Les chauve-souris au secours de la recherche sur le cancer !

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Les chauve-souris, outre le fait que ce sont les seuls mammifères capables de voler, ont une espérance de vie démesurément longue si on considère leur taille et leur poids comparés à d’autres mammifères. Elles ont envahi tous les continents à l’exception des régions arctique et antarctique et elles sont les seconds mammifères du monde de par leur diversité. Une autre caractéristique des chauve-souris est leur formidable adaptation à toutes sortes d’agents pathogènes dont en particulier des virus mortels tels que celui de la rage ou de la fièvre Ebola. Enfin, pour souligner ces particularités les chauve-souris semblent indemnes de cancers. Parmi toutes les chauve-souris en captivité répertoriées dans le monde – des dizaines de milliers – il n’y a eu que 5 cas de cancers avérés alors qu’elles ont une espérance de vie en moyenne 3,5 fois plus longue que d’autres mammifères du même poids et dont beaucoup ne sont pas du tout à l’abri d’un cancer. Le record de longévité d’une chauve-souris est de 30 ans.

Je me permets de glisser ici une anecdote vécue à propos de chauve-souris. Il y avait, quand j’habitais là-bas, un restaurant à Port-Vila (Vanuatu) – « l’Houstalet » – tenu par un Français qui proposait au menu de la roussette (Pteropus conspicillatus qui fait partie des grands chiroptères) cuite dans ses ailes et non vidée au préalable. Je n’ai jamais osé goûter à ce mets car le patron avait pour animal de compagnie une roussette femelle qui m’avait adopté. Chaque fois que j’allais boire un verre ou bavarder avec des amis je prenais cette créature contre moi, elle avait appris à se tenir la tête en haut, et elle me léchait le cou en me regardant avec ses grands yeux un peu jaunes pleins de douceur … Selon le patron du restaurant elle avait plus de 20 ans.

Mais revenons au propos de ce billet. Une équipe de biologistes de l’Ecole de Médecine de Singapour s’est intéressée à la chauve-souris pour tenter d’expliquer pourquoi elle était aussi résistante à toute forme de cancer et également pourquoi elle avait une espérance de vie aussi démesurément longue. Ils se sont penché sur des cultures de cellules de Pteropus alecto, un cousin de la roussette du Vanuatu, appelé aussi renard noir volant, commun en Indonésie. Si on met en contact des cellules de Pteropus en culture un puissant inhibiteur de la topoisomérase, enzyme qui provoque des cassures de l’ADN double-brin, comme de l’etoposide ou de la doxorubicine, l’etoposide étant utilisé pour traiter certaines formes de cancers chez l’homme, ces cellules semblaient remarquablement résistantes à cet agent. L’explication fut trouvée en constatant l’abondance dans ces cellules d’une forme phosphorylée d’histone H1. Cette même activité enzymatique spéciale consistant à transférer un phosphate sur ces protéines (les histones) intimement associées à l’ADN nucléaire était présente dans ces cellules avec des activités spécifiques beaucoup plus élevées que pour des cellules humaines ou murines en culture. De même, ces cellules étaient étrangement résistantes à une forte, mais non létale, irradiation avec des rayons gamma pour la même raison.

Il restait à expliquer pourquoi les chauve-souris vivent aussi longtemps et l’explication trouvée réside dans le fait que ces cellules de chauve-souris disposent d’un mécanisme incroyablement efficace pour se débarrasser de tout produit d’origine intra-cellulaire ou d’origine artificielle, on dit xénobiotiques. En effet les cellules originaires de chauve-souris possèdent un taux anormalement élevé d’un transporteur membranaire fonctionnnant dans une seule direction, de l’intérieur de la cellule vers l’extérieur, in vivo vers le liquide interstitiel. Il s’agit du transporteur ABC, acronyme de ATP Binding Cassette transporter, et dans le cas de celui impliqué dans l’expulsion – on peut appeler le processus ainsi – de la doxorubicine il s’agit du transporteur ABCB1. L’implication de ce type de transporteur dans certaines formes de cancer résistants aux traitement chimiothérapique avait déjà été observé. En effet sa biosynthèse, dans ces cancers, se trouve dérégulée et les cellules cancéreuses deviennent insensibles à tout traitement curatif.

