Rester « jeune » , très simple : gavez-vous de glycine (acide amino-acétique) !

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La quête de l’éternité n’en finit pas de préoccuper les scientifiques et c’est bien normal car celui qui trouvera le moyen de prévenir le vieillissement inexorable de notre corps aura touché le gros jackpot. Les travaux vont un peu dans toutes les directions et c’est bien normal aussi car les causes du vieillissement sont multiples. On a identifié le raccourcissement des télomères, ces petits morceaux d’ADN qui se trouvent à chaque extrémité des chromosomes, un peu comme les ficelles au bout d’un bon saucisson à cuire de la bonne ville de Lyon. On a accusé l’augmentation d’espèces chimiques oxydées contribuant à endommager les membranes cellulaires avec un déficit en équipement enzymatique permettant de les éliminer qui apparaît avec la vieillesse. On a également identifié une autre cause précipitant la mort des cellules, un affaiblissement de la capacité des mitochondries, ces petites centrales électriques de la cellule, à fournir de l’énergie aux cellules. Enfin, on a accusé l’accumulation de mutations au cours de la vie, c’est-à-dire au cours du renouvellement de notre stock de cellules, mutations agissant dans tous les sens, y compris vers l’apparition de cancers.

Pour tenter d’élucider l’énigme du vieillissement une équipe de biologistes de l’Université de Tsukuba à Ibaraki au Japon en liaison avec l’Institut RIKEN de la même ville a choisi une méthode différentielle astucieuse pour faire ressortir les différences entre des cellules « jeunes » et des cellules « vieilles ». Il s’est agit d’étudier des lignées de fibroblastes établies à partir de jeunes sujets, y compris des fœtus, et de « vieux » sujets de 80 ans et plus. Le métabolisme énergétique général de huit lignées, 4 de chaque sorte, a été étudié en suivant la consommation d’oxygène des cellules car qui dit production d’énergie sous-entend consommation d’oxygène et dégagement de CO2. Dans les cellules de notre corps, ça marche comme dans une centrale électrique à charbon ou à gaz, un combustible comme du glucose est littéralement brûlé pour produire de l’ATP (adénosine-triphosphate) qui servira aux besoins en énergie de la cellule avec dégagement de CO2, celui-là même que l’on rejette en respirant.

D’emblée les premières données ont été formelles : les « vieilles » cellules respirent beaucoup moins bien que leurs copines « jeunes », en d’autres termes elle consomment moins d’oxygène et par voie de conséquence elle vont finir par mourir par manque d’énergie avec toutes les conséquences que cette situation suppose. Que s’est-il donc passé dans la cellule pour en arriver à ce résultat ? L’équipe dirigée par le Docteur Jun-Ichi Hayashi, a cherché à identifier des différences dans les mutations de l’ADN des mitochondries affectant en particulier le système impliqué dans la détoxification et la neutralisation des espèces chimiques oxydées, mais ce fut un coup d’épée dans l’eau : pas de différence notoire entre les « jeunes » et les « vieux », je parle bien sûr des fibroblastes en culture.

L’idée inattendue du Docteur Hayashi fut de reprogrammer ces fibroblastes, en réalité de vulgaires cellules de la peau, en cellules souches multipotentes. On sait le faire une introduisant des signaux dans la cellule à l’aide de virus porteurs de gènes qui réorientent les cellules, même âgées, en cellules embryonnaires. L’hypothèse était que si on programmait ensuite ces cellules multipotentes pour qu’elles redeviennent des fibroblastes (on sait le faire aussi) elles devraient soit avoir gardé en mémoire leur « vieillesse » soit s’être refait une santé par ce processus. Si tel était le cas, il suffirait alors d’identifier les gènes (et l’expression de ces derniers) impliqués dans un tel artifice expérimental de rajeunissement pour avancer dans la compréhension du processus de vieillissement. Et le résultat de cette approche n’a pas du tout été celui qu’on attendait.

D’abord le vieillissement ne provient pas d’un défaut (mutations) du matériel génétique propre aux mitochondries – ces petites entités sub-cellulaires possèdent en effet un ADN spécial différent de celui du noyau cellulaire – mais bien de mutations apparues dans l’ADN du noyau cellulaire. L’identification par différence des gènes moins bien exprimés dans les « vieilles » cellules a montré que la perturbation la plus spectaculaire se situait au niveau de deux activités enzymatiques régulant la production d’un aminoacide dans la mitochondrie et pas n’importe lequel puisqu’il s’agit du membre le plus simple de cette famille de molécules essentielles à la vie, la glycine. Rien à voir avec l’arbuste grimpant du même nom et pour les aficionados de la chimie ça s’écrit NH2-CH2-COOH et ça s’appelle aussi acide amino-acétique.

