Boulimie et anorexie : même combat !

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Dans la course engagée contre l’obésité il y a peut-être du nouveau mais il serait par trop optimiste de considérer que tout est acquis. L’appétit (orexie) et son contraire – l’anorexie – sont commandés par le cerveau, plus précisément par le noyau arcuate de l’hypothalamus où se rencontrent deux sortes de neurones, ceux qui commandent la satiété et ceux qui gèrent l’appétit et la récompense qui s’en suit. Ces neurones reçoivent des signaux de l’ensemble de l’organisme et ont pour mission de sécréter des hormones qui vont au final agir sur les « centres de décision » de l’organisme concernés par l’appétit ou au contraire la satiété. Comme de nos jours, la perception du besoin de se nourrir a été déviée par toutes sortes d’additifs incorporés aux aliments préparés industriellement que tout un chacun consomme sans modération chaque jour, non seulement le cerveau ne réagit plus correctement mais il envoie de surcroit des messages erronés à l’organisme, ce qui aggrave la situation et le désordre métabolique qui s’en suit.

Il est donc compréhensible que de nombreux laboratoires dans le monde s’intéressent de très près aux mécanismes intimes commandant la sensation de faim et son contraire la satiété. Malheureusement, ou plutôt heureusement, l’organisme a mis en place un système extrêmement sophistiqué de régulation qui met en jeu toute une série d’hormones peptidiques sécrétées par ces neurones spécialisés et de leurs récepteurs spécifiques qui envoient ensuite d’autres signaux au niveau cellulaire. Le but de ces travaux de recherche très fondamentaux est de trouver in fine des molécules chimiques, si possibles simples, qui puissent interférer avec les signaux qu’envoie le cerveau à la périphérie de l’organisme sans toutefois perturber l’ensemble du métabolisme. C’est cette approche qu’a choisi un groupe de biologistes de l’école de médecine Icahn du Mount Sinai Hospital à New-York.

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Il s’est agi de trouver le moyen d’atteindre le récepteur d’un de ces signaux mais la situation est plutôt compliquée car si le noyau arcuate envoie bien un unique signal, il existe plusieurs types de récepteurs pour ce signal, ce qui rend la situation du biologiste très complexe. Pour tenter de trouver une molécule chimique qui puisse jouer ce rôle, en procédant par analogie entre les structures d’un des récepteurs de la souris et de son homologue présent chez l’homme, structures spatiales déterminées par le calcul à l’aide d’un puissant ordinateur, près de 15000 molécules chimiques ont été « essayées » virtuellement. L’une d’entres elles était susceptible de pouvoir se lier à la poche de reconnaissance du récepteur en question. L’illustration ci-dessous résume cette approche structurale particulière.

L’effet physiologique de cette molécule appelée MS0015203, tout simplement le code qui lui avait été attribué au cours de l’étude, s’est montrée activer l’appétit des souris ! Il s’agit donc d’un activateur du récepteur de l’hormone provenant de l’hypothalamus. La direction que va donc prendre le travail entrepris sera de trouver au contraire un antagoniste qui présenterait alors des propriétés anorexigènes. Mais la partie n’est pas jouée car il faudra de longues années pour déterminer les effets d’un tel produit sur l’organisme. De plus, atteindre la régulation de l’appétit n’est pas sans effets secondaires néfastes et tenter de combattre l’obésité par cette approche semble (c’est une opinion personnelle) seulement repousser le problème, planétaire maintenant, de la malbouffe industrielle.

Source et illustration : DOI: 10.1126/scisignal.aac8035 et Wikipedia pour la localisation du noyau arcuate dans l’hypothalamus : https://en.wikipedia.org/wiki/Hypothalamus

Le gène du suicide ? Peut-être …

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Avec la mort de Robin Williams qui vient nous le rappeler, le suicide est un phénomène sociétal d’une triste actualité contre lequel il est difficile d’établir une stratégie car il s’agit le plus souvent de décisions très personnelles pour « passer à l’acte » et un candidat au suicide ne se distingue pas au premier regard ni lors d’une conversation avec un médecin traitant. Tout au plus le médecin pourra déceler quelques indices lui permettant de redouter ce type d’évènement. Les personnes suicidaires, comme les autres d’ailleurs, sont soumises à des stress qu’elles prennent en charge plus ou moins efficacement. Or qui dit stress dit aussi production de cortisol par les glandes surrénales et ce processus est commandé par l’hypothalamus, cette partie du cerveau dont j’ai souvent parlé dans divers billets de ce blog. Le cortisol, « l’hormone anti-stress », agit sur l’ensemble de l’organisme en diminuant les réactions de type inflammatoire ou encore en encourageant le foie à produire du glucose à partir d’acides gras par exemple car qui dit stress dit aussi dépenses d’énergie supplémentaires et donc demande accrue en glucose. Bref, l’organisme se défend mais il arrive parfois, et pour des raisons le plus souvent inconnues, qu’une personne soit moins apte à gérer cette réponse normale de son organisme au stress. Le cortisol n’agit pas tout seul, il se fixe sur des récepteurs particuliers qui envoient un signal chimique secondaire à l’organe cible qui stimulera ou au contraire inhibera une voie métabolique particulière. De plus le cortisol circulant est combiné à un sucre et ce complexe est appelé gluco-corticoïde qui est plus facilement pris en charge dans le sang par des protéines sériques spécifiques et se lie à des récepteurs cellulaires également spécifiques. Or ces récepteurs sont systématiquement associés au produit d’un gène appelé SKA2 situé sur le chromosome 17 qui intervient entre autres fonctions dans la multiplication cellulaire. Ça commence à devenir compliqué et ma prose s’éloigne franchement du titre de ce billet.

