Il faut défendre le soldat Raoult !

L’AAAS, American Association for the Advancement of Science, a sorti ses longs couteaux pour discréditer le Professeur Didier Raoult car, à l’évidence, il dérange le super-puissant complexe pharmaco-industriel américain dont l’un des membres et non des moindres puisqu’il s’agit d’Eli Lilly vient d’obtenir de l’Agence Nationale de la Sécurité du Médicament (française) une autorisation temporaire d’utilisation pour un anticorps monoclonal protégeant contre le SARS-CoV-2 version Wuhan, mais inefficace contre les autres souches circulant majoritairement aujourd’hui. Cet anticorps est administré par perfusion et un flacon, dont on ignore la durée de vie dans le sang, coûte 1000 euros pour un traitement. Voici l’article paru sur le site de l’AAAS le 25 février 2020 (doi:10.1126/science.abh2631) que j’ai traduit de l’anglais afin que mes lecteurs comprennent l’ampleur du complot et la bassesse des arguments utilisés par la collaboratrice jurnalistique de l’AAAS Cathleen O’Grady pour ternir l’image du Professeur Didier Raoult. Chaque fois qu’un mot ou une phrase de ce texte m’a dérangé j’ai laissé une note sous forme de numéros entre parenthèses et en caractères gras se reportant à mes remarques personnelles en fin de billet.

« Des revues scientifiques épinglées pour favoritisme ».

Lorsque Didier Raoult a publié l’année dernière plusieurs études prétendant (1) montrer la promesse de l’hydroxychloroquine, un médicament antipaludique, comme traitement du COVID-19, les critiques ont rapidement dénoncé ses méthodes. Raoult, microbiologiste à Aix-Marseille Université, fait maintenant face à des mesures disciplinaires de la part d’un régulateur médical français, et le médicament a été largement discrédité en tant que traitement COVID-19 (2).

Mais certains chercheurs avaient une autre préoccupation : la publication étonnamment prolifique de Raoult dans la revue New Microbes and New Infections, où certains des collaborateurs de Raoult sont éditeurs associés et rédacteur en chef. Depuis la création de la revue en 2013, le nom de Raoult est apparu sur un tiers de ses 728 articles. Florian Naudet, métascientifique à l’Université de Rennes (3), s’est demandé à quel point cet état de fait était commun. Lui et ses collègues ont fait équipe avec la psychologue de l’Université d’Oxford Dorothy Bishop, qui avait développé une méthode pour identifier la paternité prolifique, pour explorer son étendue dans la littérature de recherche biomédicale:

( https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.03.429520v1.full ).

Le groupe a extrait des données sur près de 5 millions d’articles publiés entre 2015 et 2019 dans plus de 5000 revues biomédicales indexées par la US National Library of Medicine’s Broad Subject Terms, qui répertorie les thèmes des revues. Cette méthode n’a pas capturé les revues qui ne sont pas inscrites dans le catalogue avec ces termes de sujet – parmi elles, des revues moins connues telles que New Microbes et New Infections, dit Naudet. Les chercheurs ont ensuite compté le nombre d’articles que chaque auteur avait publiés pour identifier le chercheur le plus prolifique de chaque revue.

Dans la moitié des revues, l’auteur le plus prolifique a publié moins de 3% des articles. Mais 206 revues montraient des valeurs aberrantes, avec un seul auteur responsable de 11% à 40% des articles, rapporte l’équipe dans un pré-imprimé publié ce mois-ci. Bien que bon nombre de ces revues aberrantes soient obscures, certains sont des titres reconnaissables avec des facteurs d’impact importants: le Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, le Journal de l’American Dental Association et Current Problems in Surgery. Si de nouveaux microbes et de nouvelles infections avaient été inclus dans l’analyse, le taux de publication de Raoult le placerait dans les 10 journaux les plus aberrants. Raoult et Michel Drancourt, rédacteur en chef de New Microbes and New Infections, n’ont pas répondu aux demandes de commentaires.

