Petit billet d’humour politique : en France

J’ai travaillé de nombreuses années sur les mitochondries pour l’obtention de mon diplôme de Doctorat d’Etat, un diplôme qui n’existe plus aujourd’hui. Mes lecteurs connaissent bien les mitochondries, ces petites structures intra-cellulaires qui produisent l’énergie nécessaire à la cellule. Quand on purifie des mitochondries on obtient au final dans le fond d’un tube de centrifugeuse un amas de matière de couleur brune, une couleur proche de celle d’un morceau de ferraille rouillée. C’est simple à comprendre car les mitochondries renferment dans leur structure une multitude de molécules appelées cytochromes qui contiennent toutes un atome de fer, d’où cette couleur brune. Dans l’organisme il existe une classe de mitochondries dont la fonction consiste à assurer à l’organisme une température constante de 37 degrés. Leur seule fonction est donc de produire de la chaleur et quoi de plus efficace pour produire de la chaleur ? Les acides gras ! C’est en quelque sorte le pétrole de l’organisme qui est littéralement brûlé par ces mitochondries particulières localisées dans les tissus adipeux dits « bruns » en raison de l’abondance relative de ces dernières conférant à ces tissus leur couleur brune.

Certaines activités enzymatiques mitochondriales fonctionnent très bien jusqu’à des températures proches de 49,3 degrés ! Je n’invente rien. Ce que l’on constate aujourd’hui dans le monde politique français viendrait-il de cette propriété particulière des mitochondries ? On peut presque répondre par l’affirmative car ces politiciens s’échauffent leurs neurones d’une façon inconsidérée et par voie de conséquence échauffent aussi l’opinion publique jusqu’à 49,3 degrés et à une telle température tous les repères traditionnels de la démocratie sont dissipés, je parle naturellement de la démocratie cellulaire pourtant très bien organisée dans une situation normale. Mais à de telles températures qui n’ont strictement rien à voir avec le changement climatique, entendons-nous bien, tout peut rapidement se désorganiser et provoquer la mort de l’édifice cellulaire. Avec de vilains virus qui peuvent encore plus perturber le système alors l’effondrement est vraiment à craindre.

Vers un traitement clinique de la maladie d’Alzheimer

Vers un traitement clinique de la maladie d’Alzheimer

Quand une équipe de biologistes se lance dans la recherche d’un nouveau médicament pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, et que les prémices sont encourageants avec des modèles animaux, avant d’envisager des essais cliniques il est hautement recommandé d’identifier la cible du produit en question afin de comprendre comment la molécule chimique fonctionne et d’éventuellement améliorer son efficacité en procédant à quelques petites modifications de sa structure. Il s’agit là d’une démarche logique exigée par le législateur. Pour information il existe en ce moment même 508 essais cliniques en cours dans le monde concernant la maladie d’Alzheimer.

C’est à ce point crucial qu’est arrivée l’équipe de neurobiologie cellulaire du Salk Institute dirigée par le Docteur Dave Schubert dont j’ai déjà relaté les travaux sur ce blog (voir le lien). Des recherches récentes publiées dans la littérature scientifique et effectuées à l’Université de Cambridge (Grande-Bretagne) ont fait état d’une sorte d’invasion de l’ensemble du cerveau par la protéine tau en suivant la progression de celle-ci avec un produit qui se fixe spécifiquement (lien) sur cette dernière. L’ « invasion » progressive des neurones a été suivie sur des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer après avoir « marqué » cette molécule (AV-1451) avec du fluor-18 pour suivre sa localisation dans le cerveau en imagerie par émission de positrons .

L’équipe du Docteur Schubert, dans sa longue quête d’une molécule pouvant interférer avec le développement de cette maladie, a été d’abord surprise de découvrir un effet bénéfique, quoique faible, du THC, le principe actif de la marijuana. Alors que d’autres travaux montraient (lien) qu’un activateur du récepteur du glucagon semblait aussi avoir un effet positif sur la progression de cette maladie, des biologistes de l’Université de Lancaster conjointement avec celle de Shaoyang en Chine en s’appuyant sur le fait que le diabète de type 2 et le vieillissement favorisaient l’apparition de la maladie il était devenu évident que le métabolisme énergétique des cellules nerveuses était impliqué dans la mort de ces dernières en raison de l’accumulation soit de protéine tau soit de protéine amyloïde.

Le Docteur Schubert a découvert qu’une molécule dérivée de très loin de la curcumine, le colorant présent dans le curcuma, avait un réel effet sur la progression de la maladie du moins avec des souris modèles génétiquement modifiées pour en présenter tous les symptômes. Il s’agit du J147 (voir le lien) :

J147_structure.png

Cette molécule se fixe sur une des sous-unités (ATP5A, voir par exemple : https://en.wikipedia.org/ATP_synthase) du complexe enzymatique qui « fabrique » l’ATP dans les mitochondries de toute les cellules et en particuliers des cellules nerveuses. Dans le mille !

En effet pouvoir agir sur cette activité essentielle pour la survie des cellules nerveuses constitue une avancée que l’on pourrait qualifier de sensationnelle car tous les tests effectués sur des souris mimant la maladie d’Alzheimer – réduction de la présence de protéine amyloïde, tests cognitifs évoluant vers une amélioration, métabolisme cellulaire rétabli à sa normalité – concordent et ce produit semble avoir une action positive générale. L’une des conséquences porteuses d’espoir de cette drogue encore expérimentale est le maintien du taux de calcium intra-cellulaire. Et ceci est important dans la mesure où le calcium est un prérequis pour activer une série de gènes protégeant les cellules du vieillissement. De plus comme la protéine cible est codée par l’ADN du noyau et transportée dans le compartiment interne de la mitochondrie il est donc évident que c’est tout le métabolisme énergétique et l’intégrité fonctionnelle cellulaires qui sont impliqués dans la maladie d’Alzheimer qui apparaît être selon cette étude une conséquence du vieillissement cellulaire. Il reste maintenant à envisager des essais cliniques. Sans être un spécialiste en la matière je parie gros que les résultats seront stupéfiants.