Cet aminoacide est impliqué dans de nombreux processus métaboliques et si sa synthèse continue vient à décliner en raison d’une déficience de l’expression de deux des enzymes clés impliqués dans cette synthèse, alors la cellule n’a plus qu’une seule issue, mourir faute d’énergie. Ces enzymes sont codés par l’ADN du noyau et le vieillissement des mitochondries ne provient donc pas de l’ADN mitochondrial mais bien de modifications de celui du noyau cellulaire. Ces gènes ont été identifiés par un artifice expérimental consistant à mesurer le niveau d’expression de ces derniers à un instant donné et en analysant les différences d’expression entre les fibroblastes « jeunes » et les fibroblastes « vieux ». Ce ne fut pas une partie de plaisir puisque le travail consista à examiner l’expression de 27958 gènes nucléaires à l’aide de microarray (bio-puces en français, http://en.wikipedia.org/wiki/DNA_microarray  )!

Bref, il fallait une preuve ultime de l’implication de ces activités enzymatiques dans le vieillissement des mitochondries et ce fut très simple : réduire au silence l’expression des deux gènes identifiés, une manipulation maintenant communément utilisée en biologie moléculaire. L’équipe du Docteur Hayashi put ainsi faire vieillir prématurément des fibroblastes pourtant issus de fœtus ou de très jeunes enfants. Et si on donnait de la glycine à « manger » à ces fibroblastes dont ces gènes avaient été rendus silencieux ils finissaient par s’habituer et rester « jeunes ».

Conclusion, gavez-vous de glycine, ça ne coûte pas cher, dans les 5 dollars le kilo, c’est disponible sur internet et ce n’est pas toxique ! Pour une fois, une recherche très sophistiquée débouche sur une lueur d’espoir que n’importe qui peut partager. J’avoue que je suis moi-même surpris par le résultat final de ces travaux de grande qualité publiés dans Nature et disponibles pour les curieux ici : http://www.nature.com/srep/2015/150522/srep10434/full/srep10434.html#ref18 .

Source : http://www.tsukuba.ac.jp/english/

Illustration : Noriben, un met japonais traditionnel qui est ici une présentation artistique de l’onigiri, boulette de riz entourée d’algues séchées en feuilles minces. Ici le Noriben posé sur du riz schématise la structure d’une mitochondrie (crédit : Dr Hayashi).

Note : j’ajouterai pour mes lecteurs insomniaques que la glycine (3 grammes le soir) améliore la qualité du sommeil : http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1479-8425.2007.00262.x/abstract;jsessionid=075D6269E8ED724B9E9410A52D4603D2.f02t01 et j’avoue aussi que je suis tenté d’essayer pour mieux dormir surtout si en prime je peux rester « jeune ». 

Maladie de Parkinson : ça se complique !

Les modèles animaux de la maladie de Parkinson n’existent pas et l’étude des mécanismes biologiques de cette maladie sont donc malaisés puisqu’il est impossible de réaliser des expérimentations sur l’homme. Les biologistes confrontés à cette redoutable dégénérescence cérébrale se contentent donc d’étudier post mortem le cerveau des malades. On peut cependant induire chez l’animal et en particulier chez les primates des symptômes proches de la maladie avec deux produits parmi d’autres qui agissent sur l’activité des mitochondries. Il s’agit de la roténone, un insecticide bien connu utilisé notamment en spray pour exterminer les insectes volants et le CCCP ou carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone, ne pas confondre avec URSS. Ces deux produits agissent en bloquant le gradient électrique en place dans la mitochondrie pour produire de l’énergie. Mes lecteurs sont familiers du rôle des mitochondries dans les cellules y compris les neurones. Dans le cerveau les mitochondries brûlent en effet du glucose pour fournir à la cellule de l’énergie sous forme d’ATP ou adénosine-triphosphate qui permettra aux neurones de fonctionner normalement non seulement en ce qui concerne leur principale activité de transmission de signaux électriques mais également dans leur fonctionnement métabolique et sa régulation.

On a découvert, en étudiant des formes familiales de maladie de Parkinson liées à des mutations (voir les deux billets relatifs à ces études) que deux gènes au moins, parmi d’autres, étaient impliqués dans la maladie, les gènes PINK1 et Parkin. Lorsque ces deux gènes sont inactivés par une mutation, la maladie de Parkinson apparaît inévitablement et précocement. Le produit du gène PINK1 intervient dans le processus d’élimination des déchets par la mitochondrie (billet du 20 janvier 2014) mais on ne savait pas du tout si les deux gènes, PINK1 et Parkin interagissaient ni quels pouvaient être leurs rôles respectifs dans le développement de la maladie quand ils étaient défectueux à la suite d’une mutation (maladie de Parkinson familiale).