Les chercheurs ont également comparé le temps écoulé entre la soumission et la publication et ont constaté que les auteurs prolifiques bénéficiaient d’examens par les pairs plus rapides. Et dans un échantillon aléatoire de 100 des revues aberrantes choisies pour un examen plus approfondi, les chercheurs ont trouvé ce qu’ils considèrent comme une preuve de favoritisme ou, comme ils l’appellent, de « népotisme » : pour environ un quart de ces revues, l’auteur prolifique était le rédacteur en chef de la revue, et dans 61% d’entre eux, l’auteur faisait partie du comité de rédaction (4).

L’étude, qui n’a pas encore fait l’objet d’un examen par les pairs, est « bien faite », déclare Ludo Waltman, bibliométricien à l’Université de Leiden, et soulève des questions sur l’intégrité de la littérature scientifique. La co-auteure de l’étude, Clara Locher, pharmacologue à l’Université de Rennes, note qu’il reste du travail à faire car l’analyse ne montre pas si les articles rédigés par des chercheurs prolifiques de ces revues « népotistes » sont de moins bonne qualité. Naudet dit que demander aux lecteurs aveugles du statut des revues de noter un sous-ensemble d’articles pourrait éclairer cette question.

Mais Waltman met en garde contre les distinctions binaires simples entre les « bonnes » et « mauvaises » revues. Beaucoup tombent dans une zone grise, dit-il, et tracer des lignes claires risque de donner un cachet tacite d’approbation à des revues qui ne dépassent pas un seuil arbitraire mais qui peuvent encore avoir des problèmes importants.

Ce qu’il faut, dit-il, c’est plus de transparence de la part des revues sur leurs processus éditoriaux. Le meilleur moyen pour les revues d’éviter le népotisme, dit-il, serait de publier les commentaires des pairs évaluateurs de chaque article, permettant aux lecteurs de juger par eux-mêmes s’il a été correctement révisé (5).

Mes commentaires. 1. Le Professeur Raoult n’a jamais rien prétendu au sujet de l’HCQ. Il a publié avec ses collaborateurs Philippe Colson et Jean-Marc Rolain en mars 2020 des résultats préliminaires décrivant la très forte baisse de la charge virale avec des malades souffrant du nouveau virus SARS-CoV-2 précocement traités avec de la chloroquine (et non pas de l’HCQ) dans la revue International Journal of Antimicrobial Agents ( https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105923 ). Ces tentatives ont été appliquées à partir des résultats obtenus par les médecins et biologistes chinois forts de leur expérience accumulée 20 ans pus tôt avec le SARS-CoV-1. 2. Depuis les premiers travaux relatifs à l’HCQ pour traiter les malades souffrant des symptômes provoqués par le SARS-CoV-2 plus de 1000 études et méta-analyses ont montré que l’HCQ était un médicament de choix pour guérir les malades au stade précoce de la maladie mais ne présentait aucun effet pour traiter cette maladie au stade tardif pour les cas graves pour une raison lapidaire : au delà de 15 jours environ suivant la primo-infection la présence du virus est devenue indétectable et la maladie dans ses formes graves est le résultat de ce que l’on a coutume d’appeler l’orage cytokinique accompagné de troubles de la coagulation sanguine. 3. Le dénommé Naudet a-t-il écrit ce pamphlet sur commande ? On peut se poser la question. Dans le cas contraire il devrait se documenter au sujet des mécanismes gérant les publications scientifiques (voir infra).

4. De nombreux scientifiques de renommée internationale font partie de comités de rédaction et de publication de revues scientifiques également de renommée internationales. Cette situation n’a rien à voir avec du népotisme. J’ai moi-même bénéficié de cet état de fait en publiant un article dans la revue Science, un article dans la revue PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) et un article dans la revue Journal of Biological Chemistry, pour ne citer que quelques-uns d’entre eux, car le coauteur, dernier signataire de ces articles, était le directeur du laboratoire où j’effectuais mes travaux de recherche et il était membre de l’ « editorial board » de ces revues. 5. Enfin les commentaires des « pairs » qui ont relu le manuscrit sont confidentiels et les identités de ces « pairs » ne sont pas communiquées aux auteurs d’un article soumis à publication. Le directeur de la publication se contente le plus souvent d’un résumé des remarques des relecteurs qu’il communique à l’auteur principal en cas de refus de publication. La raison en est simple : il s’agit d’éviter des conflits entre personnes. Il m’est arrivé à de nombreuses reprises lorsque je travaillais aux Etats-Unis de devoir relire un manuscrit soumis à publication. Je devais effectuer ce pensum le week-end et rendre une note au patron le lundi matin. Je me serais trouvé dans une situation particulièrement inconfortable si j’avais été contraint de justifier mes remarques auprès de l’auteur du manuscrit dont j’avais fait l’analyse. La plupart des « patrons » confient à leurs élèves cette lourde tache consistant à relire un manuscrit, ils en reçoivent des dizaines chaque semaine.