https://jacqueshenry.wordpress.com/2016/07/13/alzheimer-suite-une-interessante-decouverte/

doi : 10.1093/brain/awx347/4775021 en accès libre

doi : 10.1016/j.brainres.2017.10.012 en accès libre

doi : 10.1186/s13195-017-0277-3 en accès libre

Les mitochondries : de « vraies » centrales thermiques

Mitochondria,_mammalian_lung_-_TEM.jpg

Mesurer directement la température d’une cellule vivante ou d’un organite sub-cellulaire n’est pas possible car il n’existe pas d’appareillage microscopique pour effectuer une telle opération. Pourtant le Docteur Satoshi Arai de l’Université Waseda de Tokyo a découvert une sonde fluorescente capable de donner une indication précise de la température intracellulaire et il a découvert en collaboration avec des biologistes de l’Université de Séoul et un institut de recherche de Singapour quelque chose d’incroyable, les mitochondries, ces petites centrales de production d’énergie pour la cellule chauffent quand elles fonctionnent à plein régime. L’illustration ci-dessus est un résumé de la publication initiale de ces travaux tout à fait innovateurs : la sonde fluorescente appelée « mito-thermo-yellow » se fixe préférentiellement dans ce qui est appelé l’espace matriciel de la mitochondrie, là où a lieu la production d’énergie, et plus « il y fait chaud » plus la sonde perd de sa fluorescence. Le Docteur Arai a parlé de nanothermomètres pour qualifier cette découverte.

Capture d’écran 2017-05-11 à 16.55.08.png

Sans jeu de mot on peut dire que ces travaux constituent un sujet chaud car les applications biomédicales sont nombreuses, en particulier dans le domaine de la localisation et de l’ablation de tumeurs cancéreuses, la plupart d’entre elles étant plus « chaudes » que le reste de l’organisme. Il fallait néanmoins confirmer dans le détail ces travaux et c’est maintenant chose faite. Une équipe de biologistes de l’hôpital Robert Debré à Paris dirigée par le Docteur Pierre Rustin s’est penchée sur la réponse de ce nanothermomètre avec des mitochondries à l’intérieur de fibroblastes en culture, donc dans des conditions proches de celles de l’organisme. Et effectivement la découverte du Docteur Arai a été pleinement confirmée : quand les mitochondries consomment de l’oxygène, autrement dit quand elles produisent de l’énergie dans des conditions optimales, leur température interne peut atteindre 10 °C de plus que celle de la cellule elle-même maintenue à la température physiologique de 37 °C. Il existe toutes sortes d’outils chimiques pour explorer le fonctionnement des mitochondries et toutes les vérifications ont été effectuées afin de confirmer que l’élévation de température est bien corrélée à la respiration qui est elle-même étroitement dépendante du flux d’électron le long de ce que les spécialistes du métabolisme énergétique appellent la « chaine respiratoire ».

Capture d’écran 2017-05-11 à 18.49.30.png

Ces travaux bousculent et remettent littéralement en question les travaux réalisés précédemment avec les mitochondries. Pour ma part, j’ai étudié durant de nombreuses années des mitochondries isolées et jamais personne dans le laboratoire aurait eu l’idée de les étudier à une température de 50 °C, c’est carrément brûlant ( ! ), et pourtant de telles conditions sont plus proches de la réalité physiologique. Il est donc maintenant évident que les mitochondries se trouvent au centre de la régulation de la température du corps pour les animaux dits à sang chaud dont nous faisons partie, leur rôle étant donc de fournir de la chaleur outre de l’énergie sous forme d’ATP.

D’autre part ces résultats font apparaître enfin l’extrême sensibilité des mitochondries aux phénomènes oxydatifs délétères pour la santé cellulaire qui sont probablement accélérés à de telles températures. Il paraît évident que la moindre perturbation de la régulation de ces réactions chimiques parasites conduit à de graves troubles physiologiques dont on cerne déjà les conséquences, en particulier dans les processus de développement des maladies neuro-dégénératives. Tout un pan de la biologie doit donc être revu à la lumière de la confirmation des réelles conditions opérationnelles des mitochondries.

Sources et illustrations :10.1101/133223 et S. Arai Chem Commun, 51, 8044 (2015)

Maladies neurodégénératives et troubles énergétiques

Capture d’écran 2016-12-05 à 10.47.07.png

En juillet dernier j’avais laissé un billet sur ce blog relatif aux bienfaits de la grenade ou pomegranate (voir le lien). Cette fois-ci des travaux récents réalisés à l’Université de Nottingham précisent indirectement le rôle éventuel des tannins présents dans le pomegranate sur les mécanismes du vieillissement, c’est du moins mon interprétation à la lecture de cet article paru dans la revue Aging (voir le lien). L’équipe du Docteur Lisa Chakrabarti a montré que lorsque les tissus vieillissent, que ce soit les muscles ou les neurones du cortex cérébral, les mitochondries expriment beaucoup plus un enzyme particulier qui participe au maintien de l’acidité du liquide cellulaire et pour les mitochondries du liquide baignant ces structures subcellulaires. Il s’agit de l’enzyme qui transforme le CO2 en bicarbonate.

Comme une centrale électrique brûlant du charbon, par exemple, la mitochondrie brûle également toutes sortes de produits dont en particulier du glucose pour produire de l’énergie. Ce processus entraine l’apparition de CO2 qui est immédiatement pris en charge pour être transformé en bicarbonate. Cette transformation CO2 + H2O -> H2CO3 est spontanée mais pas assez rapide pour préserver l’intégrité tant de la cellule vivante que des organites subcellulaires comme en particulier les mitochondries. L’enzyme impliqué dans cette réaction est appelé anhydrase carbonique et c’est probablement le plus actif en terme de rapidité de fonctionnement de tous les enzymes connus.

Quand les tissus vieillissent pourquoi donc cet enzyme particulier devient plus abondant ? C’est la question soulevée par les résultats de cette étude et aucune explication satisfaisante n’a pu encore être apportée. Selon le Docteur Chakrabarti avec qui j’ai eu un échange d’e-mails cette expression abondante d’anhydrase carbonique serait le reflet d’un dysfonctionnement de la mitochondrie au cours du vieillissement. Ce processus dont les causes ne sont pas encore exactement connues participe à la dégénérescence musculaire et à l’apparition de maladies neurodégénératives.

Source : http://www.aging-us.com 2016, Vol. 8, No. 10, pp 2425-2436

https://jacqueshenry.wordpress.com/2016/07/16/manger-des-grenades-cest-excellent-pour-la-forme-physique/

Manger des grenades c’est excellent pour la forme physique !