Mais pas du tout ! Des médecins psychiatres de l’école de médecine de la Johns Hopkins University ont étudié les cerveaux de personnes décédées à la suite d’un suicide et les ont comparé à ceux de personnes décédées pour d’autres raisons. Ils ont remarqué avec une grande certitude que le produit du gène SKA2 était présent en beaucoup plus faible quantité dans le cortex préfrontal chez les suicidés. Cette première observation ne signifiait pas grand-chose en elle-même puisque la fonction du produit du gène SKA2 est plutôt obscure sinon que la protéine est associée invariablement au récepteur des gluco-corticoïdes. Bref, il fallait affiner les études dans ce sens. Dans le service de psychiatrie de l’Université, deux études en parallèle furent menées sur des sujets connus pour avoir des tendances suicidaires et sur des sujets qui avaient un comportement normal, du moins dans ce registre particulier. Prises de sang et prélèvements de salive révélèrent que les personnes stressées et de surcroît suicidaires montraient un taux de cortisol sanguin ou salivaire systématiquement plus élevé que celui des sujets sains. Il s’agissait là de la première relation établie entre le produit du gène SKA2 et la mauvaise régulation de ce taux de cortisol. En effet une exposition prolongée de certains organes au cortisol peut entrainer des troubles sérieux et l’organisme n’a de cesse de rétablir son taux à une valeur acceptable. Le rôle suspecté du produit de ce gène est donc de participer à la suppression de l’excédent de cortisol, c’est du moins l’hypothèse qui a été émise à la suite de ces résultats.

Forte de ces résultats et disposant d’une vaste collection de cerveaux dûment estampillés avec le passé médical détaillé de chacun d’entre eux, l’équipe du Docteur Zachary A. Kaminsky (voir le DOI) s’est donc penchée en détail sur l’expression du gène en question dans les cerveaux de suicidés par comparaison avec des cerveaux de personnes décédées de causes n’étant pas liées à des suicides. A l’aide des techniques modernes d’analyse des acides nucléiques il est possible d’évaluer rapidement cette expression et sa qualité. Il s’est avéré que l’ADN du gène lui-même était bien présent normalement dans le cortex préfrontal, là où le cerveau œuvre pour contrôler les pensées négatives, le stress et les comportements impulsifs. Mais pour l’ARN messager provenant de ce gène, donc après transcription de l’ADN en ARN, la situation s’est montrée de toute évidence dégradée dans la mesure où cet ARN avait subi des modifications post-transcriptionnelles importantes puisque dans 80 % des cerveaux de suicidés cet ARN était méthylé dans des régions critiques ayant largement amenuisé son expression finale en protéine, celle-là même qui est associée au récepteur du cortisol. Pour être absolument certains de leurs résultats et de la relation qu’ils avaient peut-être établi entre l’expression du gène SKA2 et les tendances suicidaires, parmi les patients en consultation psychiatrique, 325 au total furent inclus dans cette étude, il fut montré que justement ces derniers montraient systématiquement des taux de cortisol plus élevés que chez les patients « normaux » en termes de tendances suicidaires. On imagine dès lors qu’avec une simple prise de sang on puisse être en mesure de prédire si une personne peut développer des tendances suicidaires après un dosage du cortisol libre ou combiné à un sucre et éventuellement déterminer le taux de méthylation de l’ARN dérivé du gène SKA2.

Les progrès récents des techniques ultra-performantes d’analyse des acides nucléiques, ARN et ADN, sont en train de modifier profondément l’approche diagnostique de tout un ensemble de maladies et symptômes relevant de la psychiatrie et en particulier la prévention des suicides, ces derniers étant une cause de décès beaucoup plus importante que tous les homicides réunis. Cette biologie moléculaire moderne apporte une immense contribution à la compréhension de nombreux comportements humains complexes. En effet, cette approche permet d’établir un lien entre le corps et ce qui se passe intimement dans le cerveau, une nouvelle discipline qu’on peut appeler désormais la psycho-endocrinologie. Il est probable que dans un proche avenir, avec la contribution de la génétique moléculaire, chaque maladie mentale sera corrélée à un bio-marqueur comme l’est désormais le gène SKA2 pour les tendances suicidaires. Reste à expliquer pourquoi cet ARN particulier est plus abondamment méthylé chez les sujets « à risque de suicide » mais l’explication risque d’être très difficile à trouver …