Pour conclure mes commentaires je pense que l’article de Naudet et coll. est un pamphlet dirigé contre le Professeur Raoult. Les auteurs semblent méconnaître les pratiques courantes dans les mécanismes de publication rapide de travaux scientifiques. Je serais heureux que le sieur Florian Naudet me fasse personnellement part de ses remarques au sujet de mes critiques.

La science moderne dans tous les états !

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Il y a quelques années je suis allé rendre visite à un ancien élève de thèse de science à qui j’avais transmis une partie de mon savoir. Il était devenu directeur d’un laboratoire de virologie de réputation internationale. Il me présenta à ses collaborateurs réunis dans le laboratoire. A l’époque où ce brillant chercheur préparait sa thèse les paillasses étaient encombrées de toutes sortes de fioles et de tubes, de la vaisselle attendait dans un grand bac d’acide, on devait attendre notre tour pour faire des calculs avec l’unique calculateur du laboratoire et on devait dessiner à l’encre de Chine les illustrations des manuscrits que nous avions l’intention de soumettre à publication.

Dans cet endroit tout neuf, les paillasses étaient vides, rien, pas le moindre tube à essai. Un appareil de forme cubique était posé dans un coin avec comme tout prolongement un clavier et un écran. Quelques ordinateurs portables trainaient ça et là, aucune odeur de ces produits chimiques caractéristiques ne pouvait être décelée. A la fin du petit discours, je me permis de demander à ses collaborateurs comment ils travaillaient puisqu’il n’y avait rien sur les paillasses. Il est vrai que je n’avais pas remis les pieds dans un laboratoire de recherche en biologie depuis plus de dix ans et je me rendis compte que tout avait changé. Des machines automatiques avaient remplacé des armadas de petites mains, ces techniciennes sans qui on ne pouvait pas faire progresser le travail, et les ordinateurs étaient connectés à des banques de données et réalisaient des calculs ultrarapides pour faire ressortir des résultats dits « statistiquement significatifs ».

De mon temps il fallait parfois plusieurs semaines de travail pour purifier un enzyme à partir de dix kilos de levures pour pouvoir effectuer le dosage d’un métabolite intermédiaire dans une biosynthèse. A peine quinze ans plus tard, des spectromètres miniaturisés effectuent ce travail en quelques secondes, le seul savoir-faire des candidats au doctorat se limite à la préparation des échantillons dans de minuscules tubes à l’aide de réactifs prêts à l’emploi. Le reste de la recherche proprement dite s’effectue avec un ordinateur et pour acquérir un soupçon de confiance les résultats obtenus sont comparés à d’autres résultats provenant d’autres laboratoires en considérant que tout le monde scientifique est sans exception d’une honnêteté irréprochable.

Pourtant, ce n’est pas tout à fait le cas, loin de là ! Quand on lit la presse scientifique, ce que je fais tous les jours, on est souvent étonné de trouver un article qui vante les effets « potentiellement  » bénéfiques du café pour prévenir certains cancers et quelques semaines plus tard un autre article sur le même café qui au contraire « peut » être la cause de cancers, on est en droit d’être surpris sinon déconcerté. Même chose pour les statines, le seuil de LDL pour prescrire ces statines varie selon les études et d’une semaine à l’autre on peut lire tout et son contraire. Ou encore les « radiations » émises par les téléphones cellulaires «pourraient » être la cause de tumeurs du cerveau. En réalité toutes ces études ne tiennent pas compte de la qualité des évidences scientifiques qui sont multifactorielles car le nouveau scientifique échafaude des hypothèses et tente de les prouver en réalisant ce que l’on appelle des méta-analyses partant du principe que plus il y a de données disponibles, plus grande sera la confiance que l’on pourra accorder aux résultats et par voie de conséquence ce scientifique d’un genre nouveau sera d’autant plus convaincu que son hypothèse est vraie.