Pomegranate_DSW.JPG

La grenade, aussi appelée pomegranate, est le fruit d’un arbuste (Punica granatum) de la famille des lythracées dont le sirop rouge-rosé est bien connu des amateurs de cocktail (avec ou sans alcool) en raison de cette couleur joviale. On pourrait s’arrêter là et reléguer ce fruit au rang de curiosité réservé à ceux qui ont le courage d’avaler les graines. Il faut aller en Iran, le pays d’origine de cet arbuste, pour découvrir les multiples usages culinaires de la grenade y compris dans la médecine traditionnelle. La grenade, et en particulier la peau des graines, contient des polyphénols comme beaucoup d’autres fructifications dont le rôle est de repousser les insectes ravageurs. Ces polyphénols spécifiques de la grenade s’appellent des ellagitannines et sont classés dans la famille des tannins. Nos lointains ancêtres chasseurs-cueilleurs devaient être des amateurs de grenades mais ils n’eurent jamais conscience des bienfaits de ce fruit. Ce n’est que récemment qu’une équipe de biologistes de l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) en Suisse s’est penchée sur ces bienfaits de la grenade en se focalisant sur les produits de la digestion par les bactéries de l’intestin des ellagitannines. L’un des principaux résidus de cette digestion est l’acide ellagique (EA) qui conduit à l’urolithine A (UA),

Capture d’écran 2016-07-13 à 17.03.00.png

un phénol qu’on retrouve à des concentrations relativement élevées dans le sang et dans les urines quand on a mangé une grenade si tant est que les bactéries colonisant l’intestin sont capables de « digérer » cet acide ellagique. Il s’accumule étrangement dans la prostate mais aussi dans les muscles sans pour autant perturber leurs fonctions. Certains auteurs ont prétendu que les urolithines seraient bénéfiques pour traiter certaines formes de cancers sans apporter d’évidence quant leur mode d’action. L’équipe du Docteur Johan Auwerx a minutieusement décortiqué le mécanisme d’action de l’urolithine A en utilisant le nématode Coenorabditis elegans comme animal de laboratoire modèle dont j’ai déjà dit quelques mots sur ce présent blog.

La première observation qui a été faite est que l’urolithine A mise chroniquement à la disposition des vers depuis l’oeuf jusqu’à l’état adulte prolonge de plus de 40 % l’espérance de vie du nématode, ce qui est considérable en soi. Comme on sait par ailleurs que l’un des premiers signes du vieillissement des cellules et de l’organisme par voie de conséquence est une dégradation progressive du métabolisme énergétique ces biologistes se sont penchés sur l’effet de l’urolithine A sur les mitochondries. L’urolithine A n’a pas montré d’effets notoires sur les mitochondries du nématode ni sur celles de foie de rat, beaucoup plus faciles à isoler et à étudier.

Pour tenter d’expliquer la raison pour laquelle les nématodes vivaient plus longtemps en présence d’urolithine A, l’équipe du Docteur Auwerx a alors examiné ce qui se passait au niveau des mitochondries du ver et ils se sont rendu compte que ce phénol activait l’élimination par les cellules des mitochondries défectueuses devenues incapables de produire de l’énergie. Ce processus est appelé autophagie et pour l’élimination des « vieilles » mitochondries il s’agit alors de mitophagie. Or une dégradation des fonctions mitochondriales et l’incapacité des cellules à s’en défaire sont deux marqueurs, si l’on peut dire, de la vieillesse. Sans entrer dans les détails (voir la publication relative à ces travaux, doi : 10.1038/nm.4132 ) non seulement l’urolithine maintient la robustesse et la capacité respiratoire des mitochondries tout au long de la vie du nématode mais favorise également l’élimination des mitochondries défectueuses lorsque le ver commence à vieillir. Une approche similaire réalisée avec des rats a montré que l’administration d’urolithine A augmentait les performances respiratoires des mitochondries musculaires bien que stimulant l’autophagie des mitochondries défectueuses.

Capture d’écran 2016-07-13 à 18.32.45.png

L’urolithine A semble donc un candidat prometteur pour le maintien des capacités musculaires chez les personnes âgées alors que toutes les approches consistant en des apports vitaminiques ou en protéines ne sont pas concluantes. Si l’urolithine A est bénéfique au niveau des muscles en maintenant une capacité respiratoire adéquate on peut également espérer qu’elle puisse être également bénéfique dans une approche des maladies neurodégénératives … Mais c’est un autre sujet.

Source : Nature Medicine

Voir aussi : https://youtu.be/Lf1vCyfaosE (source EPFL)

Alzheimer : une étude de cas clinique apporte des éclaircissements

Capture d’écran 2016-04-18 à 16.42.30.png

Il y a quelques jours un billet de ce blog relatait le « refroidissement » corporel au cours de la vieillesse comme facteur favorisant l’apparition de la maladie d’Alzheimer en utilisant un modèle murin. La température corporelle met en jeu l’activité thermique des mitochondries qui brûlent des combustibles sans produire d’énergie mais seulement de la chaleur. Il y a tout lieu de penser que ces mêmes mitochondries soient au coeur du problème de cette maladie, pas seulement au niveau de la régulation de la température du corps mais également dans le processus complexe de détoxification cellulaire.

Cette hypothèse vient assez élégamment d’être confirmée par un groupe de biologistes de l’Université de Bergen en étudiant un cas familial de maladie génétique détecté dans un petit village norvégien de moins de 200 habitants. Les parents eurent 5 enfants et parmi les 4 survivants tous ont souffert de neuropathies, de symptômes psychiatriques ou neurologiques. Deux d’entre eux acceptèrent de se soumettre à des examens cliniques approfondis dont initialement une imagerie par résonance magnétique de leur cerveau. Il apparut tout de suite de profondes modifications structurales au niveau du cérébellum et du thalamus. L’homme âgé maintenant de 68 ans et souffrant d’ataxie, une difficulté à coordonner les mouvements musculaires, accepta que le corps médical procède à une biopsie musculaire. De cette biopsie il fut procédé à l’immortalisation de cellules de type fibroblastes afin d’étudier en détail leur métabolisme général. En comparant l’étude génomique du frère et de la soeur il fut rapidement évident que chacun d’entre eux était porteur d’une mutation sur un gène situé dans le chromosome 10 codant pour une activité enzymatique présente dans les mitochondries appelée PITRM1, acronyme de PITRilysine Metallopeptidase 1. Cet enzyme a pour fonction de couper la séquence peptidique signal facilitant le transport des protéines synthétisées dans la cellule et devant être transportées dans la mitochondrie. Ce transport est facilité spécifiquement par cet allongement (peptide signal) qui devient alors inutile quand la protéine a atteint le compartiment mitochondrial. C’est un peu complexe mais ce résultat obtenu à partir d’un cas familial rarissime sinon unique de mutation génétique met en évidence le rôle des mitochondries dans les processus de détoxification.

