Klotho, un gène prometteur pour soigner les maladies neurodégénératives …

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Qui connait ou se souvient de Klotho, Lachesis et Atropos, les trois « Destinées » de la mythologie grecque. J’avoue franchement que je n’ai jamais été très féru de mythologie grecque et j’avoue aussi que je n’avais jamais entendu parler des « Destinées ». Les amours de Zeus et Leda, une partouze zoophilique improbable, m’avaient plus impressionné dans ma jeunesse … Klotho avait le pouvoir de décider de la vie ou de la mort des simples mortels et de changer le destin de ces derniers ou même de les ressusciter. C’est ainsi que quand le roi de Pise dans le Péloponnèse, fils de Tantale, fut tué, coupé en morceaux et transformé en ragout par son propre père pour l’offrir aux dieux, Klotho le ramena à la vie. Inutile d’insister plus avant sur le pouvoir que possédait cette Destinée.

Si j’ai fait cette digression au sujet de Klotho c’est tout simplement parce qu’une équipe de biologistes japonais a appellé « klotho » un gène qui, quand il devient inactif à la suite d’une mutation, induit un vieillissement prématuré, une durée de vie largement diminuée, l’infertilité, l’apparition d’artériosclérose, d’atrophie de la peau, d’ostéoporose et de troubles respiratoires typiques de la vieillesse. Le gène klotho a donc un droit de vie ou de mort sur un individu et il code pour un enzyme de type particulier impliqué dans l’hydrolyse des formes conjuguées d’hormones stéroïdes. Les hormones stéroïdes, notamment sexuelles, circulent dans le sang attachées à du glucose et l’enzyme codé par klotho permet à ces hormones de recouvrer leur activité au niveau cellulaire en se fixant sur leurs récepteurs spécifiques. L’expression de cet enzyme diminue avec l’âge, ceci expliquant cela, mais si à la suite d’une manipulation génétique adéquate on fait en sorte que le dit gène soit sur-exprimé chez des souris ces dernières vivent plus longtemps et en excellente santé.

Il en est de même chez les humains ! On a identifié chez certains sujets des variants génétiques du gène klotho qui est alors légèrement sur-exprimé. Ces sujets présentent, leur âge avançant, de meilleures facultés cognitives et une mémoire également améliorée en comparaison de personnes ne présentant pas ces mutations. Cependant, malgré ces observations relevant d’ « études de cas » comme on dit en médecine, il avait été impossible d’établir un lien entre le produit du gène klotho et les désordres cognitifs tels que ceux caractérisant la maladie d’Alzheimer. Il existe en laboratoire des souris génétiquement modifiées de telle manière qu’elles présentent tous les symptômes de la maladie d’Alzheimer tels qu’ils sont observés chez l’homme et si on fait en sorte que le gène klotho soit sur-exprimé chez ces mêmes souris, donc doublement transgéniques, on observe alors une amélioration significative des déficits cognitifs, une atténuation des dysfonctionnements cérébraux et un allongement de la vie alors que la formation de plaques amyloïdes reste pourtant inchangée chez ces souris spéciales servant de modèle pour l’étude de la maladie d’Alzheimer. Le produit du gène klotho rend curieusement le cerveau résistant à la dégradation induite par ces plaques amyloïdes toxiques pour les neurones. Et cette protéine, qui existe sous forme circulante dans le sang et également sous une forme intégrée aux membranes cellulaires, agit directement sur un récepteur cérébral particulier appelé NMDA. Les biologistes japonais ont fait preuve de créativité culturelle en donnant à un tel gène le nom d’une divinité grecque, NMDA n’est qu’une vulgaire abréviation qui signifie N-methyl-D-aspartate (voir note en fin de billet). Ce récepteur est en réalité un récepteur du glutamate, un neurotransmetteur très important, et également un transporteur d’ions dans les cellules nerveuses induisant une stimulation de ces dernières. Il joue également un rôle dans la plasticité neuronale, un élément clé pour maintenir l’apprentissage et la mémorisation à des niveaux satisfaisants. C’est ce qui a été montré avec ces souris doublement transgéniques, d’une part reproduisant la maladie d’Alzheimer et d’autre part sur-exprimant le produit du gène klotho, elle présentaient une activité amplifiée de ce récepteur NMDA.

Idéalement il resterait à trouver une drogue agissant sur le promoteur du gène klotho pour contrecarrer en stimulant son expression les effets toxiques et inflammatoires de la maladie d’Alzheimer sur les neurones. Un beau sujet d’investigation qui risque malheureusement d’être très long avant d’en entrevoir des applications thérapeutiques …

Note : le récepteur du glutamate appelé NMDA pourrait faire croire que le N-methyl-D-aspartate est un constituant naturel de l’organisme. Or il n’en est rien, il s’agit d’un produit de synthèse qui tue les cellules nerveuses en les sur-excitant par son rôle d’agoniste du récepteur du glutamate sur lequel il se fixe. Il existe parfois des ambiguïtés dans la prose scientifique et appeler ce récepteur du nom d’un de ses agonistes finalement neurotoxique sème le trouble dans la bonne compréhension de ce travail réalisé à l’Université de Californie à San Francisco. Finalement les Japonais avaient raison d’appeler leur gène klotho.

