Un dogme central de la génétique battu en brèche

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Au cours des immenses progrès en 30 ans de la génétique un dogme apparut et que personne n’avait jusqu’à ce jour remis en cause : l’ADN des mitochondries – ces petites centrales énergétiques de la cellule vivante qui produisent de l’ATP en « brûlant » par exemple du glucose et donc en consommant de l’oxygène puis rejetant du CO2 – provenait, au cours de la reproduction sexuelle, de la mère et exclusivement de celle-ci. Les milliers de copies de cet ADN mitochondrial circulaire de 16569 paires de bases codant pour 37 protéines différentes (chez l’homme) et retrouvées dans chaque cellule sont toutes identiques, on dit homoplasmiques en termes savants, c’est-à-dire provenant uniquement de la mère. Lors de la fécondation d’un ovule qui contient des mitochondries de la mère, les mitochondries géantes du spermatozoïde, selon ce dogme, ne pénètrent pas à l’intérieur de l’ovule ou si par erreur certaines d’entre elles arrivent à pénétrer elles sont alors immédiatement détruites. C’est aussi en s’appuyant sur ce dogme que certains aspects des recherches paléogénétiques ont progressé. En effet l’ADN mitochondrial, en termes de mutations, varie plus rapidement que l’ADN nucléaire, un paramètre qui a permis de dater certaines divergences matrilinéaires entre sous-espèces au cours de l’évolution comme par exemple la divergence entre les chimpanzés et les bononos.

Lorsque divers travaux se focalisèrent sur des maladies génétiques d’origine mitochondriale il apparut que cet ADN mitochondrial n’était pas totalement homoplasmique mais qu’il coexistait une forme d’ADN mitochondrial non muté avec la forme mutée. Par exemple dans le cas de la maladie génétique de Leigh qui conduit à un retard mental sévère, des troubles moteurs profonds et la mort à la suite de convulsions et d’insuffisance respiratoire au bout de quelques années, la gravité de ces symptômes a pu être reliée au pourcentage d’ADN mitochondrial défectueux (mutation m.8993T>G) en regard de l’ADN mitochondrial non muté. L’ADN mitochondrial était donc à l’évidence de nature hétéroplasmique. Cette observation a alors conduit des équipes de biologistes des USA, de Chine et de Taiwan – une improbable collaboration internationale – à se pencher séparément et en utilisant des approches expérimentales différentes sur trois familles n’ayant aucun lien entre elles et dont quelques-uns des membres de ces dernières présentaient à des degrés de gravité divers des maladies génétiques d’origine probablement mitochondriale. Ces travaux avaient été initiés à la suite de la naissance d’un « enfant à trois parents » en 2016 dont l’ovule de la mère, porteuse d’une maladie génétique mitochondriale, avait été énucléé, le noyau implanté dans un ovule sain lui-même énucléé au préalable et ensuite fécondé in vitro par un gamète du père puis introduit dans l’utérus de la mère (lien en fin de billet).

L’article dont est inspiré ce billet et aimablement communiqué par le Docteur Taosheng Huang de l’hôpital pour enfants de Cincinnati qui a coordonné ces travaux fait état de la nature hétéroplasmique de l’ADN mitochondrial comme cela a été montré dans le cas de la famille A dont l’arbre généalogique est présenté ci-dessous où les carrés représentent les hommes et les ronds les femmes.

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Les symboles en noir représentent les 4 membres de la famille (II-1, II-3, II-4 et III-6) montrant une transmission biparentale de l’ADN mitochondrial. Les symboles remplis de diagonales représentent les 6 membres de la famille montrant un degré élevé d’hétéroplasmie de cet ADN mais avec transmission par la mère normale (III-1, III-2, III-5, IV-1, IV-2 et IV-3). Les membres de la famille soulignés ont fait l’objet d’une séquençage complet de leur ADN mitochondrial. Il en est ressorti une carte de l’hétéroplasmie de cet ADN :

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Par rapport à une séquence d’ADN mitochondrial de référence figurent en bleu le long de la séquence les variants hérités du père, en rose et en rouge les variants dérivés de la mère. Dans cette famille l’enfant IV-2 de 4 ans avait été diagnostiqué comme souffrant d’hypotonie et de douleurs musculaires. Son état clinique avait été attribué avant même que son ADN mitochondrial ne fut séquencé à une maladie génétique. Sa soeur jumelle (IV-3) présentait un retard d’élocution sans autres symptomes. Leur soeur plus âgée (IV-1) ne présentait aucun symptôme clinique particulier. Leur mère (III-6) avait été diagnostiquée comme souffrant d’une neuropathie légère et de douleurs musculaires au niveau des jambes, symptôme attribué à une sclérose en plaque sans qu’ait été alors suspecté un désordre mitochondrial. Les résultats des séquençages ont donc confirmé la présence de 9 variants homoplasmiques et de 31 variants hétéroplasmiques, 19 d’entre eux provenant du grand-père (II-4), de la mère (III-6) des trois enfants IV-1, IV-2 et IV-3.