Source : Johns Hopkins University News

Le diabète, ça se passe aussi dans le cerveau

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Il y a au niveau des carotides des terminaisons nerveuses qui détectent très précisément la pression artérielle et les taux d’oxygène et de gaz carbonique dans le sang. Ces neurones transmettent un signal au cerveau, précisément à l’hypothalamus qui enverra ses instructions au système nerveux sympathique contribuant donc à l’équilibre homéostatique du cerveau qui ne peut supporter un déficit en oxygène. C’est un peu schématique mais c’est à peu près comme ça que ça se passe. Dans le cerveau lui-même, au niveau de l’hypothalamus, cette région du cerveau qui constitue un lien physique avec l’hypophyse, il existe toute une panoplie de neurones spécialisés qui détectent toutes sortes de signaux en provenance de l’ensemble de l’organisme. Pêle-mêle on peut citer la détection de la soif et de la faim, la thermorégulation, le déclenchement de la sueur (pour refroidir le corps) et des frissons (pour le réchauffer), l’alternance jour-nuit ou rythme circadien, la satiété, la pression artérielle, signal en provenance des carotides, le rythme cardiaque ou encore la dilatation des pupilles …

Mais ce qu’on ignorait jusqu’à une étude parue il y a quelques jours dans les PNAS c’est que l’hypothalamus régule également le taux de glucose dans le sang.

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Comme l’une des fonctions de l’hypothalamus est de sécréter des hormones variées et de contrôler la production d’hormones par l’hypophyse ou encore la thyroïde par l’intermédiaire de signaux chimiques appelés des facteurs (ou hormones) de sécrétion, on aurait pu imaginer aussi que l’hypothalamus pouvait mettre de l’ordre dans la régulation hormonale du taux de glucose dans le sang par le pancréas puisque justement ce même hypothalamus contrôle la faim et la satiété. Avancer une hypothèse aussi floue était séduisant, encore fallait-il la prouver expérimentalement. Pour ce qui concerne les deux hormones du pancréas impliquées dans la régulation du glucose sanguin, l’insuline et le glucagon, on s’était arrêté sur le fait que le pancréas répondait lui-même à ce taux de glucose sans aucune intervention de l’hypothalamus, le « chef d’orchestre de tout l’organisme ».

Pas du tout, il existe aussi dans ce petit bout de cerveau (voir l’illustration tirée de Wikipedia) des neurones détectant justement ce taux de glucose sanguin mais on ignorait complètement leur fonction. Le Docteur Sabrina Diano de la faculté de médecine de l’Université de Yale a mis au point des souris transgéniques auxquelles il manque une activité enzymatique provenant également de l’hypothalamus essentielle pour contrôler la quantité de ces petits peptides signaux sécrétés par ce même hypothalamus afin de jouer son rôle de « chef d’orchestre » le plus finement possible. Il s’agit d’une prolyl-endopeptidase, excusez du peu, qui a pour mission de détruire le surplus d’hormones et autres facteurs, appelés génériquement des neuropeptides, stimulant la sécrétion de diverses hormones agissant sur toute une série de fonctions essentielles à l’organisme. Ces souris développaient invariablement un diabète sévère inexpliqué. Or, très curieusement, la sécrétion de cet enzyme particulier se trouve être située dans la même région de l’hypothalamus qui est riche en neurones capables de réagir aux taux de glucose sanguin. Il est utile de rappeler encore que le glucose est la principale source d’énergie du cerveau et qu’il est bien normal que cet organe particulier (le cerveau) soit muni de tout un ensemble d’alarmes et de détecteurs afin de maintenir ce taux de glucose optimal pour son bon fonctionnement. Or il n’est donc pas non plus invraisemblable que le cerveau, via l’hypothalamus, puisse agir directement sur le pancréas pour maintenir l’apport en glucose vers le cerveau à un niveau optimal. Reste à déterminer comment ce mécanisme enzymatique nouvellement découvert intervient sur les fonctions pancréatiques.

Le pancréas est soumis aux signaux du système nerveux autonome aussi dénommé système sympathique ou encore adrénergique et c’est probablement par ce canal que l’hypothalamus transmet ses signaux puisque l’étude citée ici fait mention d’un effet positif de la noradrénaline sur la restauration de la tolérance au glucose des souris transgéniques utilisées. Reste à préciser ce mécanisme afin de trouver des outils d’approche conduisant vers d’éventuels traitements des diabètes de type 1 et 2. On n’en est pas encore là car intervenir directement sur les fonctions cérébrales n’est pas une mince affaire. Néanmoins cette étude a le mérite de révéler la complexité des mécanismes relatifs à l’équilibre du taux de glucose dans le sang et peut-être que quelque part on démasquera pour quelle raison certaines maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer sont liées à une insuffisance en la disponibilité en glucose, ce que l’on a appelé le diabète de type 3 (voir : https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/11/15/alzheimer-un-diabete-de-type-3/).

Source : PNAS, article aimablement communiqué par l’auteur principal de l’article le Docteur Sabrina Diano, DOI :10.1073/pnas.1406000111

L’homosexualité ? Une banale histoire de neurones …

Le trouble de l’identité sexuelle, pardon, du genre, c’est simple, c’est une manifestation du mécontentement de son propre sexe. Une fille aurait aimé être un garçon parce qu’elle est attirée par les filles, un garçon aurait préféré être une fille parce qu’il est attiré par les hommes mais c’est la nature qui choisit et non l’état civil qui n’est qu’une constatation lapidaire du sexe de l’enfant. Il y a des pays où il vaut mieux être un homme et user des prérogatives socio-culturelles procurées par ce simple fait. Au Pakistan, une femme enceinte des œuvres de l’homme qu’elle aimait a été lapidée à mort par les membres de sa famille qui lui destinaient un autre homme comme époux. En Inde deux jeunes filles ont été violées puis pendues par leurs violeurs car le viol est probablement une offense non pas pour l’homme mais pour la femme qui a subi cet outrage. Au moins dans ces deux pays et malheureusement dans bien d’autres les choses sont claires, il vaut mieux être né avec un paire de couilles et ne pas contester le fait qu’on est un homme. L’homme est supérieur à la femme dans ces pays, ce sont les lois, les religions et les traditions qui le veulent et l’homosexualité est un délit passible de la peine de mort.