Le gène PINK1 code pour un enzyme de la classe des kinases qui a pour rôle d’introduire un phosphate spécifiquement sur une protéine, mais on ignorait quel était précisément son implication dans la cascade d’évènement métaboliques et protéiques conduisant à la maladie. Le produit du gène PINK1 est certes impliqué dans la détoxification des mitochondries des neurones, mais il s’agit plus d’une observation que de l’explication de son mécanisme intime d’action. Ce que l’on savait également c’est que les deux drogues, roténone et CCCP, activent l’expression du gène PINK1. C’est compréhensible car si le produit de ce gène est directement impliqué dans la détoxification mitochondriale, ces deux drogues conduisent en effet le plus souvent à la destruction des mitochondries sinon à de graves perturbations de leur état fonctionnel. Encore une fois il s’agit plus d’une conséquence que d’une cause première mais qui permet tout de même de comprendre pourquoi une mutation sur ce gène provoque la maladie de Parkinson, les mitochondries devenant progressivement endommagées. Le gène Parkin englobe en réalité une famille de gènes appelés PARK qui codent pour diverses protéines dont les fonctions respectives sont encore mal connues. L’un des gènes, PARK3, code pour une protéine appelée parkine qui intervient dans la dégradation des protéines en choisissant en quelque sorte quelle protéine devenue inutile doit être dégradée par la cellule. Cette action est elle-même régulée par ce que l’on appelle des ubiquitines , des petites protéines présentes dans toutes les cellules, d’où leur nom car elles ne sont pas vraiment spécifique d’un type de cellules précis, qui vont interagir avec la parkine et aboutir à la dégradation de la cible choisie. Mais le système doit être parfaitement régulé sinon ce sera, pour utiliser un terme plus compréhensible après cette énumération ésotérique, un vraie pagaille dans la cellule. Et c’est justement ce qui arrive dans la maladie de Parkinson, la dégradation des protéines « inutiles » finit par se faire en dépit du bon sens et le système de nettoyage cellulaire peut arriver à faire aussi des erreurs dans son système de ciblage ou devenir complètement inefficace. Or l’une des caractéristiques histologiques de la maladie de Parkinson est l’accumulation dans les neurones des fragments d’une petite protéine, l’alpha-synucléine dans des inclusions appelées corps de Lewy qui tuent purement et simplement les neurones.

Mais toutes ces observations ont été obtenues en étudiant les cas dits génétiques de la maladie de Parkinson puisqu’encore une fois il n’y a pas de modèle animal satisfaisant. S’il y a en réalité une bonne raison pour incriminer un dysfonctionnement des mitochondries puisque de nombreuses évidences tendent à le prouver, le gène PINK1 doit donc jouer un rôle central. Or en étudiant ce que l’on appelle le phosphoprotéome on a découvert quelle était la cible de ce gène. Je m’arrête un petit instant sur ce mot monstrueux parce qu’il faut comprendre ce qu’il signifie pour tenter de comprendre aussi la suite de ce billet. Le gène PINK1 code pour une kinase or il existe des moyens expérimentaux relativement simples pour analyser toutes les protéines qui ont reçu un groupement phosphate dans des conditions bien précises. En matraquant les mitochondries avec la drogue mentionnée plus haut, le CCCP, l’analyse de toutes les protéines nouvellement phosphorylées, donc le phosphoprotéome, a révélé que l’une d’elles était 14 fois plus abondante par rapport à un contrôle, c’est-à-dire sans avoir utilisé de CCCP. L’équipe de biologistes de l’Université de Dundee qui a conduit les travaux a eu la surprise de découvrir qu’il s’agissait d’une ubiquitine qui, une fois porteuse d’un phosphate dans une position bien précise devient un puissant activateur de l’expression du gène Parkin ! Plus incroyable encore la même kinase, produit du gène PINK1 je le rappelle, transfert également un groupe phosphate sur la parkine elle-même pour en activer l’action. Il y a tout de même un lézard si on veut poursuivre la réflexion consistant à dire que puisque le produit du gène PINK1 modifie deux protéines justement impliquées dans le nettoyage cellulaire et en particulier celui des neurones, alors le résultat de cette action sera préventif sinon curatif en ce qui concerne la maladie de Parkinson. Les choses ne se passent peut-être pas tout à fait de ce manière puisque les malades portant une mutation sur le gène codant pour la parkine et ayant développé la maladie de Parkinson n’avaient pas de corps de Lewy dans leurs neurones. Il semblerait que le système de nettoyage activé par l’action du produit du gène PINK1 soit plus compliqué qu’il n’y paraît mais qu’il est néanmoins étroitement dépendant de l’état de phosphorylation de l’ubiquitine impliquée dans le complexe intervenant dans ce nettoyage mais aussi, à l’évidence selon les travaux de l’équipe de l’Université de Dundee, que le gène Parkin joue un rôle dans ce processus à condition que la phosphorylation soit correctement régulée.