En effet ces mêmes organites issus des fibroblastes immortalisés et ne possédant donc pas cet enzyme PITRM1 renferment des quantités anormales de protéine beta-amyloïde (Aβ ), l’un des marqueurs de la maladie d’Alzheimer. De plus il est apparu évident que la fonction mitochondriale en général était globalement altérée en particulier au niveau de la consommation d’oxygène. Une mutation rendant l’enzyme PITRM1 inactif est létale comme cela a été montré avec des souris. Dans ce cas familial étudié en détail l’enzyme n’est pas inactif mais instable : il ne peut durablement remplir sa fonction de détoxification. C’est ce qui a été observé avec les mitochondries des fibroblastes mutants immortalisés et des souris recombinantes où le gène défectueux d’origine humaine a été introduit.

Cette étude de cas familial démontre donc l’effet toxique de la présence de protéine beta-amyloïde à l’intérieur même des mitochondries, un sujet controversé, et le rôle majeur de détoxification joué par ces organites subcellulaires. Quant à relier la baisse de température corporelle avec l’âge avec une altération de cette fonction mitochondriale de détoxification, il n’y a qu’un pas à franchir et il est clair que des études ultérieures arriveront à le montrer formellement. Peut-être entrevoit-on une explication satisfaisante du pourquoi et du comment de l’apparition de la maladie d’Alzheimer.

Source : EMBO DOI 10.15252/emmm.201505894 en accès libre

Maladie d’Alzheimer : un refroidissement du cerveau ?

Capture d’écran 2016-04-12 à 15.23.05.png

La température du corps est contrôlée par l’hypothalamus et des organes tels que le foie, le coeur, les muscles qui produisent de la chaleur pour maintenir cette température à une valeur proche de 37 degrés. Pour parfaire cette régulation et en cas d’urgence, par exemple quand on se trouve dans un environnement froid, l’organisme s’arrange pour « brûler » à perte des graisses qu’il trouve principalement dans le tissu adipeux brun. En effet, contrairement au tissu adipeux blanc devenant souvent pratiquement inutile à l’organisme sinon pour défigurer la silhouette, le tissu adipeux brun présente cette couleur caractéristique car ils est riche en mitochondries. Les mitochondries sont les centrales thermiques de l’organisme et elles sont capables de brûler du glucose, leur carburant habituel, mais aussi des acides gras et bien d’autres déchets cellulaires. Leur rôle est de fournir de l’énergie sous forme d’ATP mais aussi de la chaleur.

Avec l’âge, la température du corps a tendance à diminuer et par exemple la consommation de glucose dans certains tissus, dont le cerveau, diminue également. Dans le cas de la maladie d’Alzheimer (AD) cette hypothermie peut être prononcée malgré le fait qu’il n’existe pas de données précises à ce sujet, et la consommation de glucose au niveau de l’hypothalamus s’effondre. La température du corps varie aussi au cours de la journée et a tendance à diminuer lors des phases de sommeil. Chez les personnes souffrant d’AD ce refroidissement nocturne tout relatif puisqu’il n’est que de un degré voire un peu plus est retardé en comparaison de sujets sains du même âge. Y aurait-il alors une relation de cause à effet (ou l’inverse) entre cette diminution de la température corporelle et l’AD ?

C’est ce qu’a tenté d’élucider une équipe de biologistes de l’Université Laval à Québec dirigée par le Docteur Frederic Calon en utilisant le modèle murin maintenant largement utilisé de la maladie d’Alzheimer, des souris transgéniques exprimant en vieillissant la protéine tau et la protéine beta-amyloïde, marqueurs de cette maladie, et qui, en outre, présentent des déficiences cognitives caractéristiques. Il s’agit de souris homozygotes dites 3xTg-AD. Comment explorer l’effet de la température sur l’évolution de l’AD ? Tout simplement en soumettant les souris à de basses températures et en suivant l’évolution de l’apparition de plaques amyloïdes, de la protéine tau et de divers autres marqueurs comme l’expression d’une protéine appelée UCP1, acronyme de uncoupling protein, encore appelée thermogénine, qui intervient dans la régulation de la fonction particulière des mitochondries à produire de la chaleur au niveau précisément du tissu adipeux.

Quand les mitochondries sont « découplées » elles consomment de l’énergie dans le seul but de produire de la chaleur, un peu comme si une centrale électrique brûlait du charbon sans produire d’électricité. Et ce processus se situe essentiellement dans le tissu adipeux brun. En soumettant les souris au froid l’activité métabolique du tissu adipeux brun est augmentée, certes, mais pas suffisamment pour réguler la température corporelle. Celle-ci diminue de près de 1,5 degrés quand les souris vivent à une température ambiante de 4 degrés pendant 24 heures voire plus, alors que l’expression de l’UCP1 est accélérée. Tout se passe donc comme si l’organisme de ces souris génétiquement modifiées n’arrivait pas à répondre au stress thermique malgré les marqueurs indiquant que pourtant le tissu adipeux brun est parfaitement stimulé pour remplir sa fonction de régulation de la température. De plus l’exposition au froid a également pour résultat d’accélérer la modification de la protéine tau sans pour autant modifier significativement l’évolution de la protéine amyloïde beta. Quant aux fonctions cognitives des souris, il n’est malheureusement pas facile de les quantifier au cours de cette exposition au froid car les souris sont engourdies et ne répondent pas aux sollicitations de l’expérimentateur.

Pour tenter d’élucider ce qui se passe intimement au niveau cellulaire en exposant ces mêmes souris à une température externe de 28 degrés, il y a comme un retour à la normale. Pour les humains et les souris cette température est le point dit de thermoneutralité : l’organisme n’a plus besoin de dépenser d’énergie pour maintenir sa température à 37 degrés et il n’a pas non plus besoin de dépenser de l’énergie pour se refroidir. Chez l’homme la température de thermoneutralité se situe entre 25 et 30 degrés. La thermorégulation est commandée par l’hypothalamus via le système nerveux sympathique et il s’agit d’un processus complexe, les mitochondries du tissu adipeux y jouant un rôle central. Comme les maladies neurodégénératives semblent également être provoquées par un mauvais « nettoyage » des déchets apparus lors de la sénescence et de la mort des cellules, les mitochondries jouent également un rôle loin d’être négligeable dans ce nettoyage en particulier pour satisfaire à la demande en énergie.

