Une origine intestinale (et virale ?) de la maladie de Parkinson ?

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Il ne s’agit que d’un modèle expérimental mais c’est aussi surprenant qu’effrayant d’apprendre que la maladie de Parkinson puisse avoir une origine intestinale induite éventuellement par un virus. Heiko Braak, un physio-pathologiste allemand depuis longtemps impliqué dans l’étude du cerveau humain, a établi notamment une classification des différentes formes évolutives de la maladie d’Alzheimer et il a également proposé une classification des divers stades de la maladie de Parkinson. Récemment (2007) ce même Braak a avancé une hypothèse audacieuse pour expliquer l’origine de ces maladies neuro-dégénératives sus-nommées. Pour Braak, le cerveau est envahi via les nerfs olfactifs et le nerf vague (nerf cranial X), dont les fibres parasympathiques innervent l’intestin, par des métabolites et éventuellement des virus. D’après Braak, les sécrétions nasales avalées arrivent aussi jusqu’à l’intestin et les deux voies d’invasion du cerveau doivent être considérées de concert, que ce soient le nerf cranial X ou les nerfs olfactifs (voir le lien sur ce blog). Ses observations ont montré que dans le cas de la maladie de Parkinson, le centre olfactif du cerveau et les régions du bulbe rachidien commandant les centres moteurs étaient le plus souvent les première régions affectées.

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Toujours selon Braak ces maladies neuro-dégénératives seraient dues à un virus lent ou encore à l’arrivée via ces nerfs d’une forme anormale d’une protéine, dans le cas des fibres nerveuses parasympathiques, appelée alpha-synucléine très abondante dans les mitochondries des neurones qui perturberait progressivement les dits neurones. Toutes les hypothèses doivent être examinées comme ce fut le cas pour la maladie de la vache folle (Creutzfeldt-Jakob) avec le prion alors qu’on était très loin d’imaginer qu’une protéine mal repliée puisse avoir un effet pathogène.

Pour Braak, l’alpha-synucléine mal conformée, qui constitue un marqueur de la maladie de Parkinson car elle s’accumule dans des inclusions (corps de Lewy, voir l’illustration en début de billet) qui causent la mort des neurones, pourrait acquérir cette mauvaise conformation en raison de la présence éventuelle d’un virus présent dans l’intestin. Soit le virus lui-même soit cette protéine mal conformée remonteraient par un processus très lent jusqu’au cerveau via le nerf cranial X.

Depuis que cette hypothèse a été formulée au début des années 80 personne n’a été vraiment capable de la confirmer jusqu’à des travaux réalisés à l’Université de Lund qui viennent d’être publiés dans le journal Acta Neuropathologica ( DOI: 10.1007/s00401-014-1343-6 ).

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Cette équipe de neurobiologistes s’est concentrée depuis plusieurs années sur le processus d’envahissement du cerveau par la maladie de Parkinson et elle a montré, ce qui est maintenant acquis, que cette progression est le fait d’un mauvais repliement de l’alpha-synucléine qui « infecte » les neurones de proche en proche à la manière des prions. En utilisant des rats et en injectant dans leur intestin cette protéine sous sa forme « toxique » isolée de cerveaux de malades morts à la suite de la maladie de Parkinson, l’équipe de l’Université de Lund a montré sans ambiguité qu’elle remontait jusqu’au cerveau de proche en proche via les nerfs parasympathiques issus du nerf cranial X pour atteindre les centres moteurs du cerveau (voir l’illustration ci-dessus) en provoquant les symptômes de la maladie dont en particulier les désordres moteurs caractéristiques.

