Génétiquement parlant nous ne sommes pas si uniques qu’on le croit …

Dans les cellules vivantes il existe des petits organites appelés mitochondries que l’on considère communément comme les centrales énergétiques cellulaires car c’est dans ces petites structures très spécialisées que s’effectue la synthèse de l’adénosine triphosphate (ATP) et comparer les mitochondries à des centrales électriques n’est pas éloigné de la réalité puisque le mécanisme permettant de produire l’ATP fait intervenir des électrons, exactement comme ce qui se passe avec l’alternateur d’une centrale électrique. Le carburant utilisé par la mitochondrie peut être du sucre, le comburant est de l’oxygène apporté par le sang via l’hémoglobine et le produit final du gaz carbonique exactement comme dans une centrale électrique qui brûlerait du charbon. Il y a même au niveau de la mitochondrie un dégagement de chaleur. On n’a donc rien inventé, la nature l’avait fait pour nous. Ce qui a intrigué les biologistes est la vie un peu autonome des mitochondries au sein de la cellule puisqu’elles contiennent de l’ADN et que cet ADN n’est pas là pour le décor mais il sert effectivement à coder pour des protéines qui ne se trouvent que dans la mitochondrie, une structure composée d’un empilement de membranes jouant le rôle d’isolateurs pour que le courant passe bien au bon endroit afin de produire ces fameuses molécules d’ATP utilisées par toute la cellule. L’hypothèse qui n’a jamais été infirmée serait que les mitochondries sont des restes de bactéries archaïques qui ont un jour ou l’autre colonisé les cellules vivantes dans un processus de symbiose bénéficiant à chacun. La même situation existe avec les cellules végétales et les chloroplastes, ces machines à capter les photons de la lumière pour en définitive produire des électrons comme les mitochondries mais cette fois en dégageant de l’oxygène et en fixant le gaz carbonique. Le chloroplaste possède aussi son propre ADN. Quand la cellule se divise, les mitochondries se divisent également mais indépendamment de la machinerie génétique de la cellule car elles ont tout ce qu’il faut pour se diviser toutes seules. C’est d’ailleurs cette observation qui a permis d’envisager l’hypothèse d’une symbiose survenue très tôt au cours de l’évolution.

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Comme les mitochondries proviennent de l’oeuf et non du spermatozoïde on peut dire que nous héritons tous dans nos cellules d’une partie « femelle » essentielle à la vie, une observation qui au passage ravira les adeptes de la théorie du « genre ». L’ADN mitochondrial contient seize mille paires de bases et code pour 37 gènes dont 22 pour des protéines spécifiques de la mitochondrie qui sont impliquées directement dans le mécanisme énergétique. Et comme chez les bactéries il y a très peu de séquences non codantes et une absence totale de séquences répétées, ce qui n’est pas le cas de l’ADN cellulaire dont la majeure partie est non codante. Cette simplicité de l’ADN mitochondrial explique que de nombreuses études aient été entreprises pour expliquer un certain nombre de maladies liées à des mutations de cet ADN mais aussi pour évaluer la part des mutations issues de la mère et celle survenant au cours de ce que les spécialistes appellent la dérive génétique, cette tendance naturelle de l’ADN à présenter des mutations d’origines variées, aussi bien des erreurs de copies que de l’effet d’agents induisant des mutations. En utilisant les nouvelles technologies automatisées pour séquencer l’ADN, c’est par le séquençage complet de l’ADN mitochondrial de dix tissus différents prélevés post mortem sur deux hommes et deux femmes tous décédés d’infarctus du myocarde et n’ayant souffert d’aucune autre maladie telle qu’un cancer qu’on en est arrivé à des résultats plutôt surprenants. Les études ont été réalisées dans des laboratoires différents pour chacun des sujets afin de minimiser les risques de contamination puisque l’étape initiale du séquençage consiste à faire une amplification de l’ADN et que toute contamination est également amplifiée. Toutes les précautions furent donc prises dans cette étude réalisée par des biologistes de l’Université Vanderbilt dans le Tennessee. Les résultats ont été complètement inattendus dans la mesure où on croyait jusqu’à cette étude que les mutations étaient uniques à chaque individu et étaient transmises depuis les gamètes à l’ensemble des cellules de l’organisme. Avec l’ADN mitochondrial les choses ne se passent pas ainsi, au moins dans trois tissus différents, le foie, le rein et le muscle squelettique. On retrouve les mêmes mutations chez les sujets étudiés, pourtant sans aucun lien de parenté connu, dans deux zones très précises de l’ADN mitochondrial comportant les régions de contrôle de la réplication de l’ADN impliquées au cours de la division cellulaire et donc également des mitochondries. La fréquence de mutation est la plus élevée dans ces tissus (foie, rein et muscle) et pratiquement nulle dans le cerveau (matière blanche). Ces résultats sont surprenants à plus d’un titre puisqu’ils indiquent que des mutations s’accumulent préférentiellement selon les tissus, ce qui semble contraire aux idées communément admises, mais plus troublant encore, on observe strictement les mêmes mutations aux mêmes sites de l’ADN, dans les mêmes organes et chez des sujets différents. Comme si nous partagions une petite portion de notre hérédité avec des personnes totalement inconnues pouvant être retrouvées au hasard. La seule explication satisfaisante serait que le nombre de copies de l’ADN mitochondrial est très élevé, en particulier dans les trois tissus cités, chaque mitochondrie contenant plusieurs copies de cet ADN, parfois des dizaines de copies comme dans les cellules musculaires particulièrement riches en mitochondries. Ces mutations auraient donc une signification au niveau des mécanismes de réplication et de leur régulation.