Cette étude ainsi que celles effectuées sur deux autres familles confirme qu’il existe bien une hétéroplasmie de l’ADN mitochondrial de type père/mère à des degrés divers expliquant au moins en partie les différences de gravité des symptômes cliniques. À la vue de ces résultats une question apparaît et dont l’éclaircissement demandera probablement des années d’investigation : quelle est la déficience, cette fois au niveau de l’ovule et au cours de la fécondation, expliquant la présence d’ADN mitochondrial d’origine paternelle ? Il s’agit peut-être d’un défaut dans la capacité d’autophagie (il faut parler ici de mitophagie) des mitochondries d’origine paternelles au cours des toutes premières divisions cellulaires de l’embryon ou alors d’une dérégulation de la duplication de l’ADN mitochondrial paternel échappant à tout contrôle nucléaire lors de ces premières divisions cellulaires. Pour confirmer ce type d’hypothèse la tâche risque d’être particulièrement rude et longue.

Source : http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1810946115 aimablement communiquée par le Docteur Huang qui est vivement remercié ici.

Et « enfant à trois parents » : https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2017.01.013

Note. Selon le dictionnaire Larousse le dogmatisme est – je cite –  » une attitude philosophique ou religieuse qui, se fondant sur un dogme, rejette catégoriquement le doute et la critique « . Il n’existe par de dogmes dans les disciplines scientifiques, quelles qu’elles soient, car la science évolue sans cesse et les remises en question font partie de l’attitude normale d’un scientifique.

Comment s’est-on adapté à des climats différents : grâce à des mutations mitochondriales.

Puisque le climat va changer il est intéressant de comprendre comment nos ancêtres lointains se sont adapté à de nouvelles conditions climatiques au cours de leurs migrations et des alternances de périodes glaciaires.

Chaque cellule de notre corps a besoin d’énergie et pour produire de l’énergie à partir du glucose par exemple il faut un système hautement spécialisé qui ne peut pas se trouver n’importe où dans la cellule. C’est la raison pour laquelle chaque cellule contient plusieurs petites centrales de production d’énergie, les mitochondries. De nombreuses évidences sont en faveur d’une origine bactérienne et l’une d’elle est la présence d’ADN, 6 à 8 copies en moyenne dans chaque mitochondrie, qui code pour 13 protéines essentielles dans le processus de fourniture d’énergie. Plus surprenant, le code génétique utilisé par la mitochondrie est légèrement différent de celui du noyau cellulaire. La mitochondrie produit de l’énergie sous forme d’ATP (adénosine triphosphate) et ce qu’on appelle des équivalents réducteurs nécessaires pour une multitude d’étapes métaboliques sous forme de NAD+ ou NADP+ (nicotinamide adénine dinucléotide et sa forme phosphatée). Ces deux processus se situent le long de ce qui est appelé la chaine respiratoire où se trouve d’un côté l’oxygène et de l’autre le carburant, en général du glucose. Le long de cette chaine circulent des électrons dans un sens et des ions hydrogène, protons ou H+. C’est très schématique mais ce qui a intrigué les biologistes depuis de nombreuses années est que cette « chaine respiratoire », ce système quasiment électrique, nécessite des dizaines de protéines qui sont codées par l’ADN du noyau. Il fallait donc que la mitochondrie ait inventé un moyen d’importer ces protéines synthétisées non pas dans la mitochondrie mais dans la cellule.

Ce système de transport est extrêmement complexe et il a été très récemment élucidé (voir le premier lien) et il ressemble à ça :

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Plusieurs centaines d’activités enzymatiques sont nécessaires à la mitochondrie pour « brûler » du glucose et fournir de l’énergie mais la mitochondrie participe à de nombreux aspects du métabolisme cellulaire et pratiquement tout est « importé » de la cellule à travers ces sortes de pores situés dans les membranes mitochondriales. Les 13 protéines codées par l’ADN mitochondrial sont produites à l’intérieur de la mitochondrie et il faut donc que la grosse machine de synthèse des protéines soit également importée de la cellule.

