Édition de gènes humains : il était temps de statuer.

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Une réunion d’une importance extrême pour l’humanité toute entière se tient en ce moment à Washington depuis le premier décembre et pour seulement trois jours. Cette assemblée a été organisée presque dans l’urgence par les Académies des Sciences de Chine, de Grande-Bretagne et des USA et l’Académie de Médecine américaine. Des observateurs et intervenants ont été naturellement conviés à ce sommet international qui concerne l’édition des gènes humains, l’International Summit on Human Gene Editing (lien : nam.edu).

Mes lecteurs commencent à être des familiers de l’édition de gènes à l’aide de l’outil CRISPR-cas9 et c’est justement en raison de l’utilisation de cet outil d’édition génique que cette réunion a été organisée dans l’urgence. La dernière fois que des scientifiques de haut niveau se sont réunis sur ce thême c’était en … 1975 quand apparurent les premiers enzymes de restriction appelés aussi endonucléases n’agissant qu’en des points précis ( https://en.wikipedia.org/wiki/Restriction_enzyme ) et qu’il devenait clair qu’on allait pouvoir un jour ou l’autre insérer ou retirer un gène du patrimoine génétique d’un organisme. Tout alla ensuite très vite puisque dans le domaine végétal apparurent les premières plantes génétiquement modifiées et dans le domaine bio-médical la première insuline humaine obtenue par transgenèse put être produite et commercialisée. La tache était ardue, coûteuse et hasardeuse car on ne maitrisait pas les insertions de gènes étrangers dans un organisme.

Depuis le début des années 80 l’évolution de la biologie moléculaire a été tellement spectaculaire qu’on peut parler d’une révolution technologique majeure au même titre que l’invention de l’électricité ou que le développement du nucléaire civil. Tous les domaines de la vie courante sont maintenant concernés par la biologie moléculaire, depuis l’industrie agroalimentaire, la production de lessives, l’industrie textile, la chimie, la production de médicaments de nouvelle génération, de vaccins, d’hormones, bref, la biologie moléculaire a envahi notre société à tous les niveaux et on ne peut plus s’en passer.

L’arrivée du CRISPR dans ce domaine a rendu urgente la mise en place de régulations. Je rappelle à mes lecteurs les billets des 22 février et 12 août 2015 de ce blog et il faut reconnaître également que le succès immense du CRISPR est en grande partie dû aux travaux d’une biologiste française expatriée, le Docteur Emmanuelle Charpentier.

L’objet de cette réunion de Washington est de définir les limites à ne pas franchir dans les manipulations génétiques car tout est en place maintenant pour réaliser de l’eugénisme au niveau moléculaire sur des embryons humains, en effet la boite de Pandore est entre-ouverte et il y a danger. Ce danger se concrétise déjà avec l’émergence d’une multitude de petites sociétés de biologie qu’on appelle en anglais des bio-hackers. Pour l’instant ces « chercheurs » d’un nouveau genre, en marge des laboratoires universitaires, s’amusent à fabriquer des plantes luminescentes ou des bactéries qui fabriquent de la caséine afin de fabriquer du lait totalement synthétique mais ils peuvent tout aussi bien « s’amuser » avec des embryons de souris ou pourquoi pas des embryons humains. La manipulation d’embryons d’animaux de laboratoire est devenue courante, pour ne pas dire banale, pour établir des lignées de souris qui aident par exemple à la compréhension des mécanismes de la maladie d’Alzheimer. La technologie est exactement la même pour les embryons humains. Contrôler les laboratoires de recherche universitaires ou de grandes firmes privées reste encore dans le domaine du possible mais les bio-hackers officiant dans leur garage sur des embryons humains susceptibles d’être viables et pouvant être réimplantés dans un utérus en accord avec un client prêt à payer pour une modification génétique sur son futur enfant, pour qu’il ait les yeux bleus, pourquoi pas, n’est plus du domaine de la science-fiction.

Il était donc urgent de définir des règles applicables à tous. Espérons que cette réunion aboutira rapidement à un résultat législatif incontournable car il en va de l’avenir de l’humanité.

Certes, l’utilisation du CRISPR dont le mécanisme ressemble un peu à la fonction « chercher-remplacer » d’un éditeur de texte (voir l’article du 29 novembre 2015 sur ce blog) peut maîtriser des maladies génétiques handicapantes comme la thalassémie mais la même technique peut aussi créer des monstres. Le premier enfant traité par thérapie génique avec succès est une petite fille souffrant de leucémie aigüe lymphoblastique qui fut traitée avec des cellules souches de moelle génétiquement modifiées pour résister à l’alemtuzumab (voir la note et le lien) en guise de greffe de moelle osseuse. Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier ont demandé que soit appliqué dans un premier temps un moratoire sur l’utilisation du CRISPR à des fins thérapeutiques en médecine humaine afin d’organiser la législation à l’échelle mondiale car le CRISPR, c’est pour le meilleur mais aussi pour le pire …

Note : L’alemtuzumab ( https://en.wikipedia.org/wiki/Alemtuzumab ) est un anticorps monoclonal recombinant dirigé contre les lymphocytes matures et est utilisé dans le traitement de certains types de leucémies et de lymphomes. Ce produit est commercialisé par Sanofi. Il s’agit d’un médicament dit de « nouvelle génération ».

