Le décalage horaire (suite)

Décidément plus on vieillit et plus on appréhende les changement dans le quotidien car la routine est rassurante, on se créé des repères pour régler sa vie, des repères d’ailleurs sans aucune importance et totalement fictifs, comme par exemple aller à une heure fixe boire le café matinal. A dix heures du matin et non pas à 9h30 ni 11h sinon le reste de la journée est perturbé. Curieusement la procrastination envahit progressivement le quotidien. Par exemple, je m’étais fixé comme objectif de convertir en HTML l’ensemble des billets de mon blog il y a six mois pour tout imprimer et contempler avec admiration et une autosatisfaction non dissimulée le résultat de mes milliers d’heures passées à scruter l’écran de mon MacBook afin de déceler un sujet susceptible de m’intéresser et par voie de conséquence également susceptible d’intéresser mes lecteurs. Une somme de travail et souvent de loisirs considérable, près de trois mille pages, qui pourrait faciliter les recherches que j’effectue parfois dans mon propre blog.

Par exemple j’ai écrit quelques billets sur le décalage horaire (voir les liens) et pour moi un voyage au Japon constitue une gigantesque perturbation dans ma vie presque réglée comme du papier à musique. Apparemment la science n’avance pas très vite dans ce domaine. On en est encore au stade des conjectures. On sait que certains gènes sont activés par la lumière et que l’organisme doit s’adapter à tout changement induit artificiellement dans l’alternance entre les jours et les nuits. Il n’existe que très peu de modèles animaux pour procéder à des expérimentations directes, inutile de rappeler que les expériences sur le cerveau humain sont proscrites et c’est là qu’on peut apprécier à sa juste valeur la créativité des biologistes qui s’orientent progressivement vers une expérimentation sur des cellules en culture plutôt que de martyriser des animaux et ensuite les découper en rondelles. Mais il y a une autre motivation dans cette orientation, les cellules en culture ouvrent aussi la voie vers le screening haute fréquence pour tenter de trouver une molécule chimique susceptible d’agir sur un nœud particulier du métabolisme ou de l’expression de gènes critiques dans une situation induite à dessein comme, justement, le décalage horaire. Comment imaginer étudier le décalage horaire avec des cultures de cellules ? On peut envisager de réaliser ce genre d’étude avec des mouches du vinaigre, la drosophile, cet animal de laboratoire bien connu des généticiens, mais des cellules, autant dire de la science-fiction.

La perception de l’alternance jour-nuit est initialement effectuée dans une petite partie de l’hypothalamus qui se situe juste au dessus du chiasma optique, cette zone où les nerfs optiques se croisent, le noyau suprachiasmatique, normal puisque la lumière est véhiculée vers le cerveau sous forme d’impulsions électriques depuis la rétine jusqu’au cerveau. C’est un tout petit truc qui comporte à peine vingt mille neurones mais qui commande tout l’organisme et l’aide à s’adapter à ces changements entre le jour et la nuit qui peuvent intervenir.