Cette observation a permis d’expliquer en partie la longévité inattendue des chauve-souris : elles sont capables d’éliminer très efficacement toute substance pouvant provoquer une mort cellulaire prématurée car la chauve-souris surexprime cette forme de transporteur. Naturellement ce processus de transport consomme beaucoup d’énergie, il faut donc que les mitochondries soient capables de suppléer à cette demande en énergie, en d’autres termes que les cellules soient en bonne santé.

Ce qui intrigua aussi ces biologistes de Singapour est l’apparente immunité des chauve-souris à toutes sortes de virus. Encore une fois ce même transporteur est activé par la présence d’un virus, que ce soit ceux de la rage, d’Ebola, de la fièvre de Marburg, du SARS et de bien d’autres, et les cellules expulsent aussi ces virus à l’aide du même transporteur.

Quand on songe que les éoliennes installées à tort et à travers dans les pays développés tuent des millions de chauve-souris, il ne nous reste que les yeux pour pleurer la disparition de ces mammifères incroyablement divers et riches en enseignements – au moins pour les biologistes – qui pourraient améliorer la condition humaine …

Source : https://doi.org/10.1038/s41467-019-10495-4

Nouvelles indirectes du Japon : l’ashibata (明日葉 ) plante magique.

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La plante vivace Angelica keiskei koidzumi pousse à l’état sauvage dans les deux péninsules constituant l’ouverture vers le large de l’immense baie de Tokyo. J’ai dit un mot de celle située au sud de Yokohama dans un billet qui traitait de la vague scélérate peinte par Hokuzai.

L’ashibata fait partie de la famille des Apiacées comme la carotte et ses feuilles sont riches en une flavone, la 4,4′-diméthoxychalcone (DMC) qui a été identifiée lors d’un screening haute fréquence concernant plus de 150 flavonoïdes comme promouvant la survie du nématode Caenorhabditis elegans et de la mouche du vinaigre Drosophila melanogaster et la croissance des cellules humaines (trois souches utilisées) en culture, trois tests pouvant être inclus dans un screening haute fréquence. La molécule a été identifiée comme répondant aux deux critères inclus dans le test – croissance et survie – comme le montre la figure ci-dessous :

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Je rappelle que le Z-score correspond au nombre d’écart types d’un échantillon le séparant de la moyenne utilisée comme point de référence. Dans une représentation bi-dimensionnelle tout échantillon s’éloignant du centre dans le quadrant positif-positif est considéré comme répondant aux deux critères de screening choisis.

La croissance et la survie au niveau cellulaire implique que la cellule se débarrasse durant son cycle de vie de tous les déchets qui peuvent s’accumuler. Cette activité dont dépend la bonne santé d’une cellule est appelée autophagie, c’est-à-dire le processus intra-cellulaire qui va en quelque sorte encapsuler les déchets dans des vésicules appelées autophagosomes et les convoyer vers l’usine de traitement des déchets, le lysosome, un autre organite sub-cellulaire qui dispose d’une puissante machinerie enzymatique pour recycler les composants de ces déchets. Ce processus contribue au maintien d’une biosynthèse intra-cellulaire satisfaisante et par conséquent à la santé de n’importe quel organe et au final à la survie de l’organisme tout entier.

La DMC identifiée au cours du screening est un activateur de cette phagocytose beaucoup plus puissant que par exemple le resvératrol présent dans le vin rouge. Le resvératrol est un stilbène et non pas un flavonoïde et il présente surtout des propriétés anti-oxydantes. Son mode d’action est donc différent de la DMC. L’un des effets les plus spectaculaires de la DMC est son effet bénéfique sur la survie de cellules humaines, ici une lignée établie d’origine tumorale, un ostéosarcome :