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En conclusion de ce billet plutôt compliqué, mais il est difficile de faire simple quand le degré de complexité a dépassé les limites soupçonnées, si la recherche sur la maladie de Parkinson progresse, elle progresse aussi dans la complexité ! La mise au point de molécules susceptibles d’intervenir dans le mécanisme de nettoyage cellulaire et de détoxification, par exemple des activateurs de l’expression du gène Parkin, demandera encore de nombreuses années de travail.

Source : University of Dundee News

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/01/20/parkinson-et-mitochondries/

https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/10/25/maladie-de-parkinson-un-espoir-encore-lointain-de-traitement/

 

 

Parkinson et mitochondries

J’ai disserté hier du mécanisme de « nettoyage » que mettaient en œuvre les bactéries pour survivre, mécanisme qui a conduit à l’élaboration d’une molécule dont on peut espérer une application prochaine comme antibactérien universel. Dans nos cellules il y a les mitochondries, les centrales à énergie qui sont de la taille d’une bactérie et qui également doivent éliminer leurs déchets de nature protéique, des protéines endommagées par des oxydations inopportunes, vers le cytoplasme et la cellule se chargera alors d’éliminer ces dernières. Le processus mitochondrial est codé par deux gènes PINK1 et Parkin dont les produits sont des protéines dites « cargo » parce qu’elles sont en charge du transport de ces déchets vers l’extérieur de la mitochondrie. Ce mécanisme a été découvert en étudiant le dysfonctionnement des mitochondries dans les cas de maladie de Parkinson d’origine génétique. Près de 15 % des patients souffrant de cette maladie ont des antécédents familiaux au premier degré et justement ils sont porteurs de mutations sur ces gènes pour au moins 5 % d’entre eux.

Si ce processus de nettoyage ne s’effectue pas correctement, la mitochondrie s’autodigère et les dommages pour la cellule sont considérables. Et quand on sait que les cellules nerveuses sont avides d’énergie, on peut aisément envisager les conséquences.

Une équipe de biologistes de l’Université McGill à Montréal a montré que ces deux gènes étaient impliqués dans la formation de petites vésicules qui bourgeonnent à la surface des mitochondries (voir l’illustration) et emportent les déchets vers d’autres inclusions cellulaires, les lysosomes, en charge de détruire définitivement ces « déchets » pour qu’ils soient recyclés.

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Les curieux peuvent aller vers le lien ci-dessous (EMBO) d’où est issue l’illustration. Certes, ces mutations rencontrées dans les formes familiales de maladie Parkinson sont incurables, mais il est intéressant de faire le rapprochement entre les mitochondries et les bactéries puisqu’une hypothèse est en faveur d’une origine bactérienne des mitochondries qui se seraient restructurées afin de ne plus avoir d’autre fonction que de fournir de l’énergie à la cellule. Si les mécanismes de « nettoyage » différent, cette analogie pourrait être en faveur de cette hypothèse. Bref, tout ça pour dire que le vivant est très complexe et admirablement régulé et la moindre perturbation conduit à des pathologies redoutables … Sources : McGill University et

 http://emboj.embopress.org/content/early/2014/01/20/embj.201385902

La molécule anti-âge ?

Pendant près des huit années de préparation de ma thèse de doctorat j’ai travaillé sur les mitochondries, ces petites structures qui fournissent l’énergie à la cellule. C’était il y a quarante ans, comme le temps passe ! Et quand au hasard de mes lectures sur internet je m’arrête sur un article qui parle de mitochondries je le lis avec attention par curiosité et aussi avec un peu de nostalgie de ces temps révolus où mes recherche en laboratoire débutaient par une visite dans les abbatoirs de la ville à cinq heures du matin pour négocier avec les tueurs le prélèvement de cœurs de porc encore palpitants afin de les acheminer dans les meilleures conditions pour poursuivre mes travaux. Bref, à l’époque les mitochondries n’avaient aucun secret pour mes collègues et moi-même, tous convaincus que nous arriverions un jour à élucider les mécanismes de production d’énergie par ces drôles de petits organites subcellulaires dont dépend en définitive la vie des cellules vivantes.

