Et si on parlait de la ghreline et de ses effets sur l’appétit au sens large

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La ghreline, une petite protéine sécrétée par l’estomac et dans une moindre mesure le duodénum, découverte en 1996, est aussi appelée l’hormone de l’appétit. Elle stimule en effet l’appétit en agissant sur le cerveau au niveau des centres de récompense. Dès qu’on commence à se nourrir, son effet sur le système nerveux central n’étant plus utile, sa sécrétion s’arrête. Or le centre de récompense du cerveau est aussi impliqué dans les motivations sexuelles en particulier la recherche d’un partenaire. On parle bien d’ « appétit sexuel », cette expression n’est donc pas dénuée de signification biologique. Encore fallait-il le démontrer. C’est ce qu’a réalisé une équipe de biologistes de l’Université de Gothenburg en Suède. La ghreline agit sur le système mésolimbique dopaminergique, le centre de la récompense, et envoie un signal au niveau de l’hypothalamus qui est en charge de réguler l’homéostase énergétique. C’est un peu compliqué mais le besoin en énergie déclenche l’appétit et la ghreline joue donc un rôle de signal dans ce processus complexe. Mais l’action de la même hormone sur le centre cérébral de la récompense stimule l’activité sexuelle, au moins chez les souris mâles, car il existe ces récepteurs spécifiques de la ghreline dans le centre cérébral de récompense.

Pour prouver que la ghreline avait un effet sur l’activité sexuelle, le récepteur de la ghreline (GHS-R1A) a été désactivé par délétion génétique. Il a suffi alors d’observer des souris mâles témoins et d’autres manipulées génétiquement. Parallèlement les observations ont été corroborées avec les effets d’une drogue agissant sur ces récepteurs de la ghreline, le JMV2959, un « coupe-faim » développé par la société allemande Aeterna Zentaris dont le mode d’action s’est révélé être un antagoniste de la ghreline en se fixant sur ce récepteur GHS-R1A au niveau du système mésolimbique dopaminergique. Bref, supprimer ces récepteurs de la ghreline ou inhiber ces derniers modifie considérablement le comportement sexuel des rats mâles mis en présence d’une souris en chaleur comme le montrent les illustrations ci-dessous qui méritent quelques explications.

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En moyenne, dans les conditions normales (Veh signifiant véhicule, le sérum physiologique servant à diluer la ghreline) il faut au mâle environ 15 minutes pour s’intéresser à la femelle en chaleur. Si on lui a administré de la ghreline (Ghr), ce temps de latence est diminué d’un facteur de près de 5, le nombre de tentatives d’accouplements est multiplié par 4 et leur durée par 8. Force est de constater que la ghreline a un effet stimulateur sexuel considérable. Quant au nombre et à la durée des intromissions le facteur multiplicatif est d’environ deux fois.

Si on traite le mâle avec l’inhibiteur (JMV) ce dernier va mettre trois fois plus de temps pour s’intéresser à la femelle en chaleur et il ne tentera même pas de la « monter » car les circuits de récompense sont totalement inactifs. La souris mâle n’est plus motivée du tout puisqu’il n’y aura pas de récompense.

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L’appétit ne vient pas en mangeant puisque la sécrétion de ghreline cesse quand on commence à se nourrir, mais la ghreline stimule le centre de la récompense et cette sécrétion de ghreline est commandée par la nécessité de maintenir l’homéostase énergétique de l’organisme. Parallèlement cette même ghreline stimule l’ « appétit sexuel » par un mécanisme sensiblement identique via des récepteurs (GHS-R1A) identiques situés dans des régions du cerveau distinctes mais cependant interconnectées, l’hypothalamus pour l’appétit tout court et la région mésolimbique dopaminergique pour l’appétit sexuel. L’expression populaire « j’ai envie de toi » en référence à l’appétit prend donc tout son sens. Qu’en est-il des femmes, et des femelles dans le cas des souris ? On peut spéculer à l’infini mais il est opportun de remarquer ici que l’étude a été réalisée avec des souris mâles dites « naïves », c’est-à-dire sans expérience sexuelle préalable à l’expérience, et des femelles à qui on avait ôté les ovaires et déclenché des chaleurs par injections d’hormones, estradiol et progestérone. Bien malin celui qui peut prétendre que la souris femelle est à la recherche de plaisir sexuel car il s’agit avant tout pour elle de satisfaire un besoin physiologique impérieux n’ayant rien à voir avec le plaisir. Il est donc probable sinon certain que chez la femme le même mécanisme de récompense et donc de recherche du plaisir sexuel soit présent. Aucun animal de laboratoire ne peut naturellement le prouver.

