populations de la région ouest sont plus mélangées. L’endogamie est directement liée à l’altitude : 64 % en plaine, 83 % en altitude. Les résultats de l’application du modèle mis au point ont ainsi résolu ce qui paraissait une énigme, la structure matrilocale et matrimoniale toujours persistante dans la population traditionnelle de la Sardaigne. Le modèle ainsi validé, si on l’applique à la population des Bermudes, c’est une toute autre situation car l’intense mélange passé des populations a brouillé les cartes et elles ne peuvent plus être remises en ordre. Si les résultats ont été dans l’ensemble satisfaisants pour l’Europe, dans le cas des Mélanésiens dont j’ai parlé il y a quelques jours, le modèle a assimilé cette population aux Indiens (d’Inde) alors que la validité du modèle est supposée ne pas dépasser 5000 kilomètres. Et pourtant si les auteurs de ce travail paru dans Nature Communications (voir le lien) ont réfuté ce résultat, il n’en reste pas moins qu’il y a une petite part de vrai dans ce résultat inattendu, mais remonter à 100000 ans en arrière n’est pas non plus prévu par le modèle, tout au plus 1000 ans.

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https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/04/24/les-populations-ou-groupes-ethniques-reliques/

http://www.nature.com/ncomms/2014/140429/ncomms4513/full/ncomms4513.html

L’égalité homme-femme en question

Dans le feuilleton de la théorie du « genre » qui sévit en France et dont je n’ai toujours pas compris la finalité, peut-être est-il question de l’égalité hommes-femmes, l’obsession de la porte-parlote du gouvernement. Je me demande d’ailleurs si elle n’est pas aussi plus ou moins ministre de l’égalité des sexes, et pourtant, à moins de cacher sa vraie nature, elle est bel et bien une femme et donc possède deux copies du chromosome X alors que l’homme, par opposition aux femmes, n’en possède qu’une copie. Pour abonder dans l’égalité hommes-femmes, près de 75 % des informations génétiques de la deuxième copie du chromosome X sont « silencieuses », en d’autres termes, et arithmétiquement parlant, on peut dire que la femme dispose de 1,25 chromosome X et l’homme de 1 chromosome X et de son chromosome Y qui lui est unique. Donc, pour une élève de CM1 non endoctrinée par le corps enseignant largement socialo-écolo-marxiste et partisan de l’égalité hommes-femmes, le calcul est simple : l’homme est supérieur à la femme !

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En réalité ce calcul est complètement spécieux et pour cause, l’homme est plutôt mal loti avec son chromosome Y qui ne code que pour 78 gènes alors que le chromosome X, le deuxième plus gros de la panoplie génétique humaine, code pour 2000 gènes, l’élève de CM1 dont je parlais aura vite fait le calcul : effectivement la femme est supérieure à l’homme en terme de gènes exprimés : 2500 contre 2078 pour l’homme en tenant compte des 500 gènes non silencieux du deuxième chromosome X. La porte-parlote du gouvernement se frottera les mains en apprenant ça et elle aura raison.

Malheureusement, dans la réalité, c’est bien le chromosome X qui explique pourquoi les femmes sont statistiquement plus petites que les hommes, je précise, plus petites en taille sous la toise. Encore fallait-il le prouver sans ambiguité, ce qui est maintenant chose faite. Un article paru dans PlosOne ce 6 février 2014 relate les travaux d’une équipe de généticiens de l’Université d’Helsinki qui a examiné la séquence de l’ADN du chromosome X de près de 25000 personnes essentiellement en Finlande et en Suède. Pourquoi effectuer un travail aussi aride, tout simplement pour détecter l’incidence des SNPs sur certaines informations médicales disponibles pour ces 25000 personnes étudiées comme l’indice pondéral corporel, la taille, la pression sanguine et les lipides du sang. Pour mes lecteurs pas vraiment férus de génétique, il faut préciser, comme on le voit dans la figure ci-dessus représentant un chromosome X (Wikipedia) ce qu’est un SNP, acronyme pour Single Nucleotide Polymorphism, prononcez snip : il s’agit du résultat phénotypique d’une mutation sur une seule paire de bases de l’ADN, en d’autres termes du résultat macroscopique de cette mutation. Ce résultat peut conduire à une maladie génétique incurable ou tout simplement légèrement modifier l’état de santé d’une personne voire être totalement sans effet et le but de l’étude entrant dans le cadre du GWAS (Whole Genome Association Study) a justement pour but d’associer certaines pathologies avec ces SNPs et a conduit cette équipe finlandaise à faire une découverte intéressante.

Les résultats de ce type d’étude plutôt complexe sont visualisés dans ce qu’on appelle un « Manhattan plot » (plot = graphique) qui permet de visualiser les SMP selon leur position le long d’un chromosome en fonction de leur incidence statistique. Désolé mais il fallait entrer dans les détails pour comprendre la figure tirée de l’article de PlosOne. Cette figure montre dans sa partie supérieure les Manhattan plots des SNP corrélés aux paramètres étudiés, dans l’ordre de la figure : TC : cholestérol total, LDL-C : cholestérol LDL (le mauvais), HDL-C : cholestérol HDL (le bon cholestérol), TG : triglycérides, insuline à jeun, glycémie à jeun, CRP, C-reactive protein, SBP : pression sanguine systolique, DBP : pression sanguine diastolique, taille, BMI : indice pondéral corporel et WHR : rapport tour de taille/tour de hanches.

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Le Manhattan plot montre clairement l’occurrence de SNP associés à un gène appelé ITM2A situé dans le locus q21.1 (voir l’illustration du chromosome X tiré de Wikipedia) dont la fonction est impliquée dans le développement des cartilages. On pourrait objecter à ce résultat que ce fameux gène qui pourrait donc expliquer la plus petite taille des femmes statistiquement parlant par rapport aux hommes se retrouve aussi dans le chromosome X dont sont aussi porteurs les hommes. La différence entre hommes et femmes se situe au niveau de l’expression de ce gène qui chez l’homme est, disons, bien régulée alors que chez la femme, en raison du « silence » d’une grande partie du deuxième X, il n’y a pas de compensation de l’expression de ce gène ni à l’intérieur du même chromosome si on peut parler ainsi puisque chaque chromosome contient deux copies de chaque gène (allèles) ni avec le deuxième chromosome X silencieux au moins en partie. En d’autres termes le squelette arrive « plus vite » à maturité chez la femme et la croissance ralentit puis s’arrête.

Au cours de cette étude, comme le montre aussi la figure, il n’y a pas de différences notoires entre hommes et femmes en ce qui concerne les paramètres biochimiques ou la pression artérielle, à une petite exception près, les SNP liés au taux d’insuline à jeun (locus q23) qui ne sont pas encore pleinement élucidés. En conclusion les femmes sont bien différentes des hommes mais à de tels infimes détails près au moins en ce qui concerne leur taille sous la toise que la porte-parlote du gouvernement peut dormir sur ses deux oreilles.

Source : PlosOne, Wikipedia.

Lien : http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1004127