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Pour une bonne compréhension de la suite de mon billet, il me faut faire quelques très brefs rappels de ce qu’est une mitochondrie, un genre de centrale énergétique de la cellule que d’aucuns considèrent comme une colonisation symbiotique par une bactérie remontant à la nuit des temps où la matière vivante en était encore à ses balbutiements. La mitochondrie brûle au sens propre du terme un combustible avec de l’oxygène apporté par le sang dans les moindre recoins des tissus et ce combustible est le plus souvent du sucre, plus précisément du glucose. Comme dans n’importe quelle centrale électrique, la mitochondrie rejète du gaz carbonique et des déchêts inutilisables, c’est la définition d’un déchêt, comme par exemple de l’acide lactique. C’est ce déchêt qui lors d’un effort musculaire intense est la cause de courbatures. La production d’énergie facturée à la cellule sous forme d’ATP (adénosine triphosphate) est la résultante d’un processus électrique complexe, mais si, vous avez bien lu, dans la mitochondrie l’oxydation des sucres fait tourner un ensemble complexe d’enzymes, de facteurs et de cofacteurs qui récupèrent l’énergie sous forme d’électrons, exactement comme les fils qui sortent d’une centrale électrique. A dire vrai, après quarante années, le fonctionnement intime de la mitochondrie n’est pas encore totalement élucidé. Ce dont on est certain c’est que d’une part les mitochondries possèdent leur propre ADN qui code pour des protéines spécifiques justement de ce système de production d’énergie et qu’il y a une sorte de dialogue permanent entre le noyau cellulaire et la mitochondrie car on peut effectivement dire que la relation entre la cellule et ses mitochondries ressemble à une symbiose pour le plus grand bénéfice des deux parties. L’un des cofacteurs impliqués dans le processus d’oxydation du sucre est le NAD. Difficile de faire simple puisque cette molécule est déjà compliquée en elle-même, le nicotinamide adénine dinucléotide, ouf c’est dit.

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En regardant la formule chimique du NAD, tout se passe au niveau du noyau nicotinamide, ce cycle à six atomes dont un azote chargé positivement (NAD+) qui est très friand en protons (hydrogène) pour devenir du NADH et permettre ainsi aux électrons de circuler dans le bon sens dans la machinerie complexe de la mitochondrie pour au final produire l’ATP (adénosine triphosphate) qui sera disponible à la cellule vivante comme EDF fournit des kilowatts à une maison ou à un industriel.

Les échanges d’information entre le noyau cellulaire et la mitochondrie (qui contient un grand nombre de protéines enzymatiques codées par le noyau) sont sous le contrôle d’un enzyme qui modifie le degré d’acétylation de toutes sortes d’autres protéines de la cellule. Cet enzyme est appelé Sirtuine (codée par le gène SIRT-1) et fonctionne avec justement du NAD. En étudiant des souris dont le gène codant pour cet enzyme très particulier a été détruit, l’équipe du Professeur David Sinclair de la faculté de médecine de l’Université d’Harvard a eu la surprise de remarquer que contrairement à ce que l’on pouvait attendre, c’est-à-dire un vieillissement prématuré de ces souris en raison d’un mauvais fonctionnement des mitochondries, ces dernières importaient normalement les protéines et autres enzymes en provenance de la cellule et donc codées par le noyau mais que pour une raison encore inconnue elles présentaient un net déficit en protéines (et autres enzymes) codées spécifiquement par l’ADN mitochondrial, de mémoire une trentaine de protéines différentes. On avait déjà remarqué que le vieillissement cellulaire correspondait aussi à une diminution de la teneur en NAD dans la mitochondrie comme dans la cellule mais on n’en connaissait pas vraiment la cause. En fait ces biologistes d’Harvard ont vite fait le rapprochement puisque leurs souris génétiquement modifiées étaient incapables d’exprimer la sirtuine, il devait donc se passer autre chose qui déséquilibrait l’équipement enzymatique des mitochondries au point de perturber profondément l’expression des gènes mitochondriaux essentiels au bon fonctionnement de ces dernières. En fait, la sirtuine régule la présence d’un facteur qui apparaît quand il y a un manque d’oxygène dans la cellule et qui devrait normalement tout remettre en ordre. Plus de sirtuine, plus de coordination optimale entre la cellule et son noyau et la mitochondrie, d’où déficit en énergie et vieillissement avec l’apparition de toutes sortes de disfonctionnements comme la résistance à l’insuline, des inflammations variées et une atrophie des muscles, en un mot la vieillesse avec tous ses mauvais aspects. Et qui dit manque d’énergie dit aussi mauvais maintien des télomères ( https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/10/21/ai-je-lage-de-mes-arteres/ ) et bien d’autres gros problèmes de tous ordres.

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La solution pour combattre le vieillissement existe-t-elle ? Peut-être, selon les termes du Professeur Sinclair, en se shootant avec de la niacine alias vitamine B3, alias acide nicotinique ou encore en se shootant avec du vin rouge parce que le vin rouge contient du resvératrol provenant de la peau du raisin et qui est un activateur de l’expression du gène codant pour la sirtuine. Qui ne se souvient pas de Jeanne Calmat qui buvait encore à l’âge de 112 ans son verre de vin rouge quotidien. Elle ignorait qu’en levant le coude tous les jours elle maintenait une bonne communication entre le noyau cellulaire et les mitochondries assurant à ces dernières un bon fonctionnement.