Lors du vieillissement de l’organisme les mitochondries sont particulièrement vulnérables, comme l’a montré l’équipe du Docteur Hayashi (voir le lien sur ce blog), à la disponibilité en glycine qui dépend d’activités enzymatiques présentes dans le cytoplasme et dont l’expression est programmée par le noyau. La chute de cette disponibilité en glycine perturbe la capacité respiratoire des mitochondries au point d’induire des perturbations de l’ensemble de l’état métabolique de la cellule et par voie de conséquence de provoquer dans l’organisme des phénomènes inflammatoires délétères.

Est-ce aussi le cas pour la régulation thermique qui se dégrade au cours du vieillissement et l’apparition de la maladie d’Alzheimer ? Il faudra encore réunir de nombreuses évidences pour comprendre exactement ce qui se passe intimement dans les cellules et leurs mitochondries dont évidemment et en particulier les neurones.

Au cas où, je vais continuer à avaler une dizaine de grammes de glycine chaque jour …

Source : Neurobiology of Aging (2016), doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2016.03.024 , article aimablement communiqué par le Docteur Calon qui est ici vivement remercié.

https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/06/08/rester-jeune-tres-simple-gavez-vous-de-glycine-acide-amino-acetique/

Le gène de l’obésité ? Pas de quoi en faire tout un pataquès médiatique !

Capture d’écran 2015-08-20 à 23.05.26

Encore un « non-évènement » scientifique qui a alimenté les rumeurs journalistiques : on a découvert le gène de l’obésité ! De plus ce genre de nouvelle stupidement reprise par des journalistes en quête de sensationnel représente un réel danger pour des centaines de millions de personnes dans le monde qui vont finir par se persuader qu’après tout c’est de la faute de leurs gènes s’ils ont de l’embonpoint. Ils continueront à se gaver jusqu’à en mourir prématurément … Ce n’est pas du tout ainsi qu’on peut honnêtement présenter la situation présente des recherches sur l’obésité. Ce qu’on vient de préciser, la découverte date déjà de plusieurs années (2007, doi:  10.1126/science.1141634 ), c’est la corrélation entre les modifications ponctuelles d’un unique gène et l’apparition de l’obésité mais de là à envisager un traitement préventif (ou curatif) il faudra attendre des dizaines d’années, pas de quoi donc se réjouir d’avance.

On comprend l’engouement journalistique quand on réalise une petite avancée dans la compréhension des mécanismes d’apparition du surpoids et de l’obésité, mais l’obésité infantile d’origine strictement génétique reste très rare, à peine 0,01 % de la population, soit une personne sur 10000. Or aux USA, en Arabie Saoudite et quelques autres pays le pourcentage de personnes en surpoids ou obèses atteint 60 % ! Il y a donc comme un fossé que la génétique ne peut pas expliquer clairement. L’obésité est le résultat de multiples facteurs dont la malbouffe et l’excès de malbouffe, le manque d’exercices physiques et un dérèglement progressif du métabolisme lorsque les tissus adipeux commencent à croître de manière anarchique et c’est un peu sur ce dernier point que les recherches se sont concentrées. Pourquoi certaines personnes peuvent se goinfrer ad libitum et ne grossissent pas alors que d’autres grossissent dès le premier plat de spaghetti ingurgité. Ce qui avait été montré par une équipe de biologistes de l’Université d’Oxford en 2007 est l’existence d’un lien entre l’apparition de diabète de type 2 et de l’obésité. Après une étude ayant porté sur des analyses génétiques de 3757 personnes souffrant de diabète de type 2 et en surpoids par rapport aux mêmes analyses conduites sur 5346 personnes ne souffrant pas de ces deux affections, il est apparu que le gène FTO, acronyme de FaT mass and Obesity, situé sur le chromosome 16 était significativement et systématiquement altéré dans le cas des obèses et diabétiques. Le problème était qu’on ignorait la fonction de ce gène et c’est là que réside l’avancée récente dans ce domaine de recherche. Les travaux publiés ce 19 août 2015 dans le NEJM (New England Journal of Medicine) précisent ce qui se passe au niveau des tissus adipeux et quelle est la cause première de l’obésité sans toutefois mentionner une quelconque approche thérapeutique possible.

Pour comprendre comment les choses se passent au niveau cellulaire l’équipe dirigée par le Docteur Manolis Kellis de la Harvard Medical School a étudié des cultures cellulaires de tissus adipeux provenant de 52 sujets répertoriés dans les banques de données génétiques qui étaient homozygotes pour un allèle à risque présentant des mutations ponctuelles sur le gène FTO appelé variant rs1421085 et ont comparé leurs investigations identiquement conduites avec 50 échantillons de tissus sous-cutanés de sujets ne présentant ni indice de masse corporelle supérieur à 24 kg/m2 ni diabète de type 2. L’étude s’est focalisée sur un certain nombre de paramètres permettant d’aboutir à une bonne représentation du métabolisme général du tissu adipeux et en particulier du métabolisme énergétique. Il faut rappeler en effet qu’il existe deux sortes de tissus adipeux, ceux qu’on appelle « bruns » car ils contiennent des mitochondries, les usines productrices d’énergie de l’organisme, qui sont naturellement brunes car elles sont colorées par des pigments impliqués dans la respiration, et il existe un tissu adipeux qu’on peut qualifier d’inutile, plus clair car il ne contient que très peu de ces mitochondries, qui ne sert qu’à accumuler des corps gras en provoquant le surpoids et l’obésité.

