L’incroyable histoire du KI-67

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En 1983 des biologistes de l’Université de Kiel en Allemagne injectèrent à des souris des cellules humaines provenant de patients souffrant du lymphome d’Hogkin, une forme de leucémie, et aboutirent à la production d’un anticorps dit monoclonal dirigé contre un antigène dont ils ignoraient la nature. Il apparut par la suite que cet antigène appelé KI-67 du nom du 67e puits d’une plaque de culture en comportant 96 et KI pour Kiel, fut associé très rapidement à la prolifération cellulaire car on ne pouvait le retrouver qu’avec des cellules en cours de multiplication. Cet anticorps, tout naturellement fut utilisé par dépister la présence de cellules cancéreuses. Mais ce n’est que tout récemment que le rôle exact du KI-67 a été élucidé.

Revenons donc au noyau cellulaire des eucaryotes dont nous faisons partie : chacune de nos cellules possède un vrai noyau. Quand les cellules ne se divisent pas, malgré toutes les techniques d’observation mises en oeuvre, on ne sait pas trop comment les 46 chromosomes (2 fois 23) sont organisés et ce qui permet qu’ils puissent être accessibles à tout moment pour l’expression des gènes dont la cellule a besoin. C’est d’ailleurs ce dernier point qui a laissé penser que quand la cellule ne se divisait pas tout était apparemment désorganisé dans le noyau. Mais une telle interprétation n’expliquait pas comment une cellule de peau, plus précisément du derme, pouvait très rapidement réorganiser tous ses chromosomes pour entamer une division. La peau, où le KI-67 est parfaitement détectable puisqu’il s’agit d’un tissu en perpétuelle régénération, devait-elle être alors une exception ?

En utilisant plusieurs techniques de visualisation de manière séquentielle, plusieurs équipes de biologistes de par le monde, en Grande-Bretagne, au Japon et aux USA, ont en association avec les Laboratoires Wellcome élucidé le rôle du KI-67, une monstrueuse protéine de plus de 3000 résidus d’aminoacides qui entoure littéralement l’extérieur de chaque chromosome comme la peau d’un saucisson entoure la chair qui le constitue. En utilisant une modélisation moléculaire particulière et divers moyens de détection à l’aide d’anticorps couplés à des molécules fluorescentes il a pu être possible de montrer qu’en réalité, dans le noyau, tous les chromosomes étaient bien sagement rangés les uns à côté des autres. Outre les histones, intimement liées à l’ADN, et la chromatine, la protéine KI-67 représente plus du tiers de la masse totale protéique du noyau hormis le nucléole et si cette proportion (si on peut dire les choses ainsi) vient à diminuer la cellule devient alors incapable de se diviser.

Le résultat de ces travaux est tout à fait surprenant :

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La première image est une modélisation de l’arrangement des chromosomes dans le noyau avec une vue éclatée de cet arrangement. La barre horizontale représente 5 microns. Les flèches jaunes indiquent les trois chromosomes agrandis ci-dessous :

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Les 46 chromosomes occupent un volume de 176 micron-cube et au tout début de la division cellulaire cette protéine KI-67 sert en quelque sorte de lubrifiant pour que chaque chromosome se sépare des autres, une découverte inattendue qui constitue également une explication de l’accessibilité de la machinerie de l’ARN polymérase pour la synthèse des protéines dont la cellule a besoin. Ces travaux conduisent donc à revoir la perception que l’on avait jusqu’alors de l’organisation du noyau cellulaire, une perspective qui ouvre la voie à des investigations relatives à l’extrême complexité du vivant.

Source et illustrations : http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2016.10.009

Un espoir dans le traitement des cancers, enfin !!!

Plus de la moitié des cancers décrits et étudiés au niveau, je dirai moléculaire, puisque c’est ainsi qu’on finira par découvrir le mécanisme des cancers et peut-être un traitement universel, sont reliés à une mutation du gène exprimant une protéine appellée P53. 459px-P53

(en jaune la molécule linéaire d’ADN en double hélice, crédit Wikipedia)

Dans le cas du cancer du col de l’utérus, très commun chez la femme, il est reconnu que c’est un virus du genre papilloma qui est impliqué, et ce virus a l’incroyable faculté d’inactiver la protéine P53 déclenchant alors un cancer. Pour le cancer du poumon des fumeurs, dont je fais partie, le gène de la protéine P53 serait muté par les goudrons et autres particules fines contenues dans la fumée de cigarette (comme les gaz d’échappement des moteurs diésel mal réglés). Mais qu’est-ce que cette protéine assez grosse puisqu’elle pèse 53000 daltons, l’unité de mesure du poids d’une molécule chimique. C’est un facteur de régulation de l’expression des gènes contenus dans l’ADN et la P53 intervient quand l’ADN a été endommagé par exemple par les rayons ultra-violets pour stopper une expression anarchique des gènes, ou encore quand la cellule vieillit et se met aussi à faire n’importe quoi. Un genre de protection interne sophistiquée qui protège les cellules et donc l’ensemble de l’organisme. Un dernier rôle de cette protéine est d’indiquer donc à la cellule qu’elle doit mourir plutôt que de se multiplier anarchiquement.

Or dans la moitié des cancers étudiés finement au niveau moléculaire, cette protéine est mutée et n’agit plus correctement, d’où l’apparition de cancers.

Comme c’est un gros truc assez compliqué, pour tenter d’étudier son fonctionnement et éventuellement dans un but ultime d’agir par voie téhrapeutique sur la protéine modifiée, une équipe pluridisciplinaire de l’université de Californie à Irvine composée de cristallographes, de chimistes, de biologistes et de modélisateurs sur ordinateurs, ce genre d’extraterrestres qui jouent avec la forme des objets sur leur ordinateur pour par exemple faire des films d’animation en 3D, ont finalement mis au point un programme pour faire une screening haute fréquence de milliers de molécules chimiques simples et existantes non pas avec un robot comme cela est utilisé couramment dans les laboratoires de recherche des grandes firmes pharmaceutiques, mais avec un ordinateur. L’idée était de trouver un composé chimique qui soit capable d’interagir avec la P53 mutante pour rétablir sa fonction de régulation. Pour le moment une vingtaine de molécules variées ont été repérées et vont faire l’objet d’études complémentaires. Une molécule naturelle isolée des lichens aurait pu faire l’affaire mais malheureusement elle est difficilement synthétisable, il s’agit de l’acide stictique, un drôle de truc avec plein de cycles. ncomms2361-f4

L’acide stictique rétablissant la structure active de P53, crédit http://www.nature.com

Et pourtant cette molécule, une fois ajoutée à des cellules tumorales en culture, stoppe la multiplication anarchique de ces dernières, la preuve que la protéine P53, altérée dans ces cellules, a recouvré sa capacité de régulation de l’expression des gènes, car l’étude a montré clairement que l’acide stictique se fixait bien sur la protéine P53. Il s’agit d’une immense avancée dans l’espoir d’un traitement quasi universel des cancers, au moins ceux occasionnés par une mutation de cette protéine.

Finalement la recherche pluridisciplinaire fait encore la preuve de son efficacité dans un domaine aussi crucial que la recherche sur le cancer …

Sources : Université d’Irvine et http://www.nature.com

Crédits photos : Wikipedia et http://www.nature.com