La recherche scientifique est ainsi devenue, avec la généralisation des outils informatiques et statistiques, une sorte de miroir dans lequel le chercheur se projète. Plus il se regarde dans le miroir (l’écran de son ordinateur) plus il est satisfait de lui-même quand bien même l’hypothèse de départ est complètement fausse. En d’autres termes la recherche scientifique est devenue un entreprise d’auto-satisfaction qui conduit à des publications dans des revues à comités de lecture supposés composés de scientifiques honnêtes (ce qui est loin d’être toujours le cas) et ces publications servent à obtenir de nouveaux crédits (grants en anglais) pour permettre au chercheur de continuer à se regarder dans son miroir.

Pourtant, on pourrait croire que le travail de recherche en laboratoire est expérimental et qu’il consiste à sérier l’étude des variables intervenant dans un processus afin d’en obtenir une description aussi détaillée que possible. Comme il est infiniment plus facile et rapide, et aussi moins coûteux, d’observer ce que les autres ont observé pour en déduire n’importe quoi, alors la recherche devient progressivement n’importe quoi ! Lorsqu’un résultat semble intéressant, une expérimentation bâclée sans aucun respect des protocoles basiques pourtant connus de tous les scientifiques valide ce que l’ordinateur a recraché après avoir réalisé une étude statistique portant sur, disons, plus de cinquante mille cas. Et on obtient des articles scientifiques sensationnels du genre « la vitamine C diminue les risques de rhume » alors que strictement rien ne le prouve chez les humains mais ce résultat a été confirmé sur des souris et il est donc validé.

Les sociétés Bayer et Amgen, toutes deux impliquées dans la santé humaine ont méticuleusement réalisé une analyse de milliers d’articles scientifiques concernant de près leurs préoccupations de recherche. Bayer s’est rendu compte que moins de 25 % des travaux publiés pouvaient être reproduits en laboratoire et avec Amgen c’est pire, seulement 11 % des articles pourtant publiés dans des revues prestigieuses comme Nature, Science ou les PNAS pouvaient être reproduits. Amgen a eu « l’audace » de contacter certains signataires d’articles dignes d’intérêt pour ses propres recherches. Les auteurs ont eux-même, c’est un comble, été incapables de reproduire leur propre travail pourtant publié après revue par un comité de lecture dans l’environnement strict d’un laboratoire de recherche industriel scrupuleusement respectueux des protocoles expérimentaux. Pour les recherches sur les anti-cancéreux, la proportion diminue à 5 % ! Il suffit de lire cet article pour s’en rendre compte ( http://www.nature.com/nrclinonc/journal/v8/n4/full/nrclinonc.2011.34.html ) … Les études initiales sont en général le fait de laboratoires universitaires financés par des fonds publics ou des fondations caritatives qui ont elles-mêmes tout intérêt à « forcer » à la découverte puisque les enjeux financiers sont présents à l’esprit de ces fondations comme des universités et autres instituts de recherche. Mais quand une société comme Bayer s’aperçoit, quelques centaines de millions de dollars plus tard, que les essais en phase II sont décevants, il est trop tard ! C’est la raison pour laquelle, avant toute décision, les résultats scientifiques sont en premier lieu vérifiés.

L’Université du Colorado à Denver tient à jour une liste des périodiques scientifiques « de caniveau » ( http://scholarlyoa.com/individual-journals/ ) qui est édifiante en particulier dans les secteurs de la pharmacologie et de l’informatique, curieux rapprochement. Rien au sujet des revues de climatologie mais on peut espérer que les périodiques intimement impliqués dans ce secteur de non-science feront partie un jour prochain de cette liste qui est intéressante à consulter.

Sources : NY Times, PubMed, U. of Colorado, illustration NY Times.