Bon appétit !

Source : http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/adb.12202/asset/adb12202.pdf?v=1&t=i5l7eeok&s=4d90967c1e9db3dc9427d20fcc7ff7b3629f1076

Faim et satiété : au même endroit dans le cerveau !

L’obésité pour les chercheurs, cette maladie officiellement reconnue comme telle aux USA, c’est comme le climat, une inépuisable source de crédits de recherche pour tenter d’affiner les connaissances sur ses mécanismes intimes. La ressemblance entre l’obésité et le climat s’arrête là. On pourra chercher pendant des années, on ne pourra jamais valider la théorie de l’effet de serre, mais pour l’obésité on commence à y voir petit à petit un peu plus clair même si tout est encore très complexe.

Certes la « malbouffe » avec ses ingrédients industriels du genre fructose ou acides gras trans est en grande partie responsable de cette épidémie d’obésité. Mais la « surbouffe » y est aussi pour quelque chose et dans ce domaine, tout est permis. Le scandale du Mediator est là pour le rappeler : tous les moyens sont bons pour couper l’appétit afin de corriger la tendance à l’obésité qui se développe avec la tendance perverse à consommer trop d’aliments trop riches en sucres. Cette attitude échappe malheureusement à notre contrôle conscient. J’ai parlé du conflit entre les centres du plaisir et de la récompense et le self-control dans un récent billet, avec le développement de l’obésité on se trouve dans un cas de figure strictement identique.

La sensation de faim est notoirement complexe et toutes sortes de questions apparaissent quand on veut l’expliquer en termes scientifiques. Pourquoi, quand nous sommes rassasiés, cette sensation de faim disparaît et à l’inverse pourquoi « un ventre vide » créé cette sensation ? Mais une autre question à laquelle il est tout aussi difficile de répondre pour les neurobiologistes est la suivante : pourquoi à la fin d’un bon repas on est plus attiré par une glace ou une pâtisserie que par une salade et comment alors les centres de récompense du cerveau entrent en jeu ? La simple vue du M jaune des enseignes MacDonald’s peut ouvrir l’appétit et les centres de récompense du cerveau comprennent qu’il y aura une « récompense » si on entre dans un McDo et qu’on s’empiffre d’un hamburger dégoulinant de mauvaise graisse et dopé au sirop de maïs enrichi en fructose avec des frites toutes aussi grasses abondamment trempées dans du ketchup également dopé au fructose et cette simple évocation de l’enseigne au M jaune ouvre l’appétit et chez certains sujets, c’est la pire des situations, qu’ils aient faim ou non. A la limite la boite noire qu’est le cerveau se dérègle complètement et manger devient un comportement compulsif.

Car tout se passe au niveau de l’hypothalamus et d’autres régions du cerveau et tout est compliqué. La satiété induit la production d’une hormone anorexigène appelée leptine par les tissus adipeux. C’est comme si le tissu adipeux envoyait au cerveau un signal du genre « c’est bon, j’ai assez mangé, ça suffit ». Pour la faim et l’appétit qui lui est lié, mais à ne pas confondre, c’est le cerveau qui contient des récepteurs particuliers au niveau de l’hypothalamus et va développer la sensation toute subjective de faim. Ces récepteurs détectent le déficit calorique de l’organisme comme il y a des détecteurs du taux d’oxygène dans le sang au niveau des carotides qui agissent directement sur le rythme cardiaque et la pression sanguine. Mais là il s’agit de quelques neurones seulement qui transmettent un message sous forme, encore une fois, d’un peptide signal au nom surréaliste puisqu’on l’a nommé Agouti-related-peptide(AgRP). Ce peptide hormonal ou plutôt un neurosignal n’a rien à voir avec l’agouti qui est un petit rongeur d’Amérique Centrale. L’AgRP provoque la faim et non pas l’appétit car l’appétit n’a en réalité rien à voir avec la faim. La faim peut stimuler l’appétit mais l’inverse est inexact et cela a pu être prouvé avec des souris transgéniques qui sur-expriment justement ce peptide AgRP, elles mangent n’importe quoi même si elles n’ont pas d’appétit et deviennent irrémédiablement obèses par abus compulsif de nourriture.