Une direction thérapeutique pourrait donc être d’arriver à stopper l’invasion de cette protéine au cours des communications inter-neuronales. Par contre cette étude ne dit rien de l’hypothèse virale mentionnée par Braak qui pourrait être le point de départ des maladies neuro-dégénératives. Les candidats à l’hypothèse virale tant de la maladie de Parkinson que de la maladie d’Alzheimer sont le cytomégalovirus, apparenté au virus de l’herpès et le virus d’Epstein-Barr également de la même famille. Ces virus sont connus pour « se promener » le long des nerfs. Une direction de recherche avec les modèles utilisés dans le cadre des recherches mentionnées ici serait de tenter de montrer une relation entre ces virus et l’apparition des alpha-synucléines déficientes voire des protéines amyloïdes mal conformées, mais c’est un vaste programme d’investigation. On ne peut donc pas exclure que les maladies de Parkinson et d’Alzheimer puissent être d’origine virale et si tel est le cas, c’est assez effrayant car plus de 70 % de la population est porteuse de l’un et de l’autre de ces virus …

Source : University of Lund Press Releases. Je tiens à la disposition de mes lecteurs l’article mentionné ci-dessus par son DOI. Voir aussi :

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/10/07/si-vous-perdez-lodorat-anosmie-preparez-votre-testament/

Et si on réintroduisait la diète pour traiter les infections microbiennes intestinales !

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J’ai souvent remarqué, probablement comme beaucoup de parents, aussi bien avec mes enfants qu’avec mes petits-enfants, que lorsque ces derniers souffraient de petits troubles digestifs ils s’imposaient une diète et se contentaient de boire de l’eau ou parfois un verre de lait ou à la limite manger un morceau de pain. Un enfant de deux ans ne peut pas sciemment décider de faire un tel choix. Il existe donc chez lui un comportement qui relève de l’instinct et que les adultes ont oublié. Les parents déplorent d’ailleurs « la perte d’appétit » de leur enfant malade mais est-il vraiment utile de forcer un enfant malade à manger ? Voilà bien une question tellement inattendue qu’elle pourrait faire croire à mes lecteurs que j’ai perdu la tête. Et pourtant il existe une explication à ce comportement qui vient d’être découverte à la suite d’une étude collaborative entre plusieurs laboratoires universitaires dirigée par le Département de Pathologie de l’Université de Chicago. Ce travail a été réalisé avec des souris mais il est parfaitement transposable aux êtres humains.

Nous vivons en quasi symbiose avec ce que l’on appelle maintenant notre microbiome intestinal, un terme qui englobe la population bactérienne complexe essentielle à notre survie en nous aidant à assimiler les aliments que nous ingérons et lorsque ces bactéries meurent, elles ne sont pas éternelles, elles nous lèguent leurs vitamines. Normalement la muqueuse intestinale se familiarise avec toutes ces bactéries et aucune réaction inflammatoire n’est le plus souvent à déplorer. Il existe néanmoins au niveau de l’épithélium intestinal des récepteurs spécialisés qui reconnaissent les protéines de surface des bactéries et dans une situation infectieuse, ces récepteurs dits « Toll-like » ou TLR, initialement identifiés chez la drosophile mais dont toute une famille existe chez les vertébrés dont l’homme, transmettent un message aux cellules sentinelles du système immunitaire au cas où une protéine bactérienne étrangère serait détectée. Pour induire le signal destiné à ces cellules sentinelles du système immunitaire, ce récepteur TLR doit néanmoins être en quelque sorte activé ou stimulé par une autre protéine appelée MyD88. Toute une série d’alertes va alors stimuler le système immunitaire. À ce point de mon laïus on n’a pas trop avancé dans l’explication de l’anorexie que s’impose l’enfant malade mais il faut bien situer le problème pour le comprendre car comme j’ai coutume de le dire, dans tous les processus biologiques rien n’est simple et la complexité des régulations est incroyablement subtile.

