Faudra-t-il songer à dépister les gènes BCRA1 et 2 pour prévenir le cancer des ovaires …

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Les tests génétiques détaillés vont devenir accessibles à tous dans un proche avenir et ils permettront par exemple de prévenir les risques de cancer des ovaires, un cancer qui n’est diagnostiqué que bien trop tard. En effet, les mutations sur l’un ou l’autre des gènes BRCA entraine un fort risque de cancer du sein mais également de cancer des ovaires. On estime qu’au moins 140000 femmes meurent de cancer des ovaires chaque année dans le monde. Les risques augmentent avec l’âge et après la ménopause mais les facteurs génétiques – on a dénombré et identifié 80 sites de SNPs liés au cancer des ovaires – semblent importants. Outre les gènes BRCA, une mutation sur un gène situé sur le chromosome 9 est spécifiquement lié à ce type de cancer. Les moyens modernes d’analyse de l’ADN permettent donc non pas de prévenir ce type de cancer, car il n’existe aucun diagnostic précoce fiable, mais d’évaluer la prédisposition à ce dernier. Le cancer des ovaires arrive en cinquième position dans la hiérarchie de tous les types de cancer chez la femme.

Les gènes BRCA augmentent les risques de cancer du sein de plus de 85 % mais seulement de 40 % pour les ovaires. Le fait que le dépistage des cancers du sein soit facilité par la palpation et un examen radiologique, il n’en est pas de même pour les ovaires. Il reste à convaincre les compagnies d’assurance maladie ou l’Etat quand c’est ce dernier qui s’occupe de la santé des citoyens et de déterminer le « retour sur investissements » en d’autres termes quel serait le bénéfice pour la société d’une mise en place de ce type de diagnostic préventif dont le coût est encore d’environ 1000 euros. Une première approche serait d’effectuer une sélection sur la base des antécédents familiaux. Une femme sur cinq dont les ascendants ou collatéraux ont souffert de cancers du sein, du colon ou de la prostate est considérée comme ayant des risques élevés de développement d’un cancer des ovaires.

Comme la plupart de ces cancers sont issus d’une multiplication anarchique des cellules épithéliales ovariennes, il existe un marqueur appellé Lgr5 pour ces dernières et la société A*STAR basée à Singapour développe un diagnostic pour déterminer la présence de ce marqueur qui est aussi impliqué dans la résistance à la chimiothérapie de ce cancer rapidement invasif. Il s’agit d’une approche prometteuse et moins lourde que le séquençage de l’ADN. Les espoirs sont donc permis.

Source : www.a-star.edu.sg/imb , illustration Web archives U. Wisconsin

Les gens bien portants sont des malades qui s’ignorent (Knock)

Jules Romains ne pouvait pas si bien dire en 1923. Je conseille à mes lecteurs de revoir le film de Guy Lefranc, Knock, avec Louis Jouvet comme magistral interprète du docteur. Quatre vingt dix ans plus tard, les progrès analytiques modernes appliqués à la médecine ne contredisent malheureusement en rien cette boutade morbide de Jules Romains. Une récente étude réalisée conjointement en Estonie et en Finlande portant respectivement sur 9842 et 7503 personnes âgées de 24 à 74 ans a consisté à mesurer 106 biomarqueurs sanguins par résonance magnétique nucléaire, une technique qui s’est considérablement miniaturisée ces dix dernières années en procurant des résultats rapides et fiables avec un coût abordable. Naturellement des traitements statistiques dans les règles de l’art ont été appliquées à l’énorme quantité de données récupérées grâce à l’organisation du système de santé tant en Estonie qu’en Finlande qui oblige les hôpitaux à conserver les échantillons de sang pendant au moins 5 ans ainsi que les dossiers médicaux. L’open-data médical a permis ensuite la réalisation de cette étude.

Cinq ans après le prélèvement de l’échantillon sanguin pour chaque individu l’étude a rapproché le nombre de morts avec les biomarqueurs sanguins, après avoir exclu ou pris en compte tous les paramètres pouvant fausser l’étude statistique comme par exemple les fumeurs, ceux qui avaient tendance à boire plus que de raison, les sujets en surpoids ou souffrant de problèmes cardiovasculaires, de cancers, de diabète, etc … en quelque sorte en éliminant les « moins bien portants » à l’instant zéro de l’étude par rapport aux « bien portants » comme aurait dit Knock.