Mais revenons à l’ADN mitochondrial (voir le lien) schématisé ainsi :

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Il n’est transmis que par la mère via les ovocytes qui contiennent plusieurs centaines de milliers de copies de cet ADN de mitochondries. Le spermatozoïde perd en effet au cours de la fertilisation de l’oeuf son unique et géante mitochondrie qui n’a servi qu’à produire de l’énergie pour actionner la flagelle pour sa migration. Cette transmission uniquement par la mère n’est pas unique à l’homme car elle se retrouve aussi chez les plantes et également les moisissures. Comme tout ADN celui de la mitochondrie est soumis à des mutations. Fort heureusement une mutation létale sur un des gènes codant pour les protéines essentielles à la production d’énergie pour la cellule ne peut pas être transmise à la descendance car l’ovocyte n’est pas viable. Dans la figure ci-dessus il est figuré une zone en bleu dite de contrôle ou « hypervariable » et c’est l’étude de l’évolution des mutations dans cette zone ainsi que celle des SNPs (Single Nucleotide polymorphisme) au sein des gènes codants qui permet d’établir une généalogie génétique remontant dans le temps et uniquement pour la mère. Si on veut faire le même type de travail pour le père il faut étudier les variations du chromosome Y ce qui est beaucoup plus complexe.

Là où les choses deviennent intéressantes après cette longue entrée en matière c’est le résultat qu’on a obtenu concernant l’adaptabilité de l’homme à des environnement différents. Les événements de SNPs font apparaître ce qu’on appelle des haplotypes sur le seul critère du polymorphisme induit par un SNP et les variants de chaque haplotype sont regroupés en haplogroupes. Comme l’ovocyte est capable d’effectuer une sélection, il est apparu au cours de l’évolution humaine des haplotypes mieux adaptés aux conditions environnementales en particulier climatiques. Il suffit en effet d’une infime variation dans la structure d’une ou plusieurs de ces 13 protéines codées par l’ADN mitochondrial pour que la mitochondrie produise de l’énergie sans trop produire de chaleur – un autre rôle majeur de la mitochondrie qu’il faut bien garder en mémoire – ou au contraire produire moins d’énergie au dépens d’une production de chaleur plus importante.

L’illustration ci-dessous montre la répartition des haplotypes mitochondriaux dans le monde (adaptée de Mitomap) :

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Par exemple les haplotypes Z, H ou encore J conduisent à une production de chaleur importante alors que le type M, pour ne prendre que cet exemple conduit à un haplotype pour lequel les mitochondries produisent peu de chaleur. On dit dans ce cas que le couplage entre production d’énergie et de chaleur est plus étroit, en d’autres termes le rendement est meilleur. On remarque aussi dans cette illustration qu’on a pu dater l’apparition des haplogroupes au cours des migration humaines depuis l’Afrique. Cette datation basée sur la dérive génétique au cours du temps est moins précise si on remonte plus loin dans le temps que celle obtenue avec l’ADN du noyau (voir le lien de ce blog) mais elle est très bien représentative de la chronologie des migrations depuis la dernière vague « out of Africa ».

On peut dire que l’adaptabilité de l’homme à son environnement provient de la sélection qui s’effectue dans l’ovaire avant même la fertilisation. Il s’agit d’un puissant moyen d’adaptation de l’homme. Il faut noter en conclusion que la transmission des SNPs mitochondriaux n’obéissent pas aux lois de Mandel en ce sens que seule la mère transmet ces caractères. Pour une nomenclature des haplogroupes voir le site mitomap. Je tiens à la disposition de mes lecteurs curieux les articles parus dans les journaux Cell et Science.

Note d’actualité : Quand Nadine Morano parle de race blanche, elle fait une grossière erreur : il n’y a pas de race blanche, il y a un super haplogroupe (pas nécessairement d’origine mitochondriale) qui fait que les gènes contrôlant la pigmentation de la peau sont peu exprimés ou peu fonctionnels. La notion de race humaine est un abus de langage idéologique et politique qui n’a rien à voir avec la science.

Liens :

Molecular architecture of the active mitochondrial protein gate

Takuya Shiota et al. Science 349, 1544 (2015); DOI: 10.1126/science.aac6428

www.mitomap.org/MITOMAP

http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.08.067

https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/09/18/levolution-humaine-un-long-parcours-parfois-seme-dembuches/