Source : Gladstone Institutes et UCSF, illustration:les trois Destinées (Wikipedia).

Un nouvel espoir pour la maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer est une maladie dégénérative du cerveau conduisant progressivement à la destruction totale de la mémoire et des facultés intellectuelles du malade, le transformant en légume neurovégétatif. C’est une maladie terrifiante puisque son apparition passe inaperçue et quand les facultés cognitives de base, comme de trouver sa montre en se réveillant le matin ou encore sa brosse à dent, sont altérées, il est déjà trop tard et on s’enfonce inexorablement dans le gâtisme. On sait depuis longtemps que cette maladie présente des caractéristiques bien précises au niveau du tissu cérébral après autopsies, ce que l’on a appelé des plaque amyloïdes, une protéine qui s’accumule anormalement au niveau des neurones conduisant à la destruction des jonctions synaptiques. Le cerveau perd alors ses fonctions puisque les communications entre neurones sont altérées irréversiblement. La recherche de médicaments pouvant éventuellement combattre la progression de la maladie n’a pas vraiment été couronnée de succès. Globalement seule la mémantine est reconnue, sinon curative, du moins capable de freiner l’évolution de la maladie mais seulement pendant quelques temps. J’ai mentionné dans un de mes billets l’utilisation de gamma globulines injectables qui retardaient significativement l’évolution des symptomes de la maladie ( https://jacqueshenry.wordpress.com/2012/07/18/du-nouveau-dans-le-traitement-preventif-de-la-maladie-dalzheimer-alzheimers-association-genentech-crenezumab/ ) mais cette approche se situe vraisemblablement au niveau d’une réduction de la formation de plaques amyloïdes plutôt qu’aux effets de ces dernières sur les jonctions synaptiques. La maladie d’Alzheimer se caractérise aussi (et surtout, par ses effets dévastateurs) par une perturbation de la sécrétion du glutamate, un neurotransmetteur essentiel sécrété par les cellules entourant les synapses appelées astrocytes. Or l’accumulation de plaques amyloïdes, induisant cette surproduction de glutamate qui est toxique pour les synapses en activant un autre récepteur hors des jonctions synaptiques appelé eNMDA (NMDA pour N-methyl-D-Aspartate) perturbe le bon déroulement de la fonction des synapses. Je passe sur les détails mais la mémantine est connue pour agir sur ce récepteur particulier et permet alors de restaurer partiellement l’activité des neurones.

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Malheureusement cette molécule un peu compliquée, une sorte de cage surmontée par un groupement amine chargé positivement, est repoussée par les charges positives du récepteur, un peu comme deux pôles nord de deux aimants se repoussent. Les biologistes du Del Webb Center à La Jolla, en collaboration avec la Scripps, le Salk Institute et bien d’autres centres de recherche de par le monde dont la Chine, Israël et l’Espagne ont imaginé de coupler chimiquement cette molécule avec un autre médicament couramment utilisé pour stabiliser le rythme cardiaque chez les personnes souffrant d’angine de poitrine, un explosif qui a trouvé une application thérapeutique, je veux parler de la nitro-glycérine.

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Qui ne se souvient pas du fameux film « Le salaire de la peur » avec Yves Montand ? La trinitrine, le nom générique de ce médicament, est justement chargée négativement et permet à ce gros truc qu’est la mémantine de bien aller se caser dans le récepteur glutaminergique (eNMDA) et de faire son effet en restaurant la fonction de la jonction synaptique perturbée par les plaques amyloïdes qui dévient le glutamate de sa fonction physiologique de neurotransmetteur. Les études ont été faites sur des souris génétiquement modifiées servant de modèle pour la maladie d’Alzheimer et on voit très clairement sur le document photographique que l’action de ce nouveau composé appelé Nitromemantine est capable de restaurer l’activité de la jonction synaptique détériorée par les plaque amyloïdes.

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A gauche, excitation électrique d’un neurone avec une micro-électrode, à droite réponse par fluorescence de l’activité de la jonction synaptique.

Reste maintenant à passer aux choses sérieuses et effectuer des essais sur des patients. Mais comme on sait que cette maladie est incurable dans l’état actuel des connaissances pharmacologiques, à n’en pas douter les essais cliniques ont peut-être déjà débuté.

Crédits photo : Wikipedia et Sanford Burnham Medical Research Institute

Source : Sanford Burnham Medical Research Institute, La Jolla, CA