Jusque là rien de bien nouveau mais ce qui est surprenant est que presque toutes les autres cellules de notre organisme sont sensibles à cette alternance entre le jour et la nuit, et pas seulement la rétine ou la peau, des tissus directement exposés à la lumière, mais également les cellules du foie, aussi incroyable que cela puisse paraître. Comme je l’expliquais dans un précédent billet, notre patrimoine génétique est capable d’aboutir à environ 400 sortes de cellules qui constituent les différents organes et fonctions de notre organisme (voir le lien) et toutes ces cellules différenciées et différentes les unes des autres conservent toutes une série de gènes sensibles à la lumière aussi contre-intuitif que cela puisse paraître à première vue. On est en droit de se demander comment et pourquoi, par exemple, une cellule du foie respecte l’alternance jour-nuit. Tout simplement parce l’information est toujours inscrite dans son ADN et la régulation de l’expression de ce dernier est contrôlée subtilement par un système très précis de signaux qui dépendent de l’alternance entre la lumière et l’obscurité, on appelle ça des oscillateurs circadiens. Comment ça marche ? Cette question me rappelle un émission de télévision de vulgarisation scientifique présentée par un type complètement débile qui visiblement ne comprenait strictement rien à ce qu’il racontait, mais je vais tenter ici d’expliquer aussi simplement que possible justement comment tout ce système fonctionne, encore qu’il sera nécessaire d’entrer dans les détails. L’ADN, c’est plus de trois milliards de base, une cinquantaine de milliers de gènes dont près de 2500 d’entre eux codent pour des protéines de signalisation, ces facteurs de transcription, activateurs et répresseurs, cet ADN est soumis à une organisation et un contrôle d’une finesse extrême sinon ce serait tout de suite n’importe quoi. L’alternance jour-nuit agit en cascade sur une série de gènes exprimant justement des activateurs et des facteurs de transcription qui en quelque sorte prennent le contrôle de la cellule, par exemple une cellule du foie qui n’a jamais vu la lumière ! Ce n’est pas si difficile de comprendre pourquoi même les cellules du foie sont dépendantes de l’alternance entre le jour et la nuit, tout simplement parce que le foie doit effectuer certaines missions quand on est éveillé et d’autres fonctions, entre autres des détoxifications ou la synthèse d’acides gras, quand on dort, pas la petite sieste crapuleuse (ou non) de l’après-midi mais la vraie nuit de 7 à 8 heures, et ces gènes sensibles à la lumière interviennent pour rediriger l’activité cellulaire vers une mission métabolique particulière. Tout est soumis à des activateurs de la transcription, nommément les gènes BMAL1 et CLOCK, qui vont contrôler l’expression d’une série de répresseurs. Inutile de faire ici une énumération exhaustive de ces outils de régulation mais pour faire court il y en a une dizaine qui agissent pour réguler l’expression des gènes et donc l’activité métabolique globale de la cellule. Les curieux peuvent lire l’article paru dans PlosOne et immédiatement se rendre compte que le processus de régulation est d’une complexité extraordinaire qui a pour résultat une vague de transcriptions de gènes selon qu’il fait jour ou qu’il fait nuit.

Les biologistes qui ne sont décidément pas à court d’idées ont imaginé un moyen permettant de visualiser le fonctionnement de cette régulation et il n’y a pas tellement de méthodes pour y arriver sans perturber le fonctionnement de la cellule. Le choix s’est porté sur des lignées de cellules particulières dont on connaissait la propension à réagir à la lumière, des adipocytes (3T3-L1), ces cellules qui stockent les graisses, et des hépatocytes (MMH-D3) qui fonctionnent comme n’importe quelle cellule du foie. Comme il fallait une sorte de contrôle de vulgaires fibroblastes feraient l’affaire. L’astuce a consisté à marquer les gènes sensibles à la lumière avec un système enzymatique émettant lui-même de la lumière quand ils sont activés. Cet outil a été isolé du vers luisant et constitue un moyen d’étude commun dans les laboratoires de biologie. Il est introduit dans l’ADN des cellules que l’on veut étudier à l’aide d’un virus (un lentivirus) dont l’ADN a été modifié à cet effet. Et le résultat est immédiat, les cellules émettent de la lumière verte comme la queue d’un vers luisant quand les gènes soumis à l’alternance jour-nuit sont exprimés ! Et c’est carrément spectaculaire, il suffit de voir l’illustration ci-dessous tirée de l’article de PlosOne (voir le lien) pour comprendre ce qui se passe avec quelques milliers de cellules en culture dans une petite alvéole d’une plaque en plastique comprenant 96 alvéoles semblables qui sont adaptées pour être lues par un robot qui va donner à manger à ces cellules des millions de molécules chimiques synthétiques pour observer automatiquement ce qui se passe.

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Mais comme les biologistes ne sont pas en reste dans le domaine de l’imagination, ils disposent également de milliers de lignées de souris dont on a annihilé par diverses techniques l’expression de certains gènes ainsi que des moyens directs pour annuler l’expression de ces gènes avec des cellules en culture. A l’aide de ces modèles, un gène impliqué dans la régulation des cycles jour-nuit a pu être identifié (Per) et il n’est pas surprenant que par exemple ce gène n’intervient en aucun cas au niveau des cellules des poumons, des reins ou du cœur qui doivent continuer à fonctionner quelle que soit la position du soleil dans le ciel. L’avenir dira s’il est possible d’influer sur l’horloge interne de notre organisme et malgré la haute sophistication de ce nouvel outil d’étude dont disposent maintenant les biologistes il n’est pas certain qu’une molécule chimique étrangère à la vie naturelle puisse agir favorablement sur ce mécanisme extrêmement complexe que constitue le rythme circadien auquel tout notre organisme est soumis.