Pour déterminer dans quelle mesure ce gène FTO intervient dans l’apparition du tissu adipeux clair ou blanc, une accumulation de mauvaise graisse, une série de paramètres a été suivie, dont l’expression du taux d’expression de gènes impliqués dans le métabolisme énergétique. Pour utiliser une comparaison imagée de ce qui se passe dans l’organisme, il y a deux sortes de sources d’énergie, les sucres et les graisses. Les sucres, c’est comme de la paille, ça brûle vite et ce n’est utilisé qu’en cas d’urgence, en dehors du cerveau qui ne peut utiliser que cette source d’énergie. Les graisses sont comme le pétrole, elles sont beaucoup plus riches en énergie et constituent le réservoir disponible en continu à condition qu’elles soient correctement stockées dans les tissus adipeux bruns car les mitochondries sont capables de les dégrader rapidement pour satisfaire les besoins en énergie de l’organisme. Comme ce processus met en jeu des dizaines d’activités enzymatiques différentes, le seul moyen pour comprendre le rôle du gène FTO dans cette histoire était d’ « éteindre » les uns après les autres les gènes de chacune de ces activités en utilisant entre autres techniques l’outil fantastique que constitue le CRISPR dont j’ai déjà parlé dans plusieurs billets de ce blog.

Deux gènes dont l’expression a été démontrée comme étant sous la dépendance du gène FTO ont été identifiés et ils interviennent dans la thermogenèse, c’est-à-dire la dissipation d’énergie sous forme de chaleur par les mitochondries. Quand le gène FTO est défectueux, ces deux gènes (IRX3 et IRX5) sont plus intensément exprimés et les graisses ne sont plus « brûlées » normalement. Il en résulte une accumulation de ces graisses et une raréfaction progressive des mitochondries. Ces gènes codent pour des protéines favorisant une dissipation de l’énergie lors de l’oxydation des acides gras par les mitochondries. Le gène FTO, lorsqu’il est défectueux, et ces défauts sont légèrement plus fréquents chez les sujets obèses, conduit donc à une déviation du métabolisme qui ne produit plus de chaleur – processus participant à l’équilibre général de l’organisme – mais au contraire favorise l’accumulation de graisses, l’augmentation des triglycérides circulants et une diminution de la consommation d’oxygène.

Capture d’écran 2015-08-21 à 07.20.15

On en arrive donc à partir de ce qui est observé au niveau des cultures de cellules au tableau pathologique de l’obésité : le manque d’exercice physique correspond très exactement à la diminution de la demande en oxygène au niveau cellulaire, la non disponibilité des acides gras pour la fourniture d’énergie compte tenu de la raréfaction des mitochondries dans le tissu adipeux « inutile » conduit par voie de conséquence à une sensation de faim accentuée par le besoin de régulation de la température du corps qui ne peut plus être assurée par l’oxydation des graisses, d’où l’envie de sucreries et là c’est le cerveau qui décide, et le malade, car l’obésité est une maladie, n’a plus aucun pouvoir pour réfréner son emballement à se nourrir plus que de mesure.

Tout se passe donc au niveau du gène FTO qui apparaît, selon les travaux exposés dans ce récent article, être un facteur d’expression d’une série de gènes impliqués étroitement dans la thermogenèse et la balance énergétique des cellules et donc de l’organisme tout entier.

Il fallait trouver des preuves validant ce mécanisme de régulation et ce fut fait en utilisant des souris chez qui on avait « éteint » l’expression du gène IRX3. Le résultat fut presque spectaculaire car ces souris étaient incapables de prendre du poids quand elles étaient soumises à un régime riche en graisses, dépensaient plus d’énergie sous forme de chaleur et leur tissu adipeux était majoritairement « brun ». De plus elle consommaient plus d’oxygène de nuit comme de jour.

Le gène FTO perturbe donc non pas directement la modification des adipocytes du type « brun » utiles pour l’homéostasie vers le type « blanc » inutile mais en modifiant l’expression de quelques gènes seulement. Ce gène intervient déjà aux stades précoces de différenciation cellulaire conduisant soit aux adipolyses bruns soit aux adipocytes blancs inutiles. Cette étude lève donc un coin du voile masquant les mécanismes de l’apparition de l’obésité mais la prédisposition génétique n’explique pas tout, loin de là. Une hygiène personnelle générale restera toujours l’une des meilleures approches pour éviter de prendre inconsidérément du poids …

Les amateurs de science peuvent se plonger dans la lecture passionnante de l’article du NEJM disponible en ligne et dont voici le lien : DOI: 10.1056/NEJMoa1502214

Illustrations : Harvard University News Desk et Reuters

Rester « jeune » , très simple : gavez-vous de glycine (acide amino-acétique) !

Capture d’écran 2015-05-28 à 16.31.59

La quête de l’éternité n’en finit pas de préoccuper les scientifiques et c’est bien normal car celui qui trouvera le moyen de prévenir le vieillissement inexorable de notre corps aura touché le gros jackpot. Les travaux vont un peu dans toutes les directions et c’est bien normal aussi car les causes du vieillissement sont multiples. On a identifié le raccourcissement des télomères, ces petits morceaux d’ADN qui se trouvent à chaque extrémité des chromosomes, un peu comme les ficelles au bout d’un bon saucisson à cuire de la bonne ville de Lyon. On a accusé l’augmentation d’espèces chimiques oxydées contribuant à endommager les membranes cellulaires avec un déficit en équipement enzymatique permettant de les éliminer qui apparaît avec la vieillesse. On a également identifié une autre cause précipitant la mort des cellules, un affaiblissement de la capacité des mitochondries, ces petites centrales électriques de la cellule, à fournir de l’énergie aux cellules. Enfin, on a accusé l’accumulation de mutations au cours de la vie, c’est-à-dire au cours du renouvellement de notre stock de cellules, mutations agissant dans tous les sens, y compris vers l’apparition de cancers.

Pour tenter d’élucider l’énigme du vieillissement une équipe de biologistes de l’Université de Tsukuba à Ibaraki au Japon en liaison avec l’Institut RIKEN de la même ville a choisi une méthode différentielle astucieuse pour faire ressortir les différences entre des cellules « jeunes » et des cellules « vieilles ». Il s’est agit d’étudier des lignées de fibroblastes établies à partir de jeunes sujets, y compris des fœtus, et de « vieux » sujets de 80 ans et plus. Le métabolisme énergétique général de huit lignées, 4 de chaque sorte, a été étudié en suivant la consommation d’oxygène des cellules car qui dit production d’énergie sous-entend consommation d’oxygène et dégagement de CO2. Dans les cellules de notre corps, ça marche comme dans une centrale électrique à charbon ou à gaz, un combustible comme du glucose est littéralement brûlé pour produire de l’ATP (adénosine-triphosphate) qui servira aux besoins en énergie de la cellule avec dégagement de CO2, celui-là même que l’on rejette en respirant.