Reste tout de même que nous ne sommes donc plus des entités génétiques uniques dans la mesure où certains de nos organes possèdent une identité génétique différente …

Source: Plos Genetics, illustration Wikipedia

La mauvaise humeur ? C’est génétique !

 

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Dans un précédent billet daté du 14 octobre, je dissertais du rôle de l’irisine sur l’interconnectivité des neurones lors d’un exercice musculaire en mettant l’accent sur la très complexe régulation du processus, régulation sur trois niveaux, mise en place par l’organisme pour éviter tout déséquilibre. Il en est de même avec les trois principaux neurotransmetteurs que sont la dopamine, la sérotonine et la norépinéphrine. Ce dernier neurotransmetteur est aussi appelé par certains noradrénaline et ce nom rappelle une expression bien connue du genre « une décharge d’adrénaline » quand on est en danger. C’est un peu vrai puisque la norépinéphrine est aussi appelée l’hormone du stress avec comme premier effet une augmentation du rythme cardiaque. Mais ce n’est pas tout, afin d’éviter une sorte de conflit au niveau des réponses du cerveau contre lesquels on est parfois impuissant puisqu’en définitive toutes les émotions, pour ne citer que cet exemple, déclenchent des processus chimiques et enzymatiques sur lesquels on n’a que peu ou pas de pouvoir du tout par la raison, la norépinéphrine dérive chimiquement de la dopamine et ses effets aboutissent à une meilleure attention sur les évènements extérieurs. Le diagramme de Venn illustre parfaitement cette interaction intime au niveau des neurones dits dopaminergiques et adrénergiques respectivement pour ces deux neurotransmetteurs.