Pour preuve, l’épithélium intestinal est protégé par un autre mécanisme consistant à accrocher un sucre particulier sur les protéines de surface des cellules épithéliales, un sucre appelé fucose que l’on retrouve par exemple sur les antigènes déterminant les groupes sanguins. Ce sucre une fois attaché au TLR diminue la réponse de ce dernier et cela permet à l’intestin de tolérer à peu près sans encombre toutes ces bactéries. Les biologistes impliqués dans cette étude ont utilisé une panoplie de souris modifiées génétiquement pour démontrer l’importance de ce processus de tapissage de la paroi intestinale par ce sucre particulier en créant des souris incapables, par exemple, de transférer le fucose sur les protéines de surface cellulaire ou encore d’autres souris incapables de synthétiser le MyD88, rendant la réponse tissulaire défaillante. Et en jouant avec des souris élevées stérilement puis après une infection avec des salmonelles, ils ont suivi ce qu’il advenait si on mettait les souris à la diète. Comme on pouvait s’y attendre les souris à la diète ont maigri mais ce qui n’était pas du tout prévu est qu’elles se sont mieux défendu contre l’infection que des souris en tous points identiques qui disposaient de nourriture !

Que s’est-il réellement passé ? C’est simple à comprendre malgré la complexité de la démonstration scientifique. Privées de nourriture, les bactéries importunes commencent à se nourrir « sur la bête » et la première chose qu’elles ont à se mettre sous la dent, si l’on peut énoncer les choses ainsi, c’est tout ce fucose qui tapisse littéralement l’épithélium intestinal (voir la microphoto ci-dessus montrant le fucose par détection en fluorescence tapissant les villosités intestinales). Pas de chance pour les bactéries pathogènes comme les salmonelles elles signent ainsi leur arrêt de mort car elles ont déclenché une violente réponse du système immunitaire en réactivant le TLR devenu alors capable d’envoyer un signal d’urgence aux cellules sentinelles et l’organisme prend alors en charge l’infection. Si on donne à manger aux bactéries en ingérant des aliments, rien ne se passe et comme les salmonelles sont systémiques, elles vont continuer leurs ravages dans tout l’organisme. Le résultat de ces travaux constitue donc une explication rationnelle du comportement des enfants qui refusent de manger quoi que ce soit, parfois deux à trois jours de suite, quand ils sont sujets à une infection intestinale. L’ensemble du processus est schématisé ici (source Nature) :

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Pour une bonne compréhension, IL-22 et 23 sont des interleukines, Fut2 le gène de l’enzyme transférant des fucoses sur les protéines épithéliales, ROR est un régulateur de transcription, ILCs les cellules lymphoïdes sentinelles, CpG DNA un activateur du TLR et enfin CD11 la protéine d’adhésion des leucocytes. Je tiens gracieusement à la disposition des curieux le reprint de l’article de Nature qui m’est parvenu grâce à une entraide internationale.

Source : University of Chicago News Desk et Nature, 2014; DOI: 10.1038/nature13823