D’emblée les premières données ont été formelles : les « vieilles » cellules respirent beaucoup moins bien que leurs copines « jeunes », en d’autres termes elle consomment moins d’oxygène et par voie de conséquence elle vont finir par mourir par manque d’énergie avec toutes les conséquences que cette situation suppose. Que s’est-il donc passé dans la cellule pour en arriver à ce résultat ? L’équipe dirigée par le Docteur Jun-Ichi Hayashi, a cherché à identifier des différences dans les mutations de l’ADN des mitochondries affectant en particulier le système impliqué dans la détoxification et la neutralisation des espèces chimiques oxydées, mais ce fut un coup d’épée dans l’eau : pas de différence notoire entre les « jeunes » et les « vieux », je parle bien sûr des fibroblastes en culture.

L’idée inattendue du Docteur Hayashi fut de reprogrammer ces fibroblastes, en réalité de vulgaires cellules de la peau, en cellules souches multipotentes. On sait le faire une introduisant des signaux dans la cellule à l’aide de virus porteurs de gènes qui réorientent les cellules, même âgées, en cellules embryonnaires. L’hypothèse était que si on programmait ensuite ces cellules multipotentes pour qu’elles redeviennent des fibroblastes (on sait le faire aussi) elles devraient soit avoir gardé en mémoire leur « vieillesse » soit s’être refait une santé par ce processus. Si tel était le cas, il suffirait alors d’identifier les gènes (et l’expression de ces derniers) impliqués dans un tel artifice expérimental de rajeunissement pour avancer dans la compréhension du processus de vieillissement. Et le résultat de cette approche n’a pas du tout été celui qu’on attendait.

D’abord le vieillissement ne provient pas d’un défaut (mutations) du matériel génétique propre aux mitochondries – ces petites entités sub-cellulaires possèdent en effet un ADN spécial différent de celui du noyau cellulaire – mais bien de mutations apparues dans l’ADN du noyau cellulaire. L’identification par différence des gènes moins bien exprimés dans les « vieilles » cellules a montré que la perturbation la plus spectaculaire se situait au niveau de deux activités enzymatiques régulant la production d’un aminoacide dans la mitochondrie et pas n’importe lequel puisqu’il s’agit du membre le plus simple de cette famille de molécules essentielles à la vie, la glycine. Rien à voir avec l’arbuste grimpant du même nom et pour les aficionados de la chimie ça s’écrit NH2-CH2-COOH et ça s’appelle aussi acide amino-acétique.

Cet aminoacide est impliqué dans de nombreux processus métaboliques et si sa synthèse continue vient à décliner en raison d’une déficience de l’expression de deux des enzymes clés impliqués dans cette synthèse, alors la cellule n’a plus qu’une seule issue, mourir faute d’énergie. Ces enzymes sont codés par l’ADN du noyau et le vieillissement des mitochondries ne provient donc pas de l’ADN mitochondrial mais bien de modifications de celui du noyau cellulaire. Ces gènes ont été identifiés par un artifice expérimental consistant à mesurer le niveau d’expression de ces derniers à un instant donné et en analysant les différences d’expression entre les fibroblastes « jeunes » et les fibroblastes « vieux ». Ce ne fut pas une partie de plaisir puisque le travail consista à examiner l’expression de 27958 gènes nucléaires à l’aide de microarray (bio-puces en français, http://en.wikipedia.org/wiki/DNA_microarray  )!

Bref, il fallait une preuve ultime de l’implication de ces activités enzymatiques dans le vieillissement des mitochondries et ce fut très simple : réduire au silence l’expression des deux gènes identifiés, une manipulation maintenant communément utilisée en biologie moléculaire. L’équipe du Docteur Hayashi put ainsi faire vieillir prématurément des fibroblastes pourtant issus de fœtus ou de très jeunes enfants. Et si on donnait de la glycine à « manger » à ces fibroblastes dont ces gènes avaient été rendus silencieux ils finissaient par s’habituer et rester « jeunes ».

Conclusion, gavez-vous de glycine, ça ne coûte pas cher, dans les 5 dollars le kilo, c’est disponible sur internet et ce n’est pas toxique ! Pour une fois, une recherche très sophistiquée débouche sur une lueur d’espoir que n’importe qui peut partager. J’avoue que je suis moi-même surpris par le résultat final de ces travaux de grande qualité publiés dans Nature et disponibles pour les curieux ici : http://www.nature.com/srep/2015/150522/srep10434/full/srep10434.html#ref18 .

Source : http://www.tsukuba.ac.jp/english/

Illustration : Noriben, un met japonais traditionnel qui est ici une présentation artistique de l’onigiri, boulette de riz entourée d’algues séchées en feuilles minces. Ici le Noriben posé sur du riz schématise la structure d’une mitochondrie (crédit : Dr Hayashi).

Note : j’ajouterai pour mes lecteurs insomniaques que la glycine (3 grammes le soir) améliore la qualité du sommeil : http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1479-8425.2007.00262.x/abstract;jsessionid=075D6269E8ED724B9E9410A52D4603D2.f02t01 et j’avoue aussi que je suis tenté d’essayer pour mieux dormir surtout si en prime je peux rester « jeune ». 

Maladie de Parkinson : ça se complique !

Les modèles animaux de la maladie de Parkinson n’existent pas et l’étude des mécanismes biologiques de cette maladie sont donc malaisés puisqu’il est impossible de réaliser des expérimentations sur l’homme. Les biologistes confrontés à cette redoutable dégénérescence cérébrale se contentent donc d’étudier post mortem le cerveau des malades. On peut cependant induire chez l’animal et en particulier chez les primates des symptômes proches de la maladie avec deux produits parmi d’autres qui agissent sur l’activité des mitochondries. Il s’agit de la roténone, un insecticide bien connu utilisé notamment en spray pour exterminer les insectes volants et le CCCP ou carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone, ne pas confondre avec URSS. Ces deux produits agissent en bloquant le gradient électrique en place dans la mitochondrie pour produire de l’énergie. Mes lecteurs sont familiers du rôle des mitochondries dans les cellules y compris les neurones. Dans le cerveau les mitochondries brûlent en effet du glucose pour fournir à la cellule de l’énergie sous forme d’ATP ou adénosine-triphosphate qui permettra aux neurones de fonctionner normalement non seulement en ce qui concerne leur principale activité de transmission de signaux électriques mais également dans leur fonctionnement métabolique et sa régulation.