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Le fait que l’ashibata est la seule plante où la DMC soit présente corrobore le fait que la pharmacopée japonaise traditionnelle considère celle-ci comme promouvant la longévité et la santé en général. la DMC n’est pas toxique, du moins chez les souris nourries avec une préparation alimentaire contenant 0,25 % de DMC. Au cours de cette dernière étude une activité bénéfique de la DMC sur les effets de l’alcool au niveau du foie a pu être constatée. Au Japon c’est la plante de la longévité …

Cette étude a été réalisée dans le cadre d’une collaboration entre l’Université de Graz (Autriche) et plusieurs laboratoires hospitaliers parisiens. Source et illustrations, doi : 10.1038/s41467-019-08555-w

Vieillissement et quotient intellectuel, un drôle d’amalgame …

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L’épidémiologie génétique, c’est assez nouveau, et ça se pratique avec les jumeaux hétérozygotes autant que faire se peut. En effet, les différences éducationnelles, familiales et sociologiques sont lissées pour ces jumeaux alors qu’ils sont génétiquement différents. S’il y a alors des différences de QI ou de longévité elles ne sont la résultante que de la génétique. Dans ce contexte une étude récente vient apporter quelques arguments, certes ténus, sur l’influence de l’intelligence et du niveau éducationnel sur la longévité des individus. Quand on parle d’allongement de l’espérance de vie, ce n’est qu’une donnée statistique qui ne peut pas être appliquée à des cas individuels, en d’autres termes ce n’est parce cette espérance de vie augmente qu’on peut tous espérer vivre en accord avec ces données statistiques. L’étude de (faux) jumeaux est donc une précieuse source de renseignements pour cerner la relation entre l’intelligence ou le niveau intellectuel et l’espérance de vie individuelle.

L’étude a été réalisée sur trois échantillons de jumeaux. Le premier échantillon était consitué de 377 jumeaux dont 201 homozygotes nés entre 1917 et 1927 et enregistrés par l’administration des anciens combattants américaine (VA). Le deuxième lot comprenait 790 hommes et femmes dont au moins un des jumeaux était déjà décédé et étant nés avant 1939 et comprenant 100 homozygotes. Enfin le troisième élément de l’étude était constitué de 784 paires de jumeaux danois (305 paires d’homozygotes) nés entre 1920 et 1930. Tous, les survivants tout au moins, ont été soumis à des tests cognitifs et leur santé a été minutieusement contrôlée. Les tests cognitifs consistaient à mesurer la « fluidité » verbale, des calculs mentaux simples et des tests de mémoire à court et long terme. L’étude la mieux documentée fut l’étude portant sur les jumeaux danois.

Il est apparu que l’espérance de vie était allongée proportionnellement aux capacité intellectuelles et au niveau d’éducation scolaire et post-scolaire. Mais il y avait une influence génétique qui se superposait et qui a pu être mise en évidence avec les jumeaux hétérozygotes en agrégeant les trois études :

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Dans cette figure où MZ signifie homozygote et DZ hétérozygote, on peut difficilement comprendre que le niveau intellectuel puisse avoir une influence sur la longévité (life span) puisque pour les hétérozygotes chez qui les différences socio-culturelles sont supposées inexistantes on voit à l’évidence que la dispersion des cas étudiés n’est due qu’aux différences génétiques. Alors seules les différences génétiques influeraient sur la longévité … Il ne faut donc pas tirer de conclusions hâtives et prétendre que si on est plus « intelligent » ou mieux éduqué on vit plus longtemps. La seule remarque qu’on puisse éventuellement faire après avoir lu cette étude est l’aptitude personnelle à mieux gérer son corps et son cerveau car la rapidité du vieillissement est le résultat d’un ensemble de paramètres sur lesquels le patrimoine génétique influe indéniablement …

Inspiré d’un article paru dans The Guardian et : http://ije.oxfordjournals.org/content/early/2015/07/24/ije.dyv112.full.pdf+html

