L’apparition de la vie sur Terre : une étape décisive franchie

Croire béatement en une intervention divine expliquant l’origine de la vie sur la Terre est une illusion et une attitude totalement anti-scientifique. Il y a des millions de milliards d’étoiles dans « notre » galaxie et il est tout aussi illusoire de considérer que la vie sur la Terre est un fait unique dans l’Univers. Tout l’univers est constitué des mêmes éléments chimiques que ceux retrouvés sur la Terre et il n’y a aucune raison pour que nous vivions sur une planète plus favorisée qu’une autre pour que les conditions favorisant l’apparition de la vie y aient été plus propices. Il y a eu la théorie de la génération spontanée démontée admirablement par Pasteur sur laquelle des générations de penseurs et de théologiens se sont raccrochés pour conforter leurs thèses relatives à une origine divine de la vie. Le vaste domaine de la chimie prébiotique va peut-être dans quelques années mettre aussi à mal cette idée insupportable pour un scientifique d’une origine divine de la vie.

La chimie prébiotique, c’est-à-dire pour simplifier l’étude de l’hypothèse de l’apparition de la vie dans les conditions qui prévalaient sur la Terre il y a 3 à 4 milliards d’années, reste toujours un domaine qui préoccupe les scientifiques. En effet arriver à expliquer par quel processus la vie est apparue sur la Terre mérite l’attention des chimistes, des biochimistes et des biophysiciens mais aussi des géologues et de leurs collègues géophysiciens. Pour imaginer une approche expérimentale à ce problème qui apporterait bien des réponses aux questions existentielles que l’on peut se poser il faut d’abord considérer quelle était la composition de l’atmosphère terrestre en ces temps reculés avant l’apparition de la vie. L’une des premières approches choisies fut la fameuse expérience de Stanley Miller (illustration, Wikipedia) réalisée en 1952. Elle consista à soumettre un mélange d’eau, de méthane, d’ammoniac et d’hydrogène à des décharges électriques et d’observer ce qui se passait au bout d’un certain nombre de jours, de semaines ou de mois. Les moyens d’investigation analytique étaient à l’époque rudimentaires et les petits tubes scellés laissés par Miller furent analysés à nouveau par un de ses étudiants après sa mort en 2007. Il apparut que la reconstitution de cette « soupe primordiale » propice à l’apparition de la vie comme l’avait imaginée Charles Darwin sous forme d’un marais chaud avait été un franc succès.

Aujourd’hui encore, en particulier à l’institut de recherche Scripps de La Jolla près de San Diego, tenter d’expliquer l’apparition de la vie reste la préoccupation majeure d’une équipe de chimistes qui ont en quelque sorte repris les expériences de Miller en les étendant à d’autres conditions comme par exemple la présence de sels minéraux, d’acide cyanhydrique et quelques autres éléments pouvant entrer dans la composition de l’atmosphère primitive de la Terre, composés qui sont présents dans l’univers. Il restait cependant un très gros problème à résoudre. Compte tenu du fait que tous les êtres vivants, depuis les bactéries jusqu’aux vertébrés en passant par le phytoplancton, nécessitent la présence de phosphore sous forme de phosphate, comment un tel éléments chimique a-t-il bien pu apparaître dans des composés relativement simples qui ont pu éventuellement évoluer vers des structures complexes résultant de processus d’auto-assemblage ? Dans de nombreuses voies de synthèse biologique le phosphate est d’une importance incontournable et il en est de même pour l’énergie des cellules vivantes avec notamment l’ATP (adénosine triphosphate) et la phosphocréatine dans les cellules musculaires. Ce dernier composé d’une extrême importance biologique contient d’ailleurs une liaison phosphore-azote. Ajouter du phosphate et une pincée de métaux comme du zinc ou encore du fer dans la reconstitution de la « soupe primordiale » ne permet pas de voir apparaître au cours du temps, parfois des semaines dans une épaisse solution dans l’eau de ces ingrédients, un quelconque métabolite phosphaté ou, comme disent les spécialistes, phosphorylé.