Cette remarquable étude est le résultat d’une collaboration entre les Universités de Californie à San Diego, de Pennsylvanie à Philadelphie et du Tennessee à Memphis.

 

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/03/22/jet-lag/

https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/08/31/le-jet-lag-quelle-misere-peut-etre-une-solution/

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/03/28/un-genome-400-sortes-de-cellules-comment-ca-marche/

http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1004244

 

Jet-lag

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Dans trois semaines je serai à Tokyo, je volerai d’ailleurs dans un Boeing 777 de Rome à Narita. J’aime bien cet avion, il est spacieux et assez silencieux, moins que l’Airbus A380, certes, mais c’est un bon avion, un peu comme l’A330. J’arriverai à Narita à dix heures et demi du matin et en incluant la récupération de ma valise, le passage par l’immigration, la douane, le train pour aller chez mon fils, la Keisei Line, un bout de Yamanote de Ueno à Kanda puis la Chuo Line, l’itinéraire le plus rapide et le plus économique, en gros une heure trente, j’arriverai à destination à deux heures de l’après-midi et je n’aurai pas du tout sommeil. Je boirai trois tasses de café, mon fils vient de s’acheter une super machine à café, pour m’aider à rester éveillé puisque ce sera en réalité pour mon organisme presque la fin de la nuit. Je ferait tout pour rester éveillé jusqu’à l’heure où j’irai accueillir mon fils à sa station de métro de retour de son bureau puis retrouver mes petits-enfants. Il sera alors neuf heures du matin ici à Tenerife et quelques heures plus tard je tenterai sans succès de trouver le sommeil à Tokyo. Bref, je souffrirai donc du décalage horaire et une petite poignée de pilules de mélatonine ne sera que médiocrement efficace pour retrouver ce sommeil normalement et il n’y a rien à faire sinon se persuader qu’il faut une journée pour rattraper une heure de décalage horaire et prendre son mal en patience.

Mais pourquoi l’organisme est-il aussi étroitement assujetti à l’alternance des jours et des nuits. L’homme maîtrise presque tout, sauf le climat la météo et la bêtise, mais le décalage horaire constitue toujours une énigme et ce problème ne concerne pas seulement les voyageurs mais aussi les travailleurs qui font équipe de nuit puis de jour en alternance, et il y en a beaucoup. Le rythme circadien est quasiment imprimé dans toutes les cellules de notre organisme et son mécanisme a été découvert avec la drosophile, la mouche du vinaigre, un animal de laboratoire familier des généticiens. Il est commandé par un gène appelé Per pour période. Chez la mouche du vinaigre le niveau de l’ARN messager correspondant au gène Per oscille avec une période de 24 heures pratiquement dans toutes les cellules. J’avais déjà décrit les mécanisme du jet-lag dans un billet de ce blog ( https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/08/31/le-jet-lag-quelle-misere-peut-etre-une-solution/ ) et la recherche continue dans ce domaine et apporte chaque jour de nouvelles pistes qui permettent d’entrevoir un espoir pour se « recaler » rapidement. Et le jet-lag concerne des centaines de millions de voyageurs dans le monde. Un traitement efficace serait le bien venu.