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L’action de ces derniers est initiée quand le neurotransmetteur se lie à son récepteur spécifique pour déclencher une cascade de processus qui vont avoir de multiples effets sur la physiologie générale et aussi sur le « ressenti » d’une situation particulière. Par exemple, la vue d’un serpent, d’un rat ou d’une araignée déclenche la production de norépinéphrine par le système sympathique et appuie sur le bouton « alarme » de notre inconscient, en fait sur tout le fonctionnement du cerveau, avec comme résultat un comportement du genre « danger, fuyons ! », signal accompagné d’une augmentation du flux sanguin dans les muscles, le coeur bat plus vite, pour se préparer à la fuite et un apport en énergie sous forme de glucose aussi bien au niveau du cerveau, pour vite réfléchir à l’urgence de la situation que des muscles pour tout aussi vite déguerpir. C’est un peu comme ça que ça se passe et tout doit rentrer dans l’ordre rapidement sinon il s’installerait alors un désordre qui conduirait par exemple à une anxiété permanente, à des comportement étranges de panique incontrôlée ou encore à des phobies inexpliquées avec une détérioration progressive du pouvoir de décision. On voit donc que les neurotransmetteurs jouent un rôle central dans nos comportements sur lesquels nous n’avons pas beaucoup de pouvoir. Enfin quand on a fui le danger la sérotonine prend en quelque sorte le dessus si on peut parler ainsi et on éprouve un genre de satisfaction d’avoir échappé au danger (voir le diagramme de Venn tiré de Wikipedia). Les chimistes se sont naturellement intéressé de très près depuis des décennies à ces trois neurotransmetteurs pour tenter de traiter avec succès d’ailleurs certains troubles psychiques. Les amphétamines, par exemple, augmentent la production par les vésicules synaptiques aussi bien de la dopamine que de la norépinéphrine. C’est la raison pour laquelle les « amphets » sont des stimulants (à consommer avec extrême modération voire pas du tout) si prisés surtout des personnes qui ont des phobies ou des paniques compulsives. J’ai mentionné plus haut le fait que chaque neurotransmetteur allait se fixer sur son récepteur spécifique qui est une protéine située dans la membrane synaptique des neurones correspondants. Or, et comme mes lecteurs le savent bien, une protéine est codée par un gène qui peut avoir subi des mutations parfois anodines mais aussi pouvant être carrément pathologiques. Les médicaments interviennent alors pour corriger les défauts entrainés par ces mutations indésirables. Avec la quasi généralisation du séquençage à grande vitesse de l’ADN dans tous les domaines de la biologie, on vient de donner une explication à certains troubles liés à des mutations de l’un des récepteurs de la norépinéphrine, parce qu’il en a plusieurs pour faire les choses encore plus complexes et mieux régulées, appelé « récepteur adrénergique alpha-2 sous-type B » (ADRA2B) excusez du peu. Juste pour situer la complexité du système il y a des récepteurs dits alpha et d’autres dits beta. Les hypertendus prennent des beta-bloquants qui interfèrent avec le récepteur de type beta de la norépinéphrine et pour le ADRA2B, peu d’applications pharmacologiques sont utilisées en raison d’effets secondaires particulièrement indésirables entre autres sur le muscle cardiaque et les muscles lisses. Mais revenons aux discrètes mutations identifiées sur le gène codant pour l’ADRA2B. La curiosité des scientifiques n’ayant pas de limite comme chacun sait, une équipe de l’Université de Colombie Britannique à Vancouver a étudié 207 personnes prises au hasard et ayant bien voulu participer à cette étude relativement simple comportant d’une part le séquençage de leur génome et d’autre part se soumettre à des tests visuels simples consistant à observer des images ou des mots variés et plutôt que de voir « la vie en rose » certains des participants à cette étude voyaient tout en « noir » parce qu’ils présentaient une mutation du gène de l’ADRA2B. De plus ces mêmes personnes avaient une perception en temps réel modifiée par rapport aux sujets témoins. Comme le dit avec un peu d’humour le Docteur Rebecca Todd, leader de cette étude, « ces personnes ont plus tendance à prendre une mine renfrognée au milieu d’une foule. Dans la nature, plutôt que d’apprécier la beauté naturelle d’un paysage, ils noteront les dangers potentiels, comme les endroits où ils pourront glisser en marchant ou recevoir un rocher à l’aspect branlant qui pourrait leur tomber dessus ». Ces résultats appréhendent sous un nouvel éclairage comment la génétique, combinée à d’autres facteurs tels que l’éducation ou la culture, peut expliquer les différences d’affect, de perception émotionnelle ou encore la subjectivité de chaque individu. En conclusion, on est tous différents parce que notre patrimoine génétique est unique.