C’est après un long cheminement que l’équipe du Docteur Ramanarayanan Krishnamurty de l’Institut Scripps a enfin découvert le chainon manquant qui permet d’obtenir toutes sortes de molécules biologiques d’importance contenant dans leur structure un groupement phosphate. Il s’agit d’un composé pouvant apparaître lorsque du cyclotriphosphate, appelé aussi métatriphosphate, se trouve en présence d’ammoniaque dans un milieu aqueux et ce n’est pas fortuit car dans certains environnements géologiques particuliers comme les sources chaudes d’origine volcanique la présence d’un tel processus chimique a été démontrée. Ce « chainon manquant » est le diamidophosphate (DAP, illustration Scripps).

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Sachant maintenant avec certitude que l’expérience de Miller reprise et améliorée par la suite dans plusieurs laboratoires de recherche prébiotique permet l’apparition de la plupart des molécules d’importance biologique comme des sucres, des acides gras, pratiquement tous les amino-acides ainsi que les bases puriques et pyrimidiques qu’on retrouve dans l’ADN et l’ARN, du DAP a été mis en présence de tous ces métabolites. Avec une surprise indicible l’équipe de Ram Krishnamurty a constaté par analyse fine l’apparition de petits peptides, de brins d’acides nucléiques ou encore de phospholipides. Ces derniers, constituants fondamentaux des membranes cellulaires, forment spontanément des vésicules au cours de cette « incubation » parfois longue des ingrédients de la « soupe primordiale » comme s’il s’agissait de proto-cellules vivantes :

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Avec cette ébauche de vivant le temps a ensuite fait son travail et il y a peut-être trois milliards d’années, alors que la Terre était soumise à une intense activité volcanique et encore bombardée par des météorites, évènements favorisants l’apparition de ces constituants de la vie et du DAP qui pouvait se former dans un tel environnement et en présence d’eau, les premières cellules vivantes primitives se sont organisées et ont lentement évolué pour devenir celles que nous connaissons aujourd’hui. Comme tous les constituants du « vivant » se retrouvent dans l’Univers et par conséquent également sur la Terre et n’importe quelle autre planète gravitant autour de n’importe quelle étoile, la vie est très probablement apparue avec ces mêmes « briques » biologiques qui apparaissent lorsque ces conditions « primordiales » sont réunies. Contrairement à ce qu’affirmait Aristote le facteur temps a joué un rôle incontournable et ce temps a réconcilié en quelque sorte les deux facteurs nécessaires à l’apparition de la vie si chers à Jacques Monod, le hasard et la nécessité. Pour paraphraser Monod, le hasard a fait apparaître les éléments constitutifs du vivant qui se sont organisés avec le temps d’une façon telle qu’elle semble une nécessité pour l’apparition de la vie.

Sources : Scripps News Release du 6 novembre 2017 et aussi : Nature (doi : 10.1038/nchem.2878), article aimablement communiqué par le Docteur Ram Krishnamurty qui est très vivement remercié ici. Illustrations : Scripps Institute et Wikipedia