Tout provient du noyau suprachiasmatique dont je parlais dans ce billet et je n’y reviendrai pas. L’horloge biologique rassemble de multiples composants, près d’une centaine, qui ont été identifiés chez la souris par analyse automatique des ARN messagers et qui s’expriment avec une période de 24 heures en fonction de la lumière. L’un de ces ARNs code pour un enzyme particulier qui a pour rôle de fixer un groupement phosphate sur d’autres protéines qui ont également un rôle enzymatique et qui déclanche en quelque sorte le chronomètre biologique qui va décompter les heures jusqu’à la dernière et le cycle recommence sous l’impulsion du noyau suprachiasmatique sensible aux alternances jour-nuit. Cet enzyme qui fait partie de la classe des kinases, les kinases tranfèrent un phosphate sur d’autres protéines ou des métabolites comme le glucose par exemple, est appelé la CK1epsilon – les biologistes et les chimistes aiment bien l’alphabet grec comme les mathématiciens – et n’avait pas vraiment de rôle connu. Pour lui attribuer un rôle comme d’ailleurs au produit de n’importe quel gène, on soumet des souris à un traitement qui induit des mutations. Ce traitement n’est pas spécifique mais avec un peu de patience on finit par trouver une souris mutante sur le gène auquel on s’intéresse. Si le gène n’est plus du tout exprimé on dit qu’il est « knock out » et on le vérifie a posteriori par analyse des ARN messagers avec une machine automatique. Ces souris n’exprimant plus le gène codant pour la CK1epsilon s’adaptent très rapidement aux changements de rythmes circadiens sans être stressées. Dans l’animalerie d’un laboratoire, c’est très facile d’induire un jet-lag aux souris, il suffit de régler la minuterie de l’éclairage, pas besoin de prendre un long courrier. De plus ces souris ne souffraient pas du tout des nombreux troubles métaboliques induits par la modification de l’alternance jour-nuit.

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Et nous humains, nous ne sommes pas préparés à ces brusques changements d’alternance jour-nuit qui peuvent de surcroit être délétères pour la santé comme par exemple en favorisant des inflammations chroniques ou pire l’apparition de diabète et encore une perturbation du système immunitaire. L’illustration tirée d’une figure de l’article des PNAS (voir le lien) montre la complexité des effets en cascade du dérèglement des rythmes circadiens sur l’ensemble de l’organisme et on comprend aisément que les perturbations de l’alternance jour-nuit ont de multiples effets.

Il reste encore à trouver une molécule chimique qui inhibe l’activité de la CK1epsilon et de manière spécifique, ce qui est un vrai challenge, pour espérer trouver la pilule miracle que pourront prendre tous ceux qui sont soumis à des horaires jour-nuit et les millions de voyageurs au long cours. Ce n’est pas pour demain et je me prépare psychologiquement à souffrir bientôt du jet-lag.

 Source : University of Manchester, University of Surrey et PNAS ( http://www.pnas.org/content/111/6/E682.full.pdf+html ), crédit photo Fotolia