Sources: University of British Columbia et Wikipedia

Le bacille de la tuberculose va très bien, merci …

La tuberculose, l’un des fléaux sanitaires des siècles derniers n’a pas disparu malgré la mise au point par Calmette et Guérin en 1920 du vaccin qui porte leur nom, le BCG. On estime que la tuberculose affecte plus de 2 milliards de personnes dans le monde et que cette maladie souvent mortelle puisque le bacille (de Koch) est devenu multi-résistant aux antibiotiques affecte une nouvelle personne chaque seconde ! Le bacille ne peut pas vivre à l’air libre et il est obligatoirement transmis par l’aérosol que le malade diffuse autour du lui en toussant ou en éternuant. Le bacille s’est répandu au cours des XVII et XVIIIe siècles lors de l’intensification des colonisations et des grands mouvements de population vers, par exemple, les Amériques. En Océanie, certaines îles indemnes de tuberculose ont vu leur population quasiment disparaître en quelques années avec la venue des colonisateurs. Mais on vient de découvrir par des analyses génétiques détaillées qu’en réalité ce bacille (B.tb) aime les foules : plus il y a de monde, plus il s’adapte et plus sa virulence augmente. Comme toute bactérie, le B.tb est en constante mutation et les analyses ont montré que c’est au cours de la période 1620-1713 qui vit une augmentation significative de la population humaine que le B.tb a acquis l’essentiel de ses mécanismes d’adaptation à l’hôte, en l’occurrence l’homme. La vaccination n’est pas obligatoire puisqu’on considère que l’efficacité du BCG n’est pas prouvée sur le long terme, elle est seulement vivement conseillée mais comme les laboratoires pharmaceutiques n’ont pas vraiment intérêt à produire ce vaccin car il ne rapporte aucun bénéfice financier et de ce fait aucune réelle publicité n’atteint les populations à risque, prisons, camps de réfugiés, banlieues surpeuplées et insalubres ou encore les écoles ! En France on a recensé cette année une vingtaine de cas dans une école en banlieue parisienne … Une fois que la maladie est déclarée, il faut plusieurs années d’antibiothérapie lourde pour s’en débarrasser. Pourquoi ne pas se faire vacciner et surtout vacciner systématiquement les enfants en bas âge et éventuellement conseiller un rappel de vaccination tous les dix ans, au moins chez les populations à risque puisque le B.tb est assez vicieux pour s’adapter rapidement à tout nouvel environnement. Les études génétiques de B.tb ont en effet montré que ce bacille est capable d’améliorer sa capacité d’infection, sa fonction de production de protéines et d’élimination des mutations indésirables qui est environ 1000 fois supérieure à celle observée chez d’autres bactéries pathogènes. 

 

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L’avant-bras de mon petit-fils quelques jours après la vaccination par le BCG (obligatoire au Japon).

Source : PlosOne 

Mutations et maladies psychiatriques, un début d’explication

L’ADN, cette énorme molécule support de l’hérédité qui se trouve dans le noyau des cellules, subit au cours de sa copie, lors de la multiplication cellulaire, des erreurs un peu comme les copistes des monastères du Moyen-Age dont la vue pouvait être déclinante introduisaient des erreurs qu’on appellerait aujourd’hui typographiques. Avec l’ADN, c’est exactement la même situation. Au cours de la multiplication cellulaire, en particulier au stade embryonnaire, il faut qu’en un temps record cette énorme molécule soit recopiée à chaque division et c’est souvent à ce moment-là que des erreurs s’introduisent. Si l’erreur introduite dans une séquence codante pour une protéine vitale conduit à une lecture erronée, ça peut être grave, c’est par exemple le cas de la thalassémie, un défaut de l’hémoglobine, mais comme l’ADN comporte également de nombreuses zones non codantes mais intervenant dans divers processus de régulation, des erreurs peuvent résulter en des effets insoupçonnés. Cette mauvaise copie s’appelle SNP, acronyme de Single Nucleotide Polymorphism bien décrit par la figure ci-après (Wikipedia) où l’on voit le changement d’une seule des « bases » A, T, G ou C.

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Heureusement que chaque gène comporte deux copies et que le code génétique est quelque peu dégénéré en ce sens que plusieurs codons de trois bases peuvent avoir la même signification quand ces SNPs ont lieu dans des régions codantes, mais pour les régions non codantes de l’ADN, c’était un peu le mystère jusqu’à la généralisation d’automates de séquençage ultra-rapides qui permettent de relier maintenant les SNPs à l’occurrence de diverses pathologies, en particulier psychiatriques. Il faut oublier les déclarations tonitruantes des journalistes en mal de scoop qui relataient le fait qu’on avait découvert Le Gène de l’homosexualité ou Le Gène de l’alcoolisme. Il s’agissait d’une grave erreur d’interprétation car on sait maintenant qu’une pathologie donnée, dont la cause initiale comme par exemple pour la thalassémie pour reprendre cet exemple, est induite par une multitude de SNPs le plus souvent dans des zones non codantes de l’ADN. C’est ce qui ressort d’une vaste étude collaborative réalisée par les laboratoires de recherche de 20 pays pour tenter d’établir un lien entre divers désordres psychiatriques et les SNPs les plus courants dont la banque de données la plus récente en répertorie plus de 50 millions. Plutôt que de classer arbitrairement les maladies psychiatriques l’étude des SNPs a permis au contraire d’établir des corrélations troublantes entre ces maladies.