Le stress et le chien du voisin …

Depuis quelques semaines, j’étais dérangé dans ma tranquillité par un chien que ses maîtres abandonnaient sur leur balcon lorsqu’ils s’absentaient et qui manifestait son mécontentement et sa réprobation par des aboiements presque continus et parfois pendant plusieurs heures. Comme en Espagne le non-respect de la loi est inscrit dans les gènes de chaque individu, peut-être depuis la disparition de Franco, allez savoir, il est en effet interdit d’abandonner un chien sur un balcon dans la ville de Santa Cruz de Tenerife, tenter de remédier à une telle situation relève du parcours du combattant car les institutions en place pour faire respecter cette loi que personne ne respecte dans les faits ne sont pas très enclines à s’investir dans des procédures qui sont le plus souvent un échec. Je suis allé déposer deux plaintes à la police locale. Comme je suis étranger c’est comme si j’avais pissé dans un Stradivarius. J’ai appris que ce type de problème canin relevait d’un service spécial de la mairie qui dépend également de la Guardia Civil, l’équivalent de la gendarmerie. J’ai donc déposé une plainte à la mairie et la préposée à l’accueil des honorables citoyens m’a fait savoir à demi-mots qu’elle n’était pas très courageuse sachant que le chien serait confisqué et probablement tué par injection quelques jours plus tard. Comme si les chiens avaient plus d’importance que les humains. A en juger par son aspect, une centaine de kilos bien coincés sur une chaise à roulettes qu’elle ne quittait pas y compris pour aller chercher un dossier ou activer la photocopieuse, me parut être conforme à son propos : à l’évidence elle ne s’occupait pas trop de son aspect physique et si elle avait elle-même un chien elle devait certainement le dorloter beaucoup mieux que sa propre personne condamnée à toutes sortes de maladies résultant de son surpoids aux proportions gigantesques et répugnantes.

Pendant ces quelques semaines je me suis donc retrouvé dans un état de stress permanent à cause de ce chien, jusqu’à ce que je décide de menacer ma propriétaire (je suis locataire) de quitter l’appartement que je lui loue, opération que je peux réaliser en une heure montre en main, en la menaçant de la poursuivre en justice pour m’avoir loué un appartement m’exposant à un risque pour ma santé. Le stress est en effet un danger mortel car il induit une multitude de réponses cérébrales qui altèrent l’ensemble de l’organisme pouvant aller jusqu’à un accident coronarien.

Faire appel à ma propriétaire fut donc une réaction de survie en cas de stress intense que l’on nomme la réponse combat-fuite (fight-or-flight response : http://en.wikipedia.org/wiki/Fight-or-flight_response ) qui dans ma situation se résumait donc à deux alternatives, fuir, donc déménager en catastrophe (et éviter la catastrophe) ou combattre en une tentative ultime consistant à aller frapper à la porte d’un avocat. J’avais en quelques semaines souffert de tous les symptômes du stress sur lesquels je n’avais plus de pouvoir car tout est alors régi par le système nerveux autonome. Les effets su stress vont d’une accélération du rythme cardiaque avec augmentation de la tension artérielle jusqu’à des troubles digestifs et pire parfois, des dommages cellulaires irréversibles.

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Tout commence par l’activation de la sécrétion d’une hormone appelée ACTH, acronyme de adrenocorticotropic hormone, une petite protéine sécrétée par l’hypophyse et qui active les glandes surrénales. Cette sécrétion est induite par une autre petite protéine provenant de l’hypothalamus, le CRF, après avoir reçu le signal primaire de la situation de stress depuis une région du cerveau appelée amygdale, le siège des réactions à la peur, à la perception des dangers ou encore à l’agressivité et au comportement sexuel. On subit donc le stress sans avoir le pouvoir de le combattre. Mais un tel système ne peut pas ne pas être régulé sinon tout le monde souffrirait de stress d’une manière ou d’une autre. La nature a donc bien fait les choses car il existe effectivement un mécanisme atténuateur des effets du stress constitué d’un autre petit neuropeptide de 17 acides aminés, la nociceptine qui possède son propre récepteur (NOP) et qui va en partie atténuer les effets du stress. On comprend dès lors facilement pourquoi les recherches dans ce domaine sont intenses car il suffirait de trouver un produit qui puisse aller se fixer sur ces récepteurs et ainsi on disposerait de l’arme anti-stress peut-être pas absolue mais néanmoins utile pour certaines situations difficiles. Cependant, on pourrait se demander pourquoi orienter de telles recherches vers le récepteur NOP puisqu’en fait l’injection de nociceptine dans le cerveau augmente la perception de la douleur et bloque également les effets de la morphine. L’étude conduite en trois temps par le Professeur Marisa Roberto à la Scripps Institution à La Jolla (voir photo) a consisté à suivre l’apparition des récepteurs NOP dans l’amygdale et en cas de stress la synthèse de ces récepteurs est considérablement augmentée. Le Professeur Roberto a alors mesuré l’activité électrique des neurones de l’amygdale en situation de stress et l’effet de la nociceptine sur cette activité qui se trouve effectivement diminuée par ce neuropeptide et ceci d’autant plus que le stress est intense. L’étude a été réalisée sur des rats qui comme chacun sait peut-être sont très sensibles aux stress. Enfin, comme il fallait contrôler ces résultats sur le comportement des rats, si ces derniers étaient traités avec ce neuropeptide, par injection directe au niveau de l’amygdale, ils devenaient pratiquement insensibles aux stress tels qu’appliqués selon des protocoles parfaitement définis que n’importe quel chercheur peut reproduire. Le Professeur Roberto a ainsi déclaré que « l’exposition à un stress conduit à une sur-expression du système nociceptine/NOP dans l’amygdale qui apparaît être une réponse feed-back adaptative inventée par l’organisme pour ramener le cerveau vers un état normal. On peut suspecter que le stress chronique induit des changements dans les neurones de l’amygdale qui peuvent contribuer au développement de certains désordres de l’anxiété ». Des analogues de la nociceptine pouvant être administrés oralement sont en cours de développement et certains d’entre eux n’ont pas d’effets adverses et sont bien tolérés par les rats. Pour l’homme ce sera peut-être pour bientôt