Mais la théorie du genre s’appuie-t-elle sur des faits réels scientifiquement avérés ou est-elle seulement le résultat d’une idéologie égalitariste fumeuse, c’est ce qu’a tenté d’éclaircir une équipe de médecins des Universités d’Amsterdam et de Liège n’ayant strictement aucun a priori ni sur cette théorie lors de l’initiation leur étude ni sur les résultats qu’ils allaient obtenir. Toute leur recherche reposait sur le fait que le trouble dit de dysphorie du genre mentionné ci-dessus, il faut appeler les choses par leur nom, pouvait révéler quelques indications précieuses sur la perception du genre par les petites filles et les petits garçons avant la puberté puis lors de la puberté, période durant laquelle l’organisme, tant des filles que des garçons, subit un changement hormonal profond conformément au sexe, et il n’y a alors pas de théorie du genre qui tienne, il s’agit de physiologie pure et dure. L’étude s’est focalisée sur la réponse des garçons et des filles à l’androstadienone. J’ai déjà parlé de ce produit de dégradation de la testostérone dans un billet de ce blog à propos de l’odorat (voir le lien) le nez reconnaissant cette molécule excrétée par les glandes sudoripares des aisselles et se retrouvant aussi dans le sperme, l’urine et à un moindre degré dans la sueur et envoyant ensuite des signaux au cerveau. De nombreux travaux ont montré que la femme était sensible à l’androstadienone en subissant en quelque sorte une réponse physiologique influant sur ses états mentaux et hormonaux selon la phase de son cycle menstruel. Bref, il n’y a qu’un petit saut à franchir pour considérer que cette molécule est une phéromone sexuelle détectée par le nez mais qu’en est-il chez des pré-ados et des ados qui souffrent de dysphorie du genre ou en termes plus compréhensibles de trouble de l’identité sexuelle ? Il est utile de rappeler que l’androstadienone est produite par les testicules, la production de testostérone par les ovaires étant très faible. Au cours de la puberté les garçons s’immunisent en quelque sorte et leur cerveau, plus précisément l’hypothalamus, ne réagit plus du tout à l’androstadienone, ce qui n’est pas le cas chez les filles. Fort de ces constatations l’équipe dirigée par le Docteur Sarah Burke a donc entrepris une étude par imagerie fonctionnelle en résonance magnétique nucléaire (fMRI) chez quatre lots de pré-adolescents et d’adolescents, filles et garçons, les uns normaux et les autres diagnostiqués comme souffrant de dysphorie du genre. Pas facile de trouver 36 enfants pré-pubères et 38 adolescents diagnostiqués comme souffrant de dysphorie du genre puisque moins d’un enfant sur 2000 est considéré comme souffrant de ce syndrome dont il était évidemment intéressant d’élucider la cause mais au Centre de Dysphorie du Genre de l’Université d’Amsterdam ce fut chose facile.

On considère que les adultes souffrant de dysphorie du genre ont un cerveau qui a été mal programmé pour des raisons inconnues à accepter leur sexe, mâle ou femelle peu importe, tel qu’il est réellement et physiologiquement. Il existe des approches thérapeutiques tendant à redresser la réponse de l’hypothalamus à l’aide de traitements hormonaux pas toujours couronnés de succès pour traiter la dysphorie du genre mais il était intéressant de connaître ce qui évoluait dans le cerveau entre la pré-puberté et l’adolescence en comparant ces enfants et ces adolescents, diagnostiqués souffrant de dysphorie du genre, par rapport à des enfants et adolescents ne présentant pas ce type de trouble. Au total 153 enfants et adolescents répartis en 8 lots furent étudiés après avoir vérifié à l’aide de tests simples si leur capacité olfactive était intacte afin d’être certain que la stimulation par l’androstadienone serait effective. Pour être certain que de jeunes enfants souffraient bien de dysphorie du genre ils étaient soumis à un questionnaire très simple du genre s’ils étaient amoureux de quelqu’un de leur âge et si oui si c’était un garçon ou une fille, l’entourage familial ou scolaire permettant de vérifier l’orientation sexuelle (pardon, de genre) comportementale de ces jeunes enfants.

