L’ « acidité » du sang : une belle application pour combattre le diabète.

La régulation de l’acidité de notre organisme est essentielle pour le bon fonctionnement de la plupart des fonctions métaboliques et cellulaires. Le pH de notre sang oscille entre 7,35 et 7,45 et outre l’effet amortisseur tant des protéines que des sels minéraux présents dans le sang sur cette valeur du pH, il existe un mécanisme qui va corriger toute variation indésirable et nocive pour l’ensemble des organes et leurs fonctions vitales. La régulation du pH est basée sur l’effet amortisseur essentiel du couple CO2 – bicarbonate sur la disponibilité en ions hydrogène, H+, afin de maintenir ce pH, d’aucuns parleront d’acidité, dans les bonnes valeurs. Il existe le cas particulier de l’estomac dont la fonction est de procéder aux premières étapes de la digestion et celles-ci sont d’autant mieux accomplies que le pH est fortement acide puisqu’il atteint 1,5 afin d’assurer le bon fonctionnement des enzymes gastriques. D’une manière générale la bonne valeur du pH sanguin est réglée par deux systèmes qui se complètent, l’élimination du CO2 au niveau des alvéoles pulmonaires lors de la respiration et l’activité d’un enzyme essentiel, l’anhydrase carbonique qui favorise la formation d’acide carbonique en présence de l’eau contenue dans le sang ou inversement libère le CO2 qui sera alors éliminé par les poumons. Enfin, de nombreuses fonctions cellulaires essentielles sont particulièrement sensibles au pH de leur environnement et les cellules sont elles-mêmes équipées pour pallier à toute variation indésirable de l’acidité.

L’une des pathologies les plus connues pour résulter en ce que l’on appelle une acidose chronique est le diabète de type 1. L’absence d’insuline oblige l’organisme à puiser dans les réserves d’acides gras pour produire le glucose nécessaire à toutes les cellules pour leur survie. Ce métabolisme dévié est très dommageable pour l’ensemble de l’organisme car le pH du sang et donc des fluides interstitiels peut chuter jusqu’à une valeur de 7,1 en raison de la production anormale d’acide beta-hydroxybutyrique par le foie lors de la tentative presque désespérée de produire du glucose qui n’est plus utilisé en raison des perturbations métaboliques au niveau cellulaire qu’induit cette acidose. Sans injection rapide d’insuline cette situation peut entrainer un choc métabolique grave pouvant être mortel. Fort heureusement notre organisme, dans les conditions normales, est parfaitement équipé pour éviter ce genre d’ennui et il est totalement inutile de s’imposer des régimes alimentaires particuliers pour maintenir le pH du sang et des autres fluides corporels à leur valeur physiologique normale.

Certaines cellules possèdent des récepteurs, des protéines associées à la membre cellulaire, particulièrement sensibles aux variations du pH. Par exemple certaines terminaisons nerveuses sensorielles sont capables d’apprécier d’infimes variations d’ « acidité » des aliments au niveau des papilles gustatives. Dans le sang, les lymphocytes T sont aussi équipés d’une sorte de récepteur de l’acidité produit du gène appelé TDAG8 qu’on a retrouvé également dans certains neurones suggérant qu’il modulerait les réactions à la douleur. Le promoteur de ce gène a été utilisé comme outil moléculaire pour induire la production d’insuline dans une construction génétique bien précise en fonction des variations du taux de CO2 dans des cultures de cellules. Cette construction schématisée dans la figure suivante tirée de l’article paru dans Molecular Cell et aimablement communiqué par le Docteur Martin Fussenegger, le coordinateur de l’étude réalisée à l’ETH de Zürich (voir DOI en fin de billet).

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La « construction » ayant pour but d’induire une production d’insuline en cas d’acidification du milieu a été introduite dans des cellules à l’aide d’un adénovirus, le vecteur communément utilisé en thérapie génique, et des lignées de cellules génétiquement modifiées ont été obtenues. Elles contiennent donc ce détecteur de pH induisant la production d’insuline (dans la figure « gene of interest »), production sous le contrôle du produit du gène TDAG8 qui réagit aux variations de pH et entraine une signalisation par la cellule pour initier cette production d’insuline. Les cellules ainsi modifiées ont été implantées dans des souris diabétiques sujettes à cette acidose (DKA dans l’illustration pour Diabetic KetoAcidosis) liée à l’absence d’insuline. Et comme on pouvait s’y attendre puisque le système avait préalablement été validé avec des cultures de cellules, les souris ont rapidement, en quelques jours seulement, retrouvé une production d’insuline normale avec une baisse du taux de glucose circulant ainsi qu’une quasi disparition de l’acidose.

Ce travail innovant constitue donc une approche élégante dans le traitement du diabète car la modification des cellules a été réalisée dans le seul but d’utiliser la modification du pH pour déclencher la production d’un gène bien précis, une sorte de « portail logique » intracellulaire artificiellement construit et ultra-sensible aux variations d’acidité induites par le CO2 ou les acides organiques produits en cas de diabète de type 1. Il s’agit en quelque sorte d’une prothèse moléculaire qui a pour but de corriger un défaut métabolique, induit ici par le défaut en insuline.

Source : ETH Zürich et Molecular Cell, DOI: 10.1016/j.molcel.2014.06.007