Source : Scripps Research Institute News Release

Diabète de type II, une lueur d’espoir ?

Aux USA plus de 95 % des diabétiques – près de 8 % de la population – souffrent de diabète de type II, associé au surpoids et à l’obésité. Ce diabète est caractérisé par une insensibilité des cellules à l’insuline, en particulier les cellules hépatiques dont l’un des rôles majeurs est de stocker le glucose sous forme de glycogène afin de réguler le taux de sucre sanguin. Ce n’est pas le seul rôle de l’insuline car cette hormone synthétisée par le pancréas agit aussi directement sur les cellules musculaires et les cellules des tissus adipeux et ça fait beaucoup de cellules puisque les muscles et les tissus adipeux représentent près des deux tiers de l’ensemble des cellules constituant le corps humain.

Contrairement aux idées reçues, les acides gras sont aussi synthétisés par notre organisme justement à partir du glucose et c’est là que l’insuline intervient en déviant une partie du sucre vers la synthèse d’acides gras qui vont être stockés dans les adipocytes pour une dégradation ultérieure en cas de besoin énergétique soudain. En effet, les stocks de glucose sous forme de glycogène ne sont pas illimités et une régulation très fine entre glucose et acides gras pour la fourniture d’énergie (et son stockage) est sous la dépendance de l’insuline.

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Or dans le diabète de type II on pourra se piquer avec de l’insuline, rien n’y fera car les hépatocytes sont devenus insensibles à l’insuline toujours normalement produite par le pancréas. Du coup le stockage du glucose sous forme de glycogène se fait mal, dans le foie comme dans les muscles qui stockent aussi du glycogène, la production d’acides gras devient dérégulée, en d’autres termes pour ce qui concerne plus précisément les acides gras l’hépatocyte n’y comprend plus rien et l’organisme tout entier en souffre car il faut bien que ces acides gras quittent le foie sinon il s’asphyxierait et ils sont alors stockés dans les adipocytes avec un développement de l’obésité. Ce que les biologistes tentent de comprendre et éventuellement de traiter c’est la relation de cause à effet initiale. Est-ce le surpoids qui entraine une insensibilisation à l’insuline ou l’inverse ? En réalité tous les regards se tournent vers un mauvais fonctionnement du récepteur de l’insuline qui est situé dans la membrane cellulaire des cellules cibles, foie muscle et tissu adipeux essentiellement. On a une petite idée du fonctionnement de ce récepteur qui est d’une complexité inattendue mais compréhensible dans la mesure où son rôle est d’établir à l’intérieur de la cellule une série de régulations extrêmement fines et également complexes pour le bon fonctionnement du métabolisme.