À la recherche de l’immortalité perdue

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Proust avait intitulé son œuvre magistrale « À la Recherche du Temps Perdu » qu’il commença a écrire au début du XXe siècle. S’il vivait aujourd’hui il constaterait avec un étonnement d’enfant à quel point les êtres humains sont devenus dépendants de l’information et de toutes les technologies qui tournent autour de ce thème, téléphone, télévision, internet, mais aussi qu’ils sont emportés par un maelström d’amas de tôle de toutes les couleurs qui encombrent les rues des villes sans vraiment en améliorer l’esthétique … mais il serait aussi fasciné par les découvertes récentes de la biologie qui sont aussi à la recherche non pas du temps perdu mais d’une prolongation de ce temps qui nous est compté. À l’époque de Proust l’espérance de vie, si on avait survécu à toutes les maladies infectieuses de l’enfance et de l’adolescence, pouvait atteindre au mieux 70 ans pour les couches aisées de la population. La moyenne mondiale, estimée, était de seulement 31 ans au début de ce XXe siècle, cinq ans de plus que durant le néolithique, également une estimation. Tout a changé avec l’avènement des antibiotiques et des vaccins, progrès technologiques dont les effets sur l’espérance de vie ont été amplifiés par l’hygiène, l’abondance de nourriture et le développement économique. Proust est mort à 51 ans d’une pneumonie, il pourrait aujourd’hui vivre au moins jusqu’à 80 ans, à peu près l’espérance de vie moyenne des hommes en France. Aurait-il trouvé pour autant le temps perdu ?

C’est ce que les biologistes de tous bords tentent d’aborder, non pas le temps passé et perdu mais celui qu’on pourrait perdre de ne l’avoir pas vécu en mourant « prématurément ». Le mécanisme d’élimination des cellules défectueuses chez la mouche du vinaigre avec l’activation du gène « Azot », contraction du nom de la divinité aztèque Ahuizotl, constitue une piste sérieuse dans la recherche de la longévité. Également, l’activation de l’expression du gène de la télomérase avec une drogue judicieusement imaginée par des chimistes experts en modélisation moléculaire faciliterait l’allongement de la vie. Enfin, il existe certains produits prometteurs mais plutôt difficiles à mettre en œuvre comme le resveratrol ou la rapamycine (voir les liens en fin de billet).

Les médias ne se sont pas trompé : chaque jour qui passe est une occasion de mentionner un jour que le café est bon pour la santé et la longévité, le lendemain c’est le vin rouge, puis c’est le tour du chocolat ou du fromage. Les « études » se succèdent et sont contredites par d’autres études. On se demande dès lors si la quête du temps n’est pas finalement une chimère. Pourtant la recherche de la pilule de longue vie est et restera d’actualité, c’est ce que pense Bill Gifford dans un livre qui vient de paraître (et que je n’ai pas lu ni ne lirai) intitulé « Spring Chicken : Stay Young Forever (Or Die Trying) », titre qu’on peut traduire ainsi : Oiseaux du printemps : restez jeune pour toujours (ou mourrez en essayant). Un titre alléchant mais empreint également d’un certain réalisme car pour cet auteur qui a fait une large compilation de tout ce qui se fait en matière d’allongement de l’espérance de vie il apparaît que ce serait plutôt le style de vie qui soit l’un des éléments déterminants de l’allongement de la vie. Si Jeanne Calment cessa de fumer ses deux cigarettes quotidiennes à 117 ans, c’est surtout son style de vie saine qui lui permit d’atteindre l’age de 122 ans et 164 jours. À cent ans elle faisait encore du vélo et continua à boire son verre de porto quotidien et déguster ses deux kilos de chocolat par semaine. Mais sa longue vie calme et sans stress aucun depuis son enfance furent incontestablement des éléments en faveur de sa longévité exceptionnelle puisqu’à l’age de 110 ans elle était encore autonome. Pour Bill Gifford il ne fait aucun doute que le style de vie est important : de l’exercice physique, pas d’excès, pas de stress, une nourriture saine … mais notre organisme est soumis à sa propre dégradation en raison tout simplement des minuscules imperfections biologiques qui s’accumulent et entrainent finalement notre vieillissement.