Le jet-lag, quelle misère ! Peut-être une solution …

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Dans moins de trois semaines je serai à Tokyo. Neuf heures de décalage horaire et plus encore si on se base sur l’heure solaire, c’est douloureux à récupérer. Ici, à Tenerife, midi solaire, c’est-à-dire quand le soleil passe au zénith il est à 14h30 en ce moment (heure d’été) et 13h30 (GMT) à l’heure d’hiver. A Tokyo, c’est l’inverse, le soleil passe au zénith vers 11h30 heure locale et il n’y a pas d’heure d’été ou d’hiver, ce serait trop compliqué à mettre en place dans un pays qui s’étale sur presque quatre fuseaux horaires. En conséquence, la différence horaire entre le Japon (à Tokyo) et les Canaries est « solairement » parlant de 12 heures. L’organisme n’est pas sensible à l’heure indiquée par une horloge mais par le mouvement du soleil dans le ciel qui est apparent comme chacun sait puisque la Terre tourne sur elle-même et que le soleil est immobile (en apparence) dans le ciel. Bref, il me faut au moins huit jours pour récupérer, mélatonine à haute dose aidant, ce décalage et je sens que tout mon organisme crie douleur. J’ai faim au milieu de la nuit, j’ai envie de dormir au milieu de la journée, toutes mes habitudes de retraité célibataire sont perturbées, en un mot je suis malade. Et au retour, c’est la même chose mais en sens inverse, ce qui est presque pire parce que l’adaptation est nécessairement différente. L’horloge circadienne est contrôlée par une minuscule zone du cerveau qui se trouve tout près du chiasma optique et comprend à peine plus de 20000 neurones, appelée le noyau superchiasmatique et envoyant des signaux à l’ensemble de l’organisme pour que tout suive le rythme jour-nuit harmonieusement. Ce noyau reçoit des informations des yeux qui détectent l’alternance du jour et de la nuit et qui a pour but de synchroniser notre horloge interne avec cette alternance. Le mécanisme d’adaptation au rythme circadien reste globalement inconnu et pourtant une équipe de biologistes de l’Université d’Oxford a utilisé des souris pour tenter d’élucider le mécanisme de l’horloge interne en soumettant ces souris à des flashs lumineux brefs durant la nuit. A l’aide de puissantes machines de séquençage des ARN messagers, ceux-là même qui indiquent l’expression des gènes, l’équipe du Docteur Russell Foster a identifié une centaine de gènes activés avec la lumière indiquant une séquence complexe d’activation du réglage de l’horloge circadienne. Pour faire bref, de nombreux mécanismes de régulation métabolique et d’expression des gènes sont sous la dépendance de l’état phosphorylé ou non de certaines protéines servant de signal. Si ces protéines sont phosphorylées, c’est-à-dire qu’une activité enzymatique spécifique a ajouté un phosphate dans leur structure, elles deviennent actives ou au contraire inactives. Dans le cas de la réadaptation au décalage horaire, le mécanisme fait intervenir trois niveaux de régulation et l’expression de deux gènes particuliers qui sont impliqués dans cette régulation très fine pour ne pas dire subtile. Un gène particulier a été identifié et appelé SIK1 (pour Salt Inducible Kinase 1). L’expression de ce gène qui code pour une kinase, l’enzyme qui a justement pour rôle de transférer un phosphate sur d’autres protéines régulatrices comme je viens de le dire, est d’abord activée puis inhibée car le réglage du rythme circadien est très complexe. En d’autres termes, on pourrait dire « point trop n’en faut » ou encore « ne précipitons pas les choses » car c’est l’ensemble de l’homéostase de tout l’organisme qui doit être réglée à nouveau et de manière très fine. C’est ce qui explique que l’adaptation au décalage horaire (jet-lag) est si lente. En neutralisant le gène SIK1, on appelle ça knockdown en anglais ou KO, les souris s’adaptent beaucoup plus rapidement au décalage horaire artificiel. Reste à trouver un moyen d’interférer avec cet enzyme et à n’en pas douter Hoffmann-La Roche et Axolabs GmBH qui ont financé cette étude sont déjà à la recherche de molécules actives car par expérience personnelle la mélatonine n’a qu’un effet très limité sur le réglage de l’horloge circadienne. Pour l’anecdote revisionnez le fameux « Jet-lag » de Danièle Thompson avec Binoche et Jean Reno, c’est d’un somptueux comique très exception culturelle frenchy !

Chronique tokyoïte # 3 (décalage horaire)

Entre la France et le Japon, le décalage horaire est de 8 heures en hiver et sept heures (seulement) en été. Malgré tous les efforts que l’on puisse imaginer, l’organisme ne s’adapte pas tout de suite et il lui faut environ une mauvaise journée et une aussi mauvaise nuit pour chaque heure à rattraper ou retarder, c’est selon, et dans mon cas, sans aide extérieure il faudra une semaine d’état second pour récupérer totalement le jet-lag. Le soir de mon arrivée à Tokyo, j’ai pris 10 mg de mélatonine une demi-heure avant de me coucher après avoir combattu la somnolence qui m’envahissait en fin d’après-midi et juste après le dîner. Deux jours après mon arrivée, je peux dire que je suis presque rétabli, encore qu’au retour de Shiodome cet après-midi, je me suis presque assoupi dans le train, la Chuo Line depuis Tokyo Station en direction d’Ogikubo. Je pense qu’encore deux jours de traitement et tout ira bien. La mélatonine ou N-acétyl-méthoxytryptamine est couramment appellée l’hormone du sommeil. Elle dérive de la sérotonine, un autre neurotransmetteur puisqu’en fait la mélatonine est aussi une sorte de neurotransmetteur sécrété par la glande pinéale qui se trouve au sommet du cerveau, quand il fait nuit. Et comme la mélatonine a aussi pour effet de réguler la sécrétion de toutes sortes d’autres hormones, on comprend que l’organisme se sente vraiment mal après un décalage horaire, on est complètement « à l’est », paumé et fatigué. D’ailleurs je me demande si toutes les douleurs musculaires et articulaires dont je souffre depuis deux jours ne sont pas tout simplement le résultat de ce décalage horaire.

Pourquoi ce produit n’est pas disponible à la vente en France, à croire que les Français sont le peuple le plus casanier du monde et ne prennent jamais de longs courriers !

Bon voyage !