On a découvert, en étudiant des formes familiales de maladie de Parkinson liées à des mutations (voir les deux billets relatifs à ces études) que deux gènes au moins, parmi d’autres, étaient impliqués dans la maladie, les gènes PINK1 et Parkin. Lorsque ces deux gènes sont inactivés par une mutation, la maladie de Parkinson apparaît inévitablement et précocement. Le produit du gène PINK1 intervient dans le processus d’élimination des déchets par la mitochondrie (billet du 20 janvier 2014) mais on ne savait pas du tout si les deux gènes, PINK1 et Parkin interagissaient ni quels pouvaient être leurs rôles respectifs dans le développement de la maladie quand ils étaient défectueux à la suite d’une mutation (maladie de Parkinson familiale).

Le gène PINK1 code pour un enzyme de la classe des kinases qui a pour rôle d’introduire un phosphate spécifiquement sur une protéine, mais on ignorait quel était précisément son implication dans la cascade d’évènement métaboliques et protéiques conduisant à la maladie. Le produit du gène PINK1 est certes impliqué dans la détoxification des mitochondries des neurones, mais il s’agit plus d’une observation que de l’explication de son mécanisme intime d’action. Ce que l’on savait également c’est que les deux drogues, roténone et CCCP, activent l’expression du gène PINK1. C’est compréhensible car si le produit de ce gène est directement impliqué dans la détoxification mitochondriale, ces deux drogues conduisent en effet le plus souvent à la destruction des mitochondries sinon à de graves perturbations de leur état fonctionnel. Encore une fois il s’agit plus d’une conséquence que d’une cause première mais qui permet tout de même de comprendre pourquoi une mutation sur ce gène provoque la maladie de Parkinson, les mitochondries devenant progressivement endommagées. Le gène Parkin englobe en réalité une famille de gènes appelés PARK qui codent pour diverses protéines dont les fonctions respectives sont encore mal connues. L’un des gènes, PARK3, code pour une protéine appelée parkine qui intervient dans la dégradation des protéines en choisissant en quelque sorte quelle protéine devenue inutile doit être dégradée par la cellule. Cette action est elle-même régulée par ce que l’on appelle des ubiquitines , des petites protéines présentes dans toutes les cellules, d’où leur nom car elles ne sont pas vraiment spécifique d’un type de cellules précis, qui vont interagir avec la parkine et aboutir à la dégradation de la cible choisie. Mais le système doit être parfaitement régulé sinon ce sera, pour utiliser un terme plus compréhensible après cette énumération ésotérique, un vraie pagaille dans la cellule. Et c’est justement ce qui arrive dans la maladie de Parkinson, la dégradation des protéines « inutiles » finit par se faire en dépit du bon sens et le système de nettoyage cellulaire peut arriver à faire aussi des erreurs dans son système de ciblage ou devenir complètement inefficace. Or l’une des caractéristiques histologiques de la maladie de Parkinson est l’accumulation dans les neurones des fragments d’une petite protéine, l’alpha-synucléine dans des inclusions appelées corps de Lewy qui tuent purement et simplement les neurones.

Mais toutes ces observations ont été obtenues en étudiant les cas dits génétiques de la maladie de Parkinson puisqu’encore une fois il n’y a pas de modèle animal satisfaisant. S’il y a en réalité une bonne raison pour incriminer un dysfonctionnement des mitochondries puisque de nombreuses évidences tendent à le prouver, le gène PINK1 doit donc jouer un rôle central. Or en étudiant ce que l’on appelle le phosphoprotéome on a découvert quelle était la cible de ce gène. Je m’arrête un petit instant sur ce mot monstrueux parce qu’il faut comprendre ce qu’il signifie pour tenter de comprendre aussi la suite de ce billet. Le gène PINK1 code pour une kinase or il existe des moyens expérimentaux relativement simples pour analyser toutes les protéines qui ont reçu un groupement phosphate dans des conditions bien précises. En matraquant les mitochondries avec la drogue mentionnée plus haut, le CCCP, l’analyse de toutes les protéines nouvellement phosphorylées, donc le phosphoprotéome, a révélé que l’une d’elles était 14 fois plus abondante par rapport à un contrôle, c’est-à-dire sans avoir utilisé de CCCP. L’équipe de biologistes de l’Université de Dundee qui a conduit les travaux a eu la surprise de découvrir qu’il s’agissait d’une ubiquitine qui, une fois porteuse d’un phosphate dans une position bien précise devient un puissant activateur de l’expression du gène Parkin ! Plus incroyable encore la même kinase, produit du gène PINK1 je le rappelle, transfert également un groupe phosphate sur la parkine elle-même pour en activer l’action. Il y a tout de même un lézard si on veut poursuivre la réflexion consistant à dire que puisque le produit du gène PINK1 modifie deux protéines justement impliquées dans le nettoyage cellulaire et en particulier celui des neurones, alors le résultat de cette action sera préventif sinon curatif en ce qui concerne la maladie de Parkinson. Les choses ne se passent peut-être pas tout à fait de ce manière puisque les malades portant une mutation sur le gène codant pour la parkine et ayant développé la maladie de Parkinson n’avaient pas de corps de Lewy dans leurs neurones. Il semblerait que le système de nettoyage activé par l’action du produit du gène PINK1 soit plus compliqué qu’il n’y paraît mais qu’il est néanmoins étroitement dépendant de l’état de phosphorylation de l’ubiquitine impliquée dans le complexe intervenant dans ce nettoyage mais aussi, à l’évidence selon les travaux de l’équipe de l’Université de Dundee, que le gène Parkin joue un rôle dans ce processus à condition que la phosphorylation soit correctement régulée.

729px-Paralysis_agitans_(1907,_after_St._Leger)

En conclusion de ce billet plutôt compliqué, mais il est difficile de faire simple quand le degré de complexité a dépassé les limites soupçonnées, si la recherche sur la maladie de Parkinson progresse, elle progresse aussi dans la complexité ! La mise au point de molécules susceptibles d’intervenir dans le mécanisme de nettoyage cellulaire et de détoxification, par exemple des activateurs de l’expression du gène Parkin, demandera encore de nombreuses années de travail.

Source : University of Dundee News

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/01/20/parkinson-et-mitochondries/

https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/10/25/maladie-de-parkinson-un-espoir-encore-lointain-de-traitement/