Plus impressionnant encore est le rôle probable de la sirtuine dans le développement de certains cancers plus fréquents au fur et à mesure qu’on prend de l’âge, surtout sans un verre de vin rouge quotidien oserai-je ajouter. Mais bon, il n’est pas interdit de terminer ce billet un peu compliqué par un trait d’humour.

Note : HIF = hypoxia induced factor

Source : Harvard Medical School News

 

 

Nos ancêtres lointains étaient des vraies bêtes de sexe !

J’avais il y a quelques jours disserté de la présence de régions non codantes de l’ADN qui sont en réalité des séquences d’origine virale qu’on a retrouvé entre autres échantillons dans l’ADN de la phalange d’une jeune fille découverte dans la grotte de Denisova dans l’Altaï. Le minuscule fossile a été daté à 40000 ans et il existe des différences notoires avec l’homme moderne ( https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/11/21/ce-qui-fait-que-nous-sommes-nous-et-personne-dautre/ ) je n’y reviendrai pas. Séquencer de l’ADN datant de 40000 ans était déjà une prouesse en soi, mais pas mieux que le séquençage d’une partie de l’ADN de l’homme de Neandertal datant d’environ 100000 ans réalisé il y a quelques années. Si les conditions de « conservation » des restes proto-humains sont particulièrement favorables, les paléo-biologistes ont quelques chances de succès et c’est ce qu’a prouvé encore une fois l’équipe de Svante Pääbo du Max Planck Institute de Leipzig en réussissant à élucider la presque totalité de la séquence de l’ADN mitochondrial d’un Homo heidelbergensis qui a été retrouvé avec beaucoup d’autres restes proto-humains dans une grotte du nord de l’Espagne, la Sima de los Huesos, en français la fosse aux os. Le squelette qui a permis cette prouesse a été daté d’environ 500000 ans c’est-à-dire bien avant Neandertal ou la fille de Denisova.

Ce qui a permis de réaliser ce travail, c’est d’abord la puissance des machines de séquençage, mais c’est aussi la qualité de l’échantillon. Cette fosse aux os fait partie d’une grotte et est située à plus de 500 mètres de l’entrée. Il faut effectuer des reptations pénibles dans un tunnel étroit avant d’accéder au trou de 13 mètres de profondeur au fond duquel ont été retrouvé des dizaines d’ossements. La température de 10 degrés est quasiment stable ainsi que le taux d’humidité alors qu’en un demi million d’années le climat a oscillé entre des périodes glacières et des périodes chaudes. C’est la constance parfaite des conditions de température et d’hygrométrie qui ont permis à l’ADN de ne pas être totalement dégradé. L’autre avantage de l’ADN mitochondrial est qu’il se trouve présent en une multitude de copies dans les mitochondries et qu’il y a de surcroit plusieurs mitochondries dans chaque cellule. Au cours du vieillissement les bases puriques et pyrimidiques ont tendance à perdre des groupements aminés et c’est ce dernier point qui a aussi permis de faire la distinction entre l’ADN en question et les contaminations pouvant provenir aussi bien des archéologues que des techniciens du laboratoire du Max Planck Institute.

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Même si les fragments d’ADN étaient rarement de plus de 50 bases les recoupements et l’établissement d’analogies ont finalement permis de reconstituer la presque totalité de ce petit bout d’information génétique datant d’une époque où on ressemblait encore beaucoup au singe, notre cousin le plus proche, et pas vraiment encore aux hommes modernes, n’en déplaise aux créationistes. Pour expliquer les résultats surprenants finalement obtenus, il faut rappeler que l’ADN mitochondrial n’est transmis à la descendance que par la mère alors que l’ADN du noyau ou ADN nucléaire provient pour moitié de la mère et pour moitié du père. Avec tous ces éléments en mémoire qu’a-t-on découvert ? D’abord l’Homo heidelbergensis, on le savait déjà, partageait des traits morphologiques faciaux avec l’homme de Neandertal comme des arcades sourcilières prononcées du genre de celles des chimpanzés pour se faire une idée, donc il semble qu’il était plus proche de Neandertal que des Denisovans, encore qu’on ne sait pas trop à quoi ressemblaient ces derniers, mais pourtant l’ADN mitochondrial de cet ancêtre commun supposé tant des Neandertaliens que des Denisovans est plus proche de l’ADN mitochondrial de ces derniers, les Denisovans, et plus éloigné de l’homme moderne. La seule explication possible pour ce résultat est qu’il y eut des métissages entre groupes proto-humains. Pour parler franc, nos ancêtres devaient être des vraies bêtes de sexe et toute créature qui ressemblait de près ou de loin à une femelle était bon pour que le mâle dominant puisse se soulager. Les femelles (les femmes?) transmettaient leur ADN mitochondrial comme on dit « horizontalement » en termes de généticien pour qu’on le retrouve chez les Denisovans avec plus de proximité, encore génétiquement parlant, que chez Homo heidelbergensis. Ces résultats ont également montré que l’Homo heidelbergensis et les Denisovans ont divergé du même ancêtre proche de l’homme de Neandertal il y a environ 700000 ans. Tout ça laisse rêveur. Pour le mot « horizontalement » je laisse mes lecteurs penser ce qu’ils veulent …