Avec tout un arsenal de techniques on peut maintenant suivre l’activité de neurones individuels, que ce soit en utilisant des molécules couplées à des colorants que l’on peut détecter par fluorescence ou encore en employant le virus de la rage désactivé et modifié pour n’aller migrer que vers un seul type de neurones. Au passage, il est bon d’évoquer le mécanisme d’infection de ce virus qui n’attaque que le cerveau et donc les neurones, en particulier ceux du système limbique. Le virus migre depuis la blessure au niveau de laquelle il a été inoculé par un animal enragé par morsure le long des nerfs jusqu’au cerveau pour la simple raison qu’il existe un flux constant de matière dans les axones et les autres parties des neurones. C’est ce type de migration neuronale qui fait d’ailleurs que l’AgRP sécrété par des neurones spécialisés de l’hypothalamus devrait migrer en toute logique vers le centre de récompense du cerveau, le nucleus accumbens, et cette migration devrait être suivie à l’aide de ce virus de la rage modifié et de fluorophores spécifiques.

C’est ce que pensait l’équipe du Docteur Bradford Lowell, neuroendocrinologue au Beth Israel Deaconess Medical Center affilié à la Harvard Medical School à Boston. Les résultats obtenus sont tout autres ! L’AgRP va en priorité activer des neurones du noyau paraventriculaire, très proche de l’hypothalamus, supposé au contraire jouer un rôle central dans le développement de la satiété, tout le contraire de l’effet de l’AgRP qui est orexigène, qui donne envie de manger. Il a fallu suivre pratiquement chaque neurone, pas à pas si l’on peut dire, dans cette région particulièrement centrale du fonctionnement de l’ensemble de l’organisme et comment ces neurones communiquaient les uns avec les autres pour en arriver à ce résultat tout à fait inattendu. L’AgRP induit la sécrétion neuronale de TRH (thyrotropin-releasing hormone) qui va activer la sécrétion par l’hypophyse de l’hormone stimulant la thyroïde qui a son tour va avoir un effet sur le métabolisme général (voir l’illustration tirée de Wikipedia) et induit également la sécrétion d’un autre signal qui interagit avec la sécrétine et son récepteur au niveau de ce noyau paraventriculaire. La sécrétine est produite par le duodénum au début de la digestion et agit aussi sur le pancréas qui va neutraliser le suc gastrique acide avec du bicarbonate, un des rôles du pancréas. La sécrétine agit aussi sur l’hypothalamus comme signal de satiété. Le noyau paraventriculaire est donc bien le site cérébral primaire de la régulation de l’homéostase énergétique de l’organisme.

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Il n’est donc pas tout à fait étonnant en définitive que ce résultat inattendu ait démontré que satiété et faim sont en réalité régulées par la même région discrète du cerveau. Je n’ai jamais été neuro-endocrinologue bien qu’ayant travaillé près de dix-huit mois dans l’un des plus prestigieux laboratoires oeuvrant dans cette discipline mais je doute qu’on puisse trouver un moyen d’agir sur cette régulation pour tenter de désactiver la faim chez les obèses ou ceux qui ont tendance à trop manger. Il y a encore un long cheminement scientifique à parcourir semé d’embuches car l’hypothalamus et les régions cérébrales adjacentes qui y sont connectées sont beaucoup trop importants pour l’équilibre de l’organisme et pendant ce temps-là l’obésité ne pourra être combattue qu’en fermant la bouche quand on a faim, ça s’appelle aussi le self-control …

Sources : Beth Israel Deaconess Medical Center et Wikipedia

(Re)voir aussi : https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/10/17/oui-lobesite-est-une-maladie/

et https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/11/28/lalcoolisme-cest-genetique-docteur/