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Pour rendre l’illustration plus lisible, il faut décoder, sans jeu de mot, la signification des diverses abréviations utilisées – les scientifiques adorent les abréviations parce qu’ils peuvent raconter en un espace restreint beaucoup plus de choses – chacune étant une des principales maladies ou désordres psychiatriques. ADHD (Attention Deficit Hyperactive Disorder) est le désordre d’hyperactivité et de manque d’attention surtout observé chez les enfants, c’est un trouble comportemental qui disparaît souvent lors de l’adolescence. BPD (trouble bipolaire) maintenant relativement bien circonscrit grâce à des traitements à base de lithium, SCZ ou schizophrénie, l’un des troubles psychiatriques le plus grave, MDD (Major Depressive Disorder) la dépression nerveuse et enfin ASD, l’autisme. L’ADN de plusieurs milliers de malades présentant les troubles listés ici a été entièrement séquencé et les SNPs ont été comparés en détail. Les barres vert foncé indiquent le taux de similitude des SNPs pour chacun des cinq principaux désordres psychiatriques. Par exemple, pour le trouble bipolaire (BPD) 25 % des SNPs se situaient sur des points identiques de l’ADN ce qui est une corrélation modeste mais pessimiste si on rapproche ce résultat des études réalisées avec des jumeaux homozygotes ou des cohortes familiales prédisposées à de type de trouble qui montrent en réalité une héritabilité de plus de 75 %. Un tel résultat indique que de nombreux autres facteurs déclenchants restent encore inconnus. Il en est de même pour la schizophrénie (23 % par analyse des SNPs, 81 % chez les jumeaux), pour les troubles d’hyper-activité, 28 et 75 %, l’autisme, 14 et 80 % et enfin la dépression 14 et 37 %, ce qui montre clairement que la dépression nerveuse est la moins bien corrélée et donc beaucoup plus liée à des facteurs externes et non génétiques, ce qui paraît compréhensible : les enseignants des écoles, en France, sujets à des dépressions nerveuses récurrentes, n’ont heureusement pas tous des gros problèmes de SNPs aggravants ! Un autre résultat intéressant de cette étude est l’absence de corrélation entre la schizophrénie et l’autisme comme n’importe quel psychiatre peut le comprendre aisément mais par contre une assez bonne concordance entre l’autisme (ASD) et le désordre d’hyper-activité (ADHD), deux symptômes qui pourraient avoir des causes communes au niveau, au moins, des SNPs. Ces corrélations sont indiquées par les barres vert clair de la figure reproduite à partir de la News Letter du NIMH (National Institute of Mental Health) mais ces résultats devront être affinés sur un échantillon de plusieurs dizaines de milliers de personnes, la présente étude ayant impliqué seulement quelques milliers de personnes.

Suite du précédent billet sur l’ostéoporose et Olduvai … (Levy-Strauss, endogamie)

Je lisais hier un essai de Claude Levy-Strauss sur l’interdit de l’inceste et j’ai pensé qu’une explication non commenté par les auteurs de l’étude sur les os crâniens de l’enfant d’Olduvai présentant une ostéoporose qui selon eux serait expliquée par une carence en fer et vitamine B12 pouvait aussi résider dans une conséquence de l’endogamie qui selon toute vraisemblance était sinon obligée dans un petit groupe humain, du moins relativement fréquente. Or l’endogamie telle qu’on peut en voir les désastres dans un village comme Joal au Sénégal, un village chrétien isolé dans un environnement musulman, pourrait aisément fournir une explication de la malformation osseuse de l’échantillon conséquente à des mutations récessives pouvant avoir perturbé le métabolisme de l’enfant.
Ce n’est qu’une réflexion parmi d’autres explications possibles, dont un sevrage de l’enfant ayant conduit à une malnutrition sévère.
A n’en pas douter, il y a plus d’un million d’années, nos ancêtres ne devaient constituer que de petits groupes de quelques dizaines de personnes et l’exogamie – aller chercher son ou sa partenaire dans un autre groupe – devait être très occasionnelle et liée aux aléas de la disponibilité en nourriture, de l’alternance des saisons ou que sais-je encore.
Bref, nous sommes issus de groupes humains limités dans leur importance et nous avons évolué à partir de ces petits ensembles grâce à la sélection impitoyable qui éliminait les individus physiquement et immunologiquement faibles ou souffrant de tares dues à l’endogamie (on peut aussi utiliser le mot inceste comme le fit Levy-Strauss), en un mot nous venons de loin !