Chez les sujets servant de contrôles un premier résultat montra que déjà avant la puberté, la stimulation de l’hypothalamus par l’androstadienone est significativement différente entre filles et garçons en ce sens que la réponse au cours de stimulations successives répétées qui durent une seconde augmente chez les filles alors qu’elle reste constante ou a tendance à diminuer chez les garçons. Chez les sujets du même âge, garçons ou filles diagnostiqués « dysphoriques » (je viens d’inventer cet adjectif), aucune différence dans cette réponse n’a pu être observée. Quand la même investigation a été conduite avec des adolescents pubères, garçons ou filles, l’hypothalamus des filles « normales » était nettement plus stimulé que celui des filles diagnostiquées dysphoriques qui ne montraient qu’une stimulation comparable à celle des garçons témoins pubères. Dans le cas des garçons pubères, le résultat s’est révélé encore plus frappant car les « dysphoriques » réagissaient à l’androstadienone presque exactement comme les filles pubères « normales ». Les résultats de cette étude illustrés par la figure ci-dessous ( DOI: 10.3389/fendo.2014.00060) indiquent que les différences sont bien identifiées chez les enfants normaux pré-pubères ou pubères alors que cette différence s’estompe chez les filles pubères présentant une dysphorie du genre, comme si la différenciation neuronale liée au sexe avait été atypique. Par contre chez les garçons, si la réponse de l’hypothalamus est peu différente qu’ils soient normaux ou « dysphoriques » avant la puberté, cette réponse devient sensiblement identique à celle des filles normales à la fin de la puberté. Ce résultat indique également une différenciation neuronale atypique.

De là à dire que l’homosexualité n’est qu’une affaire de neurones, il n’y a qu’un pas facile à franchir. Les auteurs parlent pudiquement d’androphilie et de gynéphilie compte tenu du fait que seulement 15 % des jeunes filles diagnostiquées avec une dysphorie du genre montreront un comportement sexuel « anormal » à l’âge adulte alors que ce pourcentage est plus élevé chez les hommes. La raison pour laquelle la différenciation neuronale orientée par les hormones sexuelles lors de la maturation du cerveau peut être altérée n’est pas connue, la puberté faisant seulement ressortir cette altération sans ambiguité.

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Dans cette figure, les diagrammes représentent des comparaisons pondérées des stimulations hypothalamiques pour les groupes d’enfants et d’adolescents étudiés. Cette représentation peut prêter à confusion car elle doit se conformer à un code international de quantification des réponses observées par fMRI permettant d’estimer le contraste de la réponse par imagerie fonctionnelle. Les curieux peuvent toujours aller sur le lien (DOI) mentionné plus haut pour se convaincre de la validité de l’étude.

En conclusion, pour ce qui est du comportement sexuel (pardon, vis-à-vis du genre), tout est affaire de neurones et Sigmund Freud aurait sauté de joie en lisant cet article qui pêche peut-être par le nombre limité de sujets étudiés mais qui présente un élément nouveau d’explication incontestable du comportement sexuel en regard du « genre », garçon ou fille, homme ou femme. Après tout l’homosexualité n’est peut-être qu’une histoire de neurones … mais il ne faut pas le dire, ça fait mauvais genre. Et pour enrichir son vocabulaire, ce diagramme trouvé sur Wikipedia :

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Lien : https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/05/04/quel-que-soit-notre-genre-nous-sommes-a-la-merci-de-notre-nez/

Faim et satiété : au même endroit dans le cerveau !

L’obésité pour les chercheurs, cette maladie officiellement reconnue comme telle aux USA, c’est comme le climat, une inépuisable source de crédits de recherche pour tenter d’affiner les connaissances sur ses mécanismes intimes. La ressemblance entre l’obésité et le climat s’arrête là. On pourra chercher pendant des années, on ne pourra jamais valider la théorie de l’effet de serre, mais pour l’obésité on commence à y voir petit à petit un peu plus clair même si tout est encore très complexe.

Certes la « malbouffe » avec ses ingrédients industriels du genre fructose ou acides gras trans est en grande partie responsable de cette épidémie d’obésité. Mais la « surbouffe » y est aussi pour quelque chose et dans ce domaine, tout est permis. Le scandale du Mediator est là pour le rappeler : tous les moyens sont bons pour couper l’appétit afin de corriger la tendance à l’obésité qui se développe avec la tendance perverse à consommer trop d’aliments trop riches en sucres. Cette attitude échappe malheureusement à notre contrôle conscient. J’ai parlé du conflit entre les centres du plaisir et de la récompense et le self-control dans un récent billet, avec le développement de l’obésité on se trouve dans un cas de figure strictement identique.

La sensation de faim est notoirement complexe et toutes sortes de questions apparaissent quand on veut l’expliquer en termes scientifiques. Pourquoi, quand nous sommes rassasiés, cette sensation de faim disparaît et à l’inverse pourquoi « un ventre vide » créé cette sensation ? Mais une autre question à laquelle il est tout aussi difficile de répondre pour les neurobiologistes est la suivante : pourquoi à la fin d’un bon repas on est plus attiré par une glace ou une pâtisserie que par une salade et comment alors les centres de récompense du cerveau entrent en jeu ? La simple vue du M jaune des enseignes MacDonald’s peut ouvrir l’appétit et les centres de récompense du cerveau comprennent qu’il y aura une « récompense » si on entre dans un McDo et qu’on s’empiffre d’un hamburger dégoulinant de mauvaise graisse et dopé au sirop de maïs enrichi en fructose avec des frites toutes aussi grasses abondamment trempées dans du ketchup également dopé au fructose et cette simple évocation de l’enseigne au M jaune ouvre l’appétit et chez certains sujets, c’est la pire des situations, qu’ils aient faim ou non. A la limite la boite noire qu’est le cerveau se dérègle complètement et manger devient un comportement compulsif.

