De nombreuses plantes ont été utilisées traditionnellement et le sont encore dans beaucoup de pays pour des usages thérapeutiques variés allant du traitement de la lèpre, des diarrhées, des fièvres et maux de tête, de la malaria et même pour réguler la tension artérielle ou venir à bout de l’impuissance sexuelle chez l’homme. Dans l’archipel de Sao Tomé et Principe, la médecine traditionnelle (illustration ci-dessus, source Université de Coimbra) utilise plus de 325 plantes différentes pour soigner diverses pathologies dont certaines considérées comme incurables, je veux parler ici encore une fois de la maladie d’Alzheimer. Avec la maladie de Parkinson, cette pathologie préoccupe de nombreux laboratoires dans le monde et en particulier le Salk Institute à La Jolla, Californie, qui est depuis de nombreuses années impliqué dans la neurobiologie en général. Une étude dirigée par le Docteur Antonio Currais conjointement menée entre cet institut et l’Université de Coimbra au Portugal s’est particulièrement focalisée sur quelques plantes endémiques de l’archipel de S. Tomé et Principe utilisées en médecine traditionnelles pour soigner les pertes de mémoire et le « gâtisme » qu’on a renommé maladie d’Alzheimer.
Pour réaliser ce type d’étude et éventuellement caractériser un principe actif dans une plante, il existe plusieurs approches pouvant être adaptées à ce qu’on appelle le screening haute fréquence réalisé le plus souvent par un robot. Ce type d’approche n’est possible que si on a préalablement mis au point un test par exemple pour une activité enzymatique ou pour le fonctionnement d’un récepteur à l’aide de signaux fluorescents facilement détectables par le robot. Pour certaines approches il est préférable et plus logique de mettre en place un test mettant en jeu non plus une entité biochimique définie mais une cellule vivante dont l’ensemble ou une partie seulement de son métabolisme ou de ses fonctionnalités pourront être modifiés ou infléchis dans une direction souhaitée pour atteindre un résultats satisfaisant. Il s’agit alors de tests phénotypiques impliquant donc une observation directe de, si l’on peut dire les choses ainsi, l’état de santé de ces cellules. Néanmoins dans les deux approches il faut disposer d’outils efficaces et si possible simples à mettre en œuvre pour détecter une activité biologique prometteuse. C’est ce dont dispose le Laboratoire de Neurobiologie Cellulaire du Salk Institute dans cette approche phénotypique plus proche de la réalité de l’organe étudié, ici le cerveau et ses cellules, avec naturellement toutes les facilités dont dispose l’Institut pour des analyses physico-chimiques sophistiquées des éventuels composés naturels identifiés comme actifs.
Dans ce laboratoire dédié entre autres sujets à des recherches sur la maladie d’Alzheimer, des lignées cellulaires ont été mises au point afin de mimer ce qui se passe au cours du développement de la maladie. Il s’agit avec ces lignées cellulaires cultivées dans des conditions précises d’évaluer l’effet des extraits de plantes sur la croissance ou l’état métabolique de ces cellules en culture. Dans le cas de la maladie d’Alzheimer on a identifié systématiquement une déficience en glutathion, l’antioxydant majeur des cellules et universel dans le monde vivant, conduisant à l’accumulation de dérivés oxydés toxiques et par voie de conséquence à la mort des cellules. Dans le cadre de cette étude des cultures de cellules neuronales de l’hippocampe (partie du cerveau) de souris ont été utilisées en induisant artificiellement un déficit en glutathion et en observant l’effet des extraits de plantes sur la survie des cellules. Avec cette même lignée cellulaire on peut induire artificiellement une chute de la production d’ATP, la source d’énergie de la cellule vivante, conduisant, comme ce qui est également observé dans la maladie d’Alzheimer, à une chute du métabolisme énergétique de la cellule nerveuse. Une autre lignée de cellules nerveuses utilisée (MC65 pour les intimes) présente une tendance à accumuler le peptide beta amyloïde, l’une des caractéristiques de la maladie, et finalement en mourir. Enfin, deux lignées cellulaires établies l’une à partir de la glie, le tissu de soutien architectural des neurones du cerveau et l’autre étant dérivée de cellules souches se différenciant en neurones de type sympathiques ou adrénergiques ont été utilisées. Dans ces deux derniers cas des outils chimiques externes permettent de perturber le fonctionnement de ces cellules en culture permettant une observation rapide et simplifiée de l’effet des extraits de plantes.
Parmi les quelques plantes ayant des effets anti-inflammatoires reconnus par la pharmacopée traditionnelle de S. Tomé et Principe et présentant également des effets potentiels sur le système nerveux central, une seule plante s’est montrée positivement active sur la série de tests utilisés, il s’agit d’un arbre nommé voacanga (Voacanga africana) ou encore Cata-manginga dans le dialecte local de l’archipel et réputé pour traiter les désordres mentaux. Un alcaloïde appelé voacamine a pu être isolé et sa structure identifiée. A titre documentaire voici sa structure :
Bien entendu ce résultat va déboucher sur une étude plus détaillée du mode d’action au niveau moléculaire de ce composé dans les cellules nerveuses car toutes sortes de questions se posent pouvant au final élucider l’inter-relation entre anti-oxydants, ici le glutathion, chute de la production d’énergie et dérèglement de la synthèse protéique concommitentes. Tous ces processus semblent liés et il se peut que la cause primaire de la maladie d’Alzheimer puisse être précisée par l’approche « phénotypique » adoptée dans ce laboratoire. Comme pour la DMLA dont j’ai parlé dans un récent billet de ce blog, tout provient peut-être d’un stress oxydatif progressivement hors de contrôle auquel cette approche expérimentale pourra peut-être trouver une explication avec la voacamine comme outil d’investigation.
Il est naturellement hors de question de pouvoir synthétiser une telle molécule aussi complexe et il est également hors de question de fonder un espoir de traitement de la maladie d’Alzheimer demain matin même si cette molécule semble être particulièrement prometteuse selon les résultats obtenus in vitro avec des cultures de cellules car tout le problème avec le cerveau consiste à imaginer un stratagème permettant de contourner la fameuse barrière de perméabilité des composés chimiques qui n’arrivent que très rarement à pénétrer jusqu’aux neurones. L’une des voies d’approche consisterait à fixer des molécules de glucose sur cette architecture carbonée complexe afin de favoriser sa disponibilité dans le cerveau, mais ce travail pourra être de longue haleine et confié à des chimistes disposant d’une grande expérience dans ce domaine. Toujours est-il que cette molécule effroyablement complexe présente tellement d’effets positifs sur les cellules nerveuses en culture, précisément sur la protection de leur phénotype normal, que l’on est en droit de fonder quelques espoirs sur la mise au point d’un médicament.
Comme le disait très justement Guillaume d’Orange (755-812) dans La Geste de Garin de Monglane « Il n’est point nécessaire d’espérer pour entreprendre ni de réussir pour persévérer », une devise qui s’applique parfaitement à ce travail remarquable.
Sources : Salk Institute, article aimablement communiqué par le Docteur Antonio Currais, DOI: 10.1016/j.jep.2014.06.046 . Illustrations : Abbaye de St-Guilhem-le-Désert fondée en 804 par Guillaume d’Orange, Wikipedia, médecins traditionnels à Sao Tome et Principe, Université de Coimbra.
jacqueshenry 