Source : Max Planck Institute

 

Génétiquement parlant nous ne sommes pas si uniques qu’on le croit …

Dans les cellules vivantes il existe des petits organites appelés mitochondries que l’on considère communément comme les centrales énergétiques cellulaires car c’est dans ces petites structures très spécialisées que s’effectue la synthèse de l’adénosine triphosphate (ATP) et comparer les mitochondries à des centrales électriques n’est pas éloigné de la réalité puisque le mécanisme permettant de produire l’ATP fait intervenir des électrons, exactement comme ce qui se passe avec l’alternateur d’une centrale électrique. Le carburant utilisé par la mitochondrie peut être du sucre, le comburant est de l’oxygène apporté par le sang via l’hémoglobine et le produit final du gaz carbonique exactement comme dans une centrale électrique qui brûlerait du charbon. Il y a même au niveau de la mitochondrie un dégagement de chaleur. On n’a donc rien inventé, la nature l’avait fait pour nous. Ce qui a intrigué les biologistes est la vie un peu autonome des mitochondries au sein de la cellule puisqu’elles contiennent de l’ADN et que cet ADN n’est pas là pour le décor mais il sert effectivement à coder pour des protéines qui ne se trouvent que dans la mitochondrie, une structure composée d’un empilement de membranes jouant le rôle d’isolateurs pour que le courant passe bien au bon endroit afin de produire ces fameuses molécules d’ATP utilisées par toute la cellule. L’hypothèse qui n’a jamais été infirmée serait que les mitochondries sont des restes de bactéries archaïques qui ont un jour ou l’autre colonisé les cellules vivantes dans un processus de symbiose bénéficiant à chacun. La même situation existe avec les cellules végétales et les chloroplastes, ces machines à capter les photons de la lumière pour en définitive produire des électrons comme les mitochondries mais cette fois en dégageant de l’oxygène et en fixant le gaz carbonique. Le chloroplaste possède aussi son propre ADN. Quand la cellule se divise, les mitochondries se divisent également mais indépendamment de la machinerie génétique de la cellule car elles ont tout ce qu’il faut pour se diviser toutes seules. C’est d’ailleurs cette observation qui a permis d’envisager l’hypothèse d’une symbiose survenue très tôt au cours de l’évolution.

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Comme les mitochondries proviennent de l’oeuf et non du spermatozoïde on peut dire que nous héritons tous dans nos cellules d’une partie « femelle » essentielle à la vie, une observation qui au passage ravira les adeptes de la théorie du « genre ». L’ADN mitochondrial contient seize mille paires de bases et code pour 37 gènes dont 22 pour des protéines spécifiques de la mitochondrie qui sont impliquées directement dans le mécanisme énergétique. Et comme chez les bactéries il y a très peu de séquences non codantes et une absence totale de séquences répétées, ce qui n’est pas le cas de l’ADN cellulaire dont la majeure partie est non codante. Cette simplicité de l’ADN mitochondrial explique que de nombreuses études aient été entreprises pour expliquer un certain nombre de maladies liées à des mutations de cet ADN mais aussi pour évaluer la part des mutations issues de la mère et celle survenant au cours de ce que les spécialistes appellent la dérive génétique, cette tendance naturelle de l’ADN à présenter des mutations d’origines variées, aussi bien des erreurs de copies que de l’effet d’agents induisant des mutations. En utilisant les nouvelles technologies automatisées pour séquencer l’ADN, c’est par le séquençage complet de l’ADN mitochondrial de dix tissus différents prélevés post mortem sur deux hommes et deux femmes tous décédés d’infarctus du myocarde et n’ayant souffert d’aucune autre maladie telle qu’un cancer qu’on en est arrivé à des résultats plutôt surprenants. Les études ont été réalisées dans des laboratoires différents pour chacun des sujets afin de minimiser les risques de contamination puisque l’étape initiale du séquençage consiste à faire une amplification de l’ADN et que toute contamination est également amplifiée. Toutes les précautions furent donc prises dans cette étude réalisée par des biologistes de l’Université Vanderbilt dans le Tennessee. Les résultats ont été complètement inattendus dans la mesure où on croyait jusqu’à cette étude que les mutations étaient uniques à chaque individu et étaient transmises depuis les gamètes à l’ensemble des cellules de l’organisme. Avec l’ADN mitochondrial les choses ne se passent pas ainsi, au moins dans trois tissus différents, le foie, le rein et le muscle squelettique. On retrouve les mêmes mutations chez les sujets étudiés, pourtant sans aucun lien de parenté connu, dans deux zones très précises de l’ADN mitochondrial comportant les régions de contrôle de la réplication de l’ADN impliquées au cours de la division cellulaire et donc également des mitochondries. La fréquence de mutation est la plus élevée dans ces tissus (foie, rein et muscle) et pratiquement nulle dans le cerveau (matière blanche). Ces résultats sont surprenants à plus d’un titre puisqu’ils indiquent que des mutations s’accumulent préférentiellement selon les tissus, ce qui semble contraire aux idées communément admises, mais plus troublant encore, on observe strictement les mêmes mutations aux mêmes sites de l’ADN, dans les mêmes organes et chez des sujets différents. Comme si nous partagions une petite portion de notre hérédité avec des personnes totalement inconnues pouvant être retrouvées au hasard. La seule explication satisfaisante serait que le nombre de copies de l’ADN mitochondrial est très élevé, en particulier dans les trois tissus cités, chaque mitochondrie contenant plusieurs copies de cet ADN, parfois des dizaines de copies comme dans les cellules musculaires particulièrement riches en mitochondries. Ces mutations auraient donc une signification au niveau des mécanismes de réplication et de leur régulation.