Obésité et bactéries intestinales ? Du nouveau

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Hier à midi, en allant déjeuner, stimulé par mon appétit, j’ai observé une jeune femme assise sur un banc à l’ombre d’un flamboyant (qui avait depuis plusieurs semaines perdu ses fleurs) avaler à grosses bouchées une sorte d’énorme sandwich constitué d’un pain industriel insipide enrobant un mélange ressemblant de loin à ce que les boutiques genre McDonald’s servent à leurs clients. A côté de cette femme devant peser, selon mon estimation analytique et critique, au moins une centaine de kilos tant l’abondance de ses réserves lipidiques étaient apparentes, il y avait une canette de coca cola zéro. Je n’ai pas manifesté mon dégout ni ma réprobation parce que cette scène répugnante ne me concernait pas mais je me suis demandé pourquoi une jeune femme, qui en d’autres temps et autres lieux aurait pu être attirante, avait choisi délibérément de s’autodétruire en se livrant au seul plaisir qui devait lui rester, se goinfrer à longueur de journée. Hier soir, en terminant ma revue de presse vespérale axée principalement vers les journaux, blogs et autres sites nord-américains, je suis tombé par hasard sur un article relatif à la Ghreline. Ce n’est la petite amie d’un Gremlin mais une hormone peptidique de petite taille sécrétée par l’intestin et qui est appelée l’ « hormone de la faim ». On sait que la faim est commandée par l’ensemble de l’organisme mais plus particulièrement le cerveau et une partie bien précise de ce dernier, l’hypothalamus, ce pédoncule qui relie l’hypophyse au cerveau. Quand on a faim, l’intestin signale au cerveau qu’il faut faire quelque chose par l’intermédiaire de ce petit peptide qui va agir sur l’excrétion d’hormone de croissance mais aussi et surtout sur l’arc de la récompense comprenant les neurones cholinergiques et dopaminergiques, j’en ai souvent parlé dans mon blog. Une fois la sensation de faim satisfaite, le taux de ghreline chute et tout redevient normal, on est comblé et tout va bien. Mais justement, pas toujours chez les obèses qui se livrent à cette activité catastrophique que j’observais avec cette jeune femme appelée par les spécialistes l’hyperphagie. On pourrait s’attendre à un taux de ghreline supérieur à celui de sujets normaux chez ces personnes apparemment obsédées par la nourriture. Or, pas de chance, le taux de ghreline est normal voire inférieur à celui de sujets peu penchés à la goinfrerie. Cette observation a conduit une équipe de biologistes de l’Unité 1073 de l’INSERM à Rouen a se poser la question de savoir ce qui n’allait pas chez les hyperphagiques en collaboration étroite avec l’équipe du Professeur Akio Inui de l’Université de Kagoshima au Japon. Ils se sont aperçu qu’en réalité il existait, circulant dans le sang des personnes obèses, des anticorps dirigés contre la ghreline. L’hypothèse la plus satisfaisante était alors que ces anticorps protégeaient la ghréline contre une rapide dégradation dans le sang permettant ainsi à cette « hormone de la faim » de continuer plus longtemps à jouer son rôle au niveau du cerveau en stimulant par conséquent l’appétit. Mais comme toute hypothèse doit être vérifiée ces biologistes ont utilisé des souris génétiquement modifiées pour être obèses et manger plus que de raison, si tant est que les souris ont de la raison. Ils ont injecté de la ghreline à des souris normales pour stimuler leur appétit. Comme on peut s’y attendre, les souris se mettent à manger précipitamment mais leur appétit disparait tout aussi rapidement. Mais si on injecte à ces mêmes souris un mélange de ghreline et d’anticorps de sujets obèses, de ces souris génétiquement modifiées ou d’humains obèses, la stimulation de l’appétit est plus intense et dure beaucoup plus longtemps. Or ce résultat peut être rapproché d’un autre rôle de la ghreline, cette fois au niveau de l’intestin, qui est d’intervenir dans la régulation des mécanismes anti-inflammatoires gastro-intestinaux. Comme l’épithélium intestinal est littéralement couvert de cellules produisant des anticorps variés dirigés contre le moindre germe pathogène on peut imaginer qu’un dérèglement d’origine encore inconnue ait fait apparaître en quantité plus importante chez les obèses cet anticorps dirigé contre la ghreline et qui ne détruit pas le peptide mais au contraire le protège et permet son transport jusqu’au cerveau. L’illustration (INSERM) montre en vert les cellules de l’épithélium intestinal produisant des anticorps et en rouge celles qui produisent de la ghreline, par marquages fluorescents spécifiques. Si certaines formes d’obésité et d’hyperphagie sont liées à un dérèglement aussi minime soit-il du système immunitaire intestinal, on peut imaginer qu’un leurre synthétique pourrait détourner ces anticorps de leur aptitude à se lier à la ghreline à condition naturellement que ce leurre n’ait pas lui-même d’action sur les centres de récompense du cerveau ni au niveau de la zone de l’hypothalamus appelée arcuate nucleus. Ces mêmes équipes de biologistes ont aussi montré que certaines immunoglobulines interféraient aussi avec d’autres hormones peptidiques intestinales impliquées dans l’anorexie et la boulimie, avec également un rôle probable de la flore intestinale dans ces dérèglements.

Source : INSERM Press release