Car tout se passe au niveau de l’hypothalamus et d’autres régions du cerveau et tout est compliqué. La satiété induit la production d’une hormone anorexigène appelée leptine par les tissus adipeux. C’est comme si le tissu adipeux envoyait au cerveau un signal du genre « c’est bon, j’ai assez mangé, ça suffit ». Pour la faim et l’appétit qui lui est lié, mais à ne pas confondre, c’est le cerveau qui contient des récepteurs particuliers au niveau de l’hypothalamus et va développer la sensation toute subjective de faim. Ces récepteurs détectent le déficit calorique de l’organisme comme il y a des détecteurs du taux d’oxygène dans le sang au niveau des carotides qui agissent directement sur le rythme cardiaque et la pression sanguine. Mais là il s’agit de quelques neurones seulement qui transmettent un message sous forme, encore une fois, d’un peptide signal au nom surréaliste puisqu’on l’a nommé Agouti-related-peptide(AgRP). Ce peptide hormonal ou plutôt un neurosignal n’a rien à voir avec l’agouti qui est un petit rongeur d’Amérique Centrale. L’AgRP provoque la faim et non pas l’appétit car l’appétit n’a en réalité rien à voir avec la faim. La faim peut stimuler l’appétit mais l’inverse est inexact et cela a pu être prouvé avec des souris transgéniques qui sur-expriment justement ce peptide AgRP, elles mangent n’importe quoi même si elles n’ont pas d’appétit et deviennent irrémédiablement obèses par abus compulsif de nourriture.

Avec tout un arsenal de techniques on peut maintenant suivre l’activité de neurones individuels, que ce soit en utilisant des molécules couplées à des colorants que l’on peut détecter par fluorescence ou encore en employant le virus de la rage désactivé et modifié pour n’aller migrer que vers un seul type de neurones. Au passage, il est bon d’évoquer le mécanisme d’infection de ce virus qui n’attaque que le cerveau et donc les neurones, en particulier ceux du système limbique. Le virus migre depuis la blessure au niveau de laquelle il a été inoculé par un animal enragé par morsure le long des nerfs jusqu’au cerveau pour la simple raison qu’il existe un flux constant de matière dans les axones et les autres parties des neurones. C’est ce type de migration neuronale qui fait d’ailleurs que l’AgRP sécrété par des neurones spécialisés de l’hypothalamus devrait migrer en toute logique vers le centre de récompense du cerveau, le nucleus accumbens, et cette migration devrait être suivie à l’aide de ce virus de la rage modifié et de fluorophores spécifiques.

C’est ce que pensait l’équipe du Docteur Bradford Lowell, neuroendocrinologue au Beth Israel Deaconess Medical Center affilié à la Harvard Medical School à Boston. Les résultats obtenus sont tout autres ! L’AgRP va en priorité activer des neurones du noyau paraventriculaire, très proche de l’hypothalamus, supposé au contraire jouer un rôle central dans le développement de la satiété, tout le contraire de l’effet de l’AgRP qui est orexigène, qui donne envie de manger. Il a fallu suivre pratiquement chaque neurone, pas à pas si l’on peut dire, dans cette région particulièrement centrale du fonctionnement de l’ensemble de l’organisme et comment ces neurones communiquaient les uns avec les autres pour en arriver à ce résultat tout à fait inattendu. L’AgRP induit la sécrétion neuronale de TRH (thyrotropin-releasing hormone) qui va activer la sécrétion par l’hypophyse de l’hormone stimulant la thyroïde qui a son tour va avoir un effet sur le métabolisme général (voir l’illustration tirée de Wikipedia) et induit également la sécrétion d’un autre signal qui interagit avec la sécrétine et son récepteur au niveau de ce noyau paraventriculaire. La sécrétine est produite par le duodénum au début de la digestion et agit aussi sur le pancréas qui va neutraliser le suc gastrique acide avec du bicarbonate, un des rôles du pancréas. La sécrétine agit aussi sur l’hypothalamus comme signal de satiété. Le noyau paraventriculaire est donc bien le site cérébral primaire de la régulation de l’homéostase énergétique de l’organisme.

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Il n’est donc pas tout à fait étonnant en définitive que ce résultat inattendu ait démontré que satiété et faim sont en réalité régulées par la même région discrète du cerveau. Je n’ai jamais été neuro-endocrinologue bien qu’ayant travaillé près de dix-huit mois dans l’un des plus prestigieux laboratoires oeuvrant dans cette discipline mais je doute qu’on puisse trouver un moyen d’agir sur cette régulation pour tenter de désactiver la faim chez les obèses ou ceux qui ont tendance à trop manger. Il y a encore un long cheminement scientifique à parcourir semé d’embuches car l’hypothalamus et les régions cérébrales adjacentes qui y sont connectées sont beaucoup trop importants pour l’équilibre de l’organisme et pendant ce temps-là l’obésité ne pourra être combattue qu’en fermant la bouche quand on a faim, ça s’appelle aussi le self-control …

Sources : Beth Israel Deaconess Medical Center et Wikipedia

(Re)voir aussi : https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/10/17/oui-lobesite-est-une-maladie/

et https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/11/28/lalcoolisme-cest-genetique-docteur/

 