Reste tout de même que nous ne sommes donc plus des entités génétiques uniques dans la mesure où certains de nos organes possèdent une identité génétique différente …

Source: Plos Genetics, illustration Wikipedia

Christian De Duve (1917-2013)

A l’époque glorieuse de la biochimie et des découvertes presque quotidiennes du pourquoi et du comment de la matière vivante, Christian De Duve, utilisant une technique phare de l’époque, la centrifugation différentielle appliquée au fractionnement sub-cellulaire, découvrit les lysosomes et ses deux co-nobélisés de médecine en 1974 Albert Claude et George Palade, utilisant les mêmes techniques de centrifugation avaient découvert le leur côté, en collaboration avec De Duve et mettant à profit la maîtrise de la centrifugation différentielle mise au point par Albert Claude à la Rockefeller University, les peroxisomes, les vacuoles, les mitochondries et le complexe de Golgi, démontrant ainsi la structure intracellulaire commune à tous les êtres vivants depuis la levure jusqu’à l’épinard en passant naturellement par l’homme.

A chaque congrès international de biochimie auquel j’ai participé dans les années 70, Palade, De Duve, Crick ou encore Hans Krebs (autre prix Nobel pour avoir découvert le cycle des acides tricarboxyliques éponyme) étaient invités à donner une lecture plénière car la science du vivant avançait très vite construisant les fondements de la biologie moderne telle qu’elle est maintenant.

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Les lisosomes sont en quelque sorte les éboueurs de la cellule. Ce sont des granules contenant un concentré d’enzymes qui une fois libérés détruisent tout ce qui ne sert plus à la cellule sans pour autant s’attaquer à cette même cellule. Pour citer que quelques enzymes de « nettoyage », De Duve a montré que les lisosomes contenaient de la ribonucléase, un enzyme qui détruit l’ARN messager une fois celui-çi utilisé pour la synthèse protéique, de la cathepsine qui sera relarguée pour détruire l’hémoglobine (rate) ou encore la beta-glucuronidase qui libère l’acide glucuronique des structures sub-cellulaires quand celles-çi ne sont plus utiles comme par exemple après une division de la cellule. Bref, tout un ensemble d’entités, inclusions ou corpuscules présentes à l’intérieur de la cellule pour en assurer le bon fonctionnement.

Comme Francis Crick auquel j’ai consacré un billet précédent de mon blog (voir le lien), De Duve était agnostique et plutôt pessimiste sur l’avenir de l’humanité alors qu’il avait contribué à la connaissance des secrets de la cellule vivante. Je cite De Duve :

« De mon vivant, la population mondiale aura quadruplé avec ce que cela signifie comme occupation des derniers recoins habitables de la planète, pollution de l’environnement et exploitation irresponsable des ressources naturelles. Les conséquences de cette explosion démographique représentent une menace terrifiante pour l’humanité. Si on ne fait rien celle-ci pourrait disparaître et pas à très longue échéance, je parle en termes de quelques siècles ou même beaucoup moins. Je suis donc ébloui par le passé que j’ai vécu et effrayé par l’avenir. »

Voilà ce que déclarait Christian De Duve le premier octobre 2012 lors d’une interview pour La Libre Belgique (voir le lien).

De Duve s’est donné la mort par euthanasie samedi matin en présence de sa famille.

 

 

http://www.lalibre.be/societe/sciences-sante/article/763956/pour-de-duve-notre-societe-fonce-dans-le-mur.html

http://www.lalibre.be/societe/sciences-sante/article/813931/deces-christian-de-duve-nous-laisse-face-a-nos-immenses-defis.html

https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/04/25/il-y-a-60-ans-la-double-helice-dadn/