Si on examine le schéma (Wikipedia) résumant les divers effets de l’insuline, pour tenter de remédier au diabète de type II on n’a pas vraiment le choix puisque le récepteur de l’insuline (Wikipedia) est une vraie boite noire.

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Les biologistes du Scripps Research Institute à La Jolla en Californie qui travaillent sans relâche sur cette forme de diabète qui affecte près de 350 millions de personnes dans le monde ont finalement opté pour une sorte de retour en arrière afin de trouver de nouveaux médicaments. Pour tester des centaines de milliers de molécules chimiques dans un temps raisonnable on avait et on a toujours tendance à privilégier la cible que l’on veut atteindre en mettant au point un test rapide qui puisse être adapté au screening haute fréquence. C’est ce que l’on fait par exemple avec une activité enzymatique. Mais si on en revient à la bonne vieille observation des effets globaux sur des cellules en culture, par exemple, on a beaucoup plus de chances d’avoir un « hit » c’est-à-dire une réponse positive d’autant plus que le diabète de type II est un dysfonctionnement multifactoriel et non pas limité au seul récepteur de l’insuline. L’astuce a consisté à combiner le screening phénotypique et l’identification de la cible du composé chimique. Pour l’aspect phénotypique, c’est-à-dire la réponse de la cellule, le test consistait à repérer l’abondance des acides gras stockés dans des cellules de tissu adipeux en culture à l’aide d’un test de détection par fluorescence, généralement très facile à mettre en œuvre et rapidement détectable. Une fois le « hit » obtenu, il fallait identifier la cible en analysant cette fois quels sont les enzymes synthétisés en plus (ou moins) grande quantité que dans une cellule témoin. Cette étape est faite en séquençant les ARN messagers transcrits à l’aide de séquenceurs automatiques. Les biologistes du Scripps Institute ont finalement identifié la cible touchée qui est une hydrolase à sérine, un enzyme qui intervient dans l’immobilisation des acides gras dans les adipocytes plutôt que de les laisser retourner vers le foie.

Il fallait finalement vérifier si la molécule ainsi identifiée et active sur un enzyme qui n’avait jamais auparavant été envisagé comme intervenant dans l’obésité et le diabète de type II associé présentait aussi un effet sur des animaux de laboratoire comme par exemple des souris génétiquement modifiées pour être obèses et diabétiques et des souris normales soumises à un régime alimentaire les rendant obèses et diabétiques. Cette molécule s’est avérée active sur les deux lots d’animaux, diminuant significativement la prise de poids et normalisant la biochimie sanguine, glucose, triglycérides et cholestérol redevenus normaux. Un peu les mêmes effets que l’Avandia (rosiglitazone) qui a été retiré du marché en raison des effets secondaires sérieux, mais à une différence notoire près, cette molécule ne provoque pas d’accumulation d’acides gras au niveau du foie comme l’Avandia.

Ces résultats constituent donc une première quant à la démarche scientifique adoptée qui est initiée par des observations phénotypiques, certes sur des cultures de cellules, mais corroborées par l’identification génétique de la cible et enfin une vérification ultime sur des animaux. Cette stratégie est actuellement en cours d’élargissement pour espérer identifier d’autres cibles du diabète de type II mais sans pour autant trouver une explication à la perte de réactivité du récepteur de l’insuline, constat qui reste encore mystérieux. La recherche en biologie et en pharmacologie restera encore quelques années en quête de supplétifs médicamenteux tant que la vraie cause de l’apparition du diabète de type II ne sera pas formellement identifiée. Cette recherche risque d’être longue car il s’agit probablement de la résultante de multiples facteurs dont on méconnait à ce jour les effets cumulatifs sur un système aussi complexe que ce récepteur de l’insuline.

Source : Scripps Research Institute News Letters, illustrations Wikipedia