Le Washington Post insiste par exemple sur la vie moderne de l’employé de bureau qui reste assis devant l’écran de son ordinateur plus de 8 heures par jour. Il use son organisme prématurément (voir le lien) :

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Alors ? Manger du chocolat comme la vieille Jeanne, boire un petit coup, mais pas trop, baiser régulièrement ? Il paraît que c’est excellent pour se déstresser car le stress tue ! Il n’y a pas encore de recette contre le vieillissement, le botox ou le collagène (illustration) n’y suffiront pas. Un jour certain, mesdames, la peau de votre visage se plissera, s’effondrera sur elle-même, changera de couleur et vous n’y pourrez absolument rien car votre organisme vieillit inexorablement depuis la naissance. Tout ce discours me rappelle Desproges qui dans un de ses fameux réquisitoires racontait l’histoire de Toto qui va voir son médecin. Après lui avoir décrit ses souffrances, le médecin finit par conclure qu’il souffrait de la vie, une maladie qu’on attrape à la naissance et dont on finit par mourir …

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https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/02/15/du-nouveau-a-propos-du-resveratrol/

https://jacqueshenry.wordpress.com/2012/07/01/la-rapamycine-revient-sur-le-devant-de-la-scene-immunosuppresseur-alzheimer-serotonine-et-dopamine/

https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/01/31/une-autre-approche-vers-limmortalite-pas-pour-tout-de-suite/

https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/01/22/limmortalite-peut-etre-pour-bientot/

Sources : http://www.amazon.com/Spring-Chicken-Young-Forever-Trying/dp/1455527440/ et http://apps.washingtonpost.com/g/page/national/the-health-hazards-of-sitting/750/?tid=sm_tw

Voir aussi : http://www.bloomberg.com/news/features/2015-02-12/does-a-real-anti-aging-pill-already-exist-

Chauve-souris : la clé de la longévité ?

J’ai lu il y a quelques jours que les chauve-souris étaient des animaux dangereux puisqu’elles peuvent transmettre des virus mortels pour l’homme comme le virus Ebola de triste renommée mais qui tue plus vite que son ombre et n’est donc pas en mesure de causer une épidémie à grande échelle. Pour quelle raison les chauve-souris, le seul mammifère capables de voler de ses propres ailes, résistent à de tels virus mortels et vivent comparativement à d’autres mammifères de la même taille jusqu’à 40 années alors qu’un rat (de laboratoire) ne vit qu’au plus trois années. C’est un peu comme si l’homme vivait dix fois plus longtemps, soit 700 ans … je veux bien admettre que ma comparaison est spécieuse mais il n’en a pas fallu beaucoup plus pour que des biologistes de l’Université de Californie à Riverside s’intéressent de plus près aux chauve-souris pour comprendre pourquoi leur système immunitaire semblait les protéger contre des virus mortels et pourquoi elles avaient une espérance de vie exceptionnelle.

La plupart des virus ne sont pas directement mortels car ils ont besoin de leur hôte pour se multiplier, ce sont souvent les défenses immunitaires de l’organisme qui en combattant le virus déclenchent une cascade d’évènements parfois mortels comme l’hypercytokinémie qui vient à bout du virus mais aussi des cellules hôtes et des tissus eux-mêmes. Or ces biologistes ont remarqué que les chauve-souris n’exprimaient pas le gène responsable de la surproduction de cytokines et étaient porteuses de nombreux virus sans en être affectées.

Plus incroyable encore, c’est aussi en étudiant les gènes de ces mammifères volants que les mêmes chercheurs ont découvert comment ils pouvaient produire de tels efforts sans endommager leur organisme. Quand on sait qu’un effort physique intense et prolongé produit des radicaux libres hautement délétères pour la cellule et en particulier l’ADN, une cause suspectée parmi d’autres des cancers, les chauve-souris sont équipées d’un arsenal enzymatique qui leur permet de réparer les dommages dus aux radicaux libres et peut-être aussi de vivre aussi longtemps.

Comme quoi la curiosité des scientifiques n’a pas de limite et entre-ouvre quelques espoirs pour trouver l’élixir de jouvence …

 

Source : Reuters