Dans le groupe estonien après ces 5 années, les données rapportaient 508 morts dont 241 d’accidents cardiovasculaires, 151 de cancers, 74 d’autres maladies et le reste d’origine non identifiée. Dans le groupe finlandais 176 morts dont 51 d’origine cardiovasculaire, 68 de cancers, 49 d’autres maladies et le reste de causes externes non documentées. L’étude détaillée des données relatives aux biomarqueurs sanguins a mis en évidence quatre marqueurs qui ont pu être corrélés avec ces décès et ce ne sont pas ceux qui étaient supposés représentatifs de morbidité. Il s’agit de l’alpha-1-glycoprotéine acide (AGP), de l’albumine sérique, de la lipoprotéine de très faible densité (VLDL) et de l’acide citrique. L’étude a montré que ces quatre marqueurs sanguins loin d’être répertoriés dans une analyse de sang de routine sont fortement corrélés aux décès, qu’ils soient dus à des problèmes cardiovasculaires, des cancers ou d’autres maladies et c’est ce qui aurait réjoui en quelque sorte le Docteur Knock mais pas du tout le simple « bien portant ». En effet, une perturbation de la teneur en ces quatre marqueurs signifie tout simplement la mort dans les 5 ans à venir !

Passons sur les détails de l’étude, les curieux peuvent toujours lire l’article de PlosOne ( http://www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.1001606 ) mais c’est l’enseignement tiré de cette étude qui importe : nous sommes tous malades mais nous l’ignorons la plupart du temps. Ces quatre paramètres ne sont pourtant pas directement impliqués dans les maladies cardiovasculaires ni dans le développement de cancers, ni enfin dans d’autres maladies mais ils sont révélateurs de mécanismes physiopathologiques variés incluant des inflammations, un déséquilibre des fluides corporels ou du métabolisme des lipoprotéines et enfin de l’homéostase métabolique. Par exemple le taux d’AGP (aussi appelée orosomucoïde) est élevé dans les situations d’infection ou d’inflammation et chez les personnes âgées est toujours associé aussi bien avec la mortalité cardiovasculaire que l’apparition de certains cancers. De plus l’incidence du taux d’AGP sur les décès n’est que peu corrélée avec l’autre marqueur d’inflammation qu’est la C-reactive protein (CRP) souvent considéré comme révélateur de pathologies inflammatoires. Si le rôle de l’AGP n’est pas très bien compris il n’en reste pas moins que l’étude a également indiqué clairement que le taux élevé de ce marqueur et le taux de VLDL étaient corrélés. Comme l’AGP est synthétisée dans le foie et que le métabolisme général des lipides se situe également dans le foie il peut donc exister un lien direct entre ces deux marqueurs. Cependant la taille des VLDL est, comme l’a encore montré cette étude et c’est un fait nouveau, inversement proportionnelle à la mortalité, en d’autres termes puisque les VLDL se situent au tout début de la cascade métabolique des triglycérides dans le foie, un peu d’inflammation de surcroit et c’est la mort assurée !

Les résultats concernant l’albumine plasmatique sont presque déconcertants puisqu’il s’agit d’un constituant majeur du sang alors que l’AGP entre pour moins d’un petit pour cent dans la composition protéique sanguine. Pourtant il s’agit aussi d’un marqueur important de l’état fonctionnel général du foie et des reins et des taux affaiblis d’albumine sont directement liés aux mortalités par maladies cardiovasculaires ou non cardiovasculaires ou encore aux cancers aussi bien chez des personnes apparemment en bonne santé que chez des sujets sérieusement malades et reconnus comme tels. C’est réjouissant et Knock se serait frotté les mains de bonheur.

Quant au citrate, élément indispensable du cycle dit des acides tricarboxyliques (cycle de Krebs), il joue un rôle essentiel dans le métabolisme énergétique avec quelques autres fonctions annexes comme un pouvoir complexant du calcium, du magnésium ou encore du zinc (voir le billet précédent) et un accroissement du taux de citrate sanguin est carrément alarmant puisqu’il traduit une instabilité des mitochondries, les centrales énergétiques de la cellule,et il a été parfaitement corrélé dans cette étude avec la mortalité.

Pour résumer, si vous avez une « mauvaise » analyse sanguine pour ces quatre marqueurs, albumine, AGP, VLDL et citrate, vous avez de fortes chances de mourir dans les cinq ans à venir, que vous soyez apparemment en excellente santé ou pas, parce que tout commence à se dérégler et l’organisme est de moins en moins bien préparé pour affronter une maladie quelle qu’elle soit. Naturellement ce n’est pas non plus une raison pour s’affoler inutilement, un stress supplémentaire ne pourrait qu’aggraver la situation. La conclusion évidente est que nous sommes tous des malades qui s’ignorent …

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La figure S1 de l’article de PlosOne a été incluse dans ce billet pour montrer la corrélation entre les quatre marqueurs discutés et les autres paramètres comme la pression artérielle, le taux de cholestérol ou de glucose qui ne semblent pas intervenir statistiquement dans la mortalité. C’est au moins un aspect un peu encourageant.

Source : PlosOne et Université d’Helsinki