Obésité et bactéries intestinales ? Du nouveau

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Hier à midi, en allant déjeuner, stimulé par mon appétit, j’ai observé une jeune femme assise sur un banc à l’ombre d’un flamboyant (qui avait depuis plusieurs semaines perdu ses fleurs) avaler à grosses bouchées une sorte d’énorme sandwich constitué d’un pain industriel insipide enrobant un mélange ressemblant de loin à ce que les boutiques genre McDonald’s servent à leurs clients. A côté de cette femme devant peser, selon mon estimation analytique et critique, au moins une centaine de kilos tant l’abondance de ses réserves lipidiques étaient apparentes, il y avait une canette de coca cola zéro. Je n’ai pas manifesté mon dégout ni ma réprobation parce que cette scène répugnante ne me concernait pas mais je me suis demandé pourquoi une jeune femme, qui en d’autres temps et autres lieux aurait pu être attirante, avait choisi délibérément de s’autodétruire en se livrant au seul plaisir qui devait lui rester, se goinfrer à longueur de journée. Hier soir, en terminant ma revue de presse vespérale axée principalement vers les journaux, blogs et autres sites nord-américains, je suis tombé par hasard sur un article relatif à la Ghreline. Ce n’est la petite amie d’un Gremlin mais une hormone peptidique de petite taille sécrétée par l’intestin et qui est appelée l’ « hormone de la faim ». On sait que la faim est commandée par l’ensemble de l’organisme mais plus particulièrement le cerveau et une partie bien précise de ce dernier, l’hypothalamus, ce pédoncule qui relie l’hypophyse au cerveau. Quand on a faim, l’intestin signale au cerveau qu’il faut faire quelque chose par l’intermédiaire de ce petit peptide qui va agir sur l’excrétion d’hormone de croissance mais aussi et surtout sur l’arc de la récompense comprenant les neurones cholinergiques et dopaminergiques, j’en ai souvent parlé dans mon blog. Une fois la sensation de faim satisfaite, le taux de ghreline chute et tout redevient normal, on est comblé et tout va bien. Mais justement, pas toujours chez les obèses qui se livrent à cette activité catastrophique que j’observais avec cette jeune femme appelée par les spécialistes l’hyperphagie. On pourrait s’attendre à un taux de ghreline supérieur à celui de sujets normaux chez ces personnes apparemment obsédées par la nourriture. Or, pas de chance, le taux de ghreline est normal voire inférieur à celui de sujets peu penchés à la goinfrerie. Cette observation a conduit une équipe de biologistes de l’Unité 1073 de l’INSERM à Rouen a se poser la question de savoir ce qui n’allait pas chez les hyperphagiques en collaboration étroite avec l’équipe du Professeur Akio Inui de l’Université de Kagoshima au Japon. Ils se sont aperçu qu’en réalité il existait, circulant dans le sang des personnes obèses, des anticorps dirigés contre la ghreline. L’hypothèse la plus satisfaisante était alors que ces anticorps protégeaient la ghréline contre une rapide dégradation dans le sang permettant ainsi à cette « hormone de la faim » de continuer plus longtemps à jouer son rôle au niveau du cerveau en stimulant par conséquent l’appétit. Mais comme toute hypothèse doit être vérifiée ces biologistes ont utilisé des souris génétiquement modifiées pour être obèses et manger plus que de raison, si tant est que les souris ont de la raison. Ils ont injecté de la ghreline à des souris normales pour stimuler leur appétit. Comme on peut s’y attendre, les souris se mettent à manger précipitamment mais leur appétit disparait tout aussi rapidement. Mais si on injecte à ces mêmes souris un mélange de ghreline et d’anticorps de sujets obèses, de ces souris génétiquement modifiées ou d’humains obèses, la stimulation de l’appétit est plus intense et dure beaucoup plus longtemps. Or ce résultat peut être rapproché d’un autre rôle de la ghreline, cette fois au niveau de l’intestin, qui est d’intervenir dans la régulation des mécanismes anti-inflammatoires gastro-intestinaux. Comme l’épithélium intestinal est littéralement couvert de cellules produisant des anticorps variés dirigés contre le moindre germe pathogène on peut imaginer qu’un dérèglement d’origine encore inconnue ait fait apparaître en quantité plus importante chez les obèses cet anticorps dirigé contre la ghreline et qui ne détruit pas le peptide mais au contraire le protège et permet son transport jusqu’au cerveau. L’illustration (INSERM) montre en vert les cellules de l’épithélium intestinal produisant des anticorps et en rouge celles qui produisent de la ghreline, par marquages fluorescents spécifiques. Si certaines formes d’obésité et d’hyperphagie sont liées à un dérèglement aussi minime soit-il du système immunitaire intestinal, on peut imaginer qu’un leurre synthétique pourrait détourner ces anticorps de leur aptitude à se lier à la ghreline à condition naturellement que ce leurre n’ait pas lui-même d’action sur les centres de récompense du cerveau ni au niveau de la zone de l’hypothalamus appelée arcuate nucleus. Ces mêmes équipes de biologistes ont aussi montré que certaines immunoglobulines interféraient aussi avec d’autres hormones peptidiques intestinales impliquées dans l’anorexie et la boulimie, avec également un rôle probable de la flore intestinale dans ces dérèglements.

Source : INSERM Press release

Narcolepsie, bonheur et hypocretine …

J’ai un souvenir très présent d’un oncle qui souffrait de narcolepsie. Si le repas trainait en longueur il lui arrivait de s’endormir entre deux plats et pour ne pas sombrer dans une somnolence durable, il devait s’obliger en permanence à occuper ses doigts, sa pensée, parler, marcher, jouer au tennis ou aller tailler ses rosiers, que sais-je encore, mais il était handicapé parce qu’il ne pouvait pas conduire une voiture de peur de s’endormir brutalement. Jeune enfant, l’état de mon oncle m’impressionnait parce que, moi-même, j’avais de la peine à trouver le sommeil, toujours poursuivi par des angoisses variées alimentées par le moindre bruit extérieur puisque nous avions dans la famille l’habitude de dormir la fenêtre ouverte, en pleine campagne. Et dans le silence de la nuit, la campagne frémit de toutes sortes de bruissements étranges pour un enfant qui cherche le sommeil.

Au début des années 2000 une cause putative de la narcolepsie fut avancée quand on découvrit que les patients souffrant de cette infirmité neurologique avaient dans leur cerveau à peine 5 % de la quantité attendue de cellules nerveuses sécrétant l’hormone appelée hypocretine ou encore orexine dans l’hypothalamus, cette région du cerveau extrêmement complexe située entre la base du cerveau et l’hypophyse et siège de nombreuses sécrétions hormonales dont les fonctions sont précisément ciblées pour réguler un grand nombre de processus biologiques fondamentaux comme par exemple la régulation de la production d’hormone de croissance et d’autres hormones hypophysaires mais aussi d’autres peptides ayant un effet sur le système nerveux central ou l’ensemble du corps. Ces hormones généralement de nature peptidique (comme l’hormone de croissance ou l’insuline) sont le plus souvent sécrétées par un petit nombre de neurones hypothalamiques et la régulation de leur excrétion est elle-même sous le contrôle d’autres facteurs, ce qui rend l’hypothalamus d’une complexité encore plus incroyable que la complexité du reste du cerveau. Le Docteur Jerome Siegel découvreur de la relation entre l’hypocretine et la narcolepsie vient de mettre en évidence une relation directe entre ce peptide cérébral et ce qu’on pourrait appeler le « bonheur », mais oui, le bonheur ! Et cette découverte va en faire rêver plus d’un par ces temps de morosité, dans une France, fille aînée de l’Eglise mais d’une Eglise sans pape, aux mains de mécréants socialistes dirigistes, écologistes, marxistes et gauchistes, tous des mots qui riment avec antéchrist, il y a de quoi être triste (j’abuse dans la rime) et dépressif (je n’ai pas trouvé de rime) !!!

Le docteur Siegel du Centre de Recherche sur le Sommeil de UCLA a fait cette découverte assez exceptionnelle dans ses retombées potentielles tant pour soigner certaines formes de dépressions que pour donner de la bonne humeur ou accroitre la vigilence. Il a fait cette découverte en soignant huit malades souffrant d’épilepsie incurable dans son service de psychiatrie du Ronald Reagan UCLA Medical Center. Il a implanté dans le cerveau de ces malades, avec leur consentement, de fines électrodes et des capillaires microscopiques pour d’abord tenter de soigner leur épilepsie, mais qu’il a utilisé aussi pour mesurer en continu, à l’aide de dispositifs expérimentaux de microdialyse connectés à ces capillaires aussi fins qu’un cheveu, la teneur en hypocretine lorsque les patients regardaient la télévision, discutaient avec les infirmières ou leur famille, prenaient leur repas ou faisaient une sieste. Ces mêmes malades notaient aussi en quelques mots s’ils étaient ou non de bonne humeur, en quelque sorte comment ils se sentaient, chaque heure, pendant le temps que durait l’analyse d’hypocretine, au cours des périodes d’éveil. L’équipe du Docteur Siegel a découvert que les taux d’hypocretine n’étaient pas liées à l’éveil en général mais atteignaient un maximum au réveil, au cours d’émotions, de colère ou d’interactions sociales normales. En quelque sorte l’hypocretine serait « le peptide de la bonne humeur ». D’après le Docteur Siegel, trouver des analogues ou des inhibiteurs de cette hormone peptidique cérébrale pourrait permettre de soigner de nombreuses affections neurologiques. Au cours de cette expérimentation l’équipe de neurobiologistes a aussi découvert un autre peptide appellé MCH (melanine concentrating hormone) qui est sécrété pendant le sommeil et dont la sécrétion chute au moment du réveil. Là aussi il y a des applications futures intéressantes pour traiter les désordres du sommeil.

Source : http://newsroom.ucla.edu/portal/ucla/peptide-a-key-to-happiness-244002.aspx

Note : l’hypocretine est un peptide (ou petite protéine) se présentant sous deux formes de respectivement 29 et 39 amino-acides et présentant des analogies avec la sécrétine, une hormone peptidique d’origine intestinale qui régule les sécrétions gastrique et pancréatique ainsi que l’homéostase de l’eau (activité rénale). Il est intéressant de noter que la sécrétine est la première hormone en tant que telle identifiée et appelée « hormone » par les Anglais Bayliss et Starling en 1902 mais encore aujourd’hui, son mode d’action n’est pas totalement élucidé.