Sources : The Guardian, Wired, etc. Illustration : plante génétiquement modifiée pour être luminescente, une sorte de vers luisant végétal qui provoqua la fureur des milieux écologistes (crédit AAAS).

Trisomies et autres gènes : Entre tests de dépistage et tests de diagnostic il faudra choisir …

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Depuis la montée en puissance des machines d’analyse automatique d’ADN toutes les portes vers l’inconnu génétique se sont ouvertes, pour le pire mais aussi pour le meilleur. Par exemple il ne faut pas se leurrer car ces techniques d’analyse pourraient aboutir à une certaine forme d’eugénisme sophistiqué et basé non plus sur l’apparence, en d’autres termes le phénotype ou l’expression visible de nos gènes, mais sur le contenu génétique de chacun de nous. L’époque où le bel aryen blond aux yeux bleus était sélectionné pour établir un peuple pur est révolue. Les robots d’analyse de l’ADN répondent déjà, moyennant quelques milliers de dollars, à vos angoisses existentielles. Angelina Jolie a repoussé les limites du nombrilisme en se faisant enlever les deux glandes mammaires et maintenant les ovaires parce qu’elle dispose malencontreusement des deux allèles du gène BRCA1 prédisposant aux cancers du sein et des ovaires. Cette actrice fort belle par ailleurs incarne le nombrilisme, certes, mais aussi une forme d’eugénisme redoutable. Elle a ouvert une porte dangereuse et la publicité qui a entouré son choix de mutilation volontaire va certainement motiver des centaines de milliers de femmes dans le même sens, à savoir la recherche des éléments d’information génétique risqués. La boite de Pandore est donc ouverte pour le plus grand profit d’une société comme Illumina par ailleurs fabricant des robots de séquençage d’ADN et leader dans ce domaine.

C’était pour le pire des aspects de cette nouvelle technologie issue de la biologie moléculaire mais il y a aussi « le meilleur » si l’on peut dire les choses ainsi.

La détection prénatale de la trisomie 21 ou syndrome de Down (et des trisomies 13 et 18) constitue une préoccupation sociétale majeure. Il y a encore trente ans les femmes enceintes dites à risque, nullipares et ayant dépassé l’âge de 35 ans, n’étaient pas systématiquement soumises à la recherche de la trisomie car il s’agissait d’un protocole relativement lourd. L’intervention appelée amniocentèse consistait (et consiste toujours) à prélever un échantillon de liquide amniotique dans l’utérus et n’était pas anodine puisque cette opération conduisait pour une femme sur 600 à une fausse-couche. Il fallait ensuite cultiver les fibroblastes fœtaux recueillis tant bien que mal et établir un caryotype en faisant un cliché au microscope de cellules en cours de doublement (mitose). Il fallait ensuite faire un tirage photographique des chromosomes et les classer en découpant la photographie pour déterminer si tout était normal. Il fallait avoir un œil assez exercé pour effectuer ce genre de travail qui était monstrueusement coûteux mais la détection de la trisomie 21, comme des trisomies 13 et 18, beaucoup plus rares, en justifiait l’infrastructure généralement hospitalière occupant à plein temps plusieurs personnes. L’amniocentèse ne pouvait pas être pratiquée avant trois mois et demi de grossesse afin de ne pas endommager le placenta ou au pire le fœtus.

Avec le développement des techniques automatiques et rapides de séquençage de l’ADN ou de l’ARN, on s’est rendu rapidement compte que dans le sang maternel on retrouvait de l’ADN foetal qui pouvait être amplifié et séquencé. Il n’est donc pas difficile de comprendre les enjeux économiques d’une telle approche et les grands laboratoires pharmaceutiques se sont bien entendu précipité sur l’opportunité à saisir en particulier les laboratoires Roche qui expérimentent un test appelé Harmony déjà utilisé chez près de 16000 femmes enceintes présentant peu de risques de trisomie car toutes âgées de 30 ans au maximum. Le corps médical, toujours un peu réticent devant l’innovation, a conseillé aux femmes dont le test Harmony révélait une trisomie 21 de se soumettre à une amniocentèse de contrôle. Le test de Roche identifia tous les 38 cas confirmés par la suite alors que l’approche traditionnelle n’en avait révélé que 30. Pour bien comprendre ce dont il s’agit ces 16000 femmes faisaient partie à leur insu d’un essai clinique en phase 3 et avaient donc vu leur sang analysé et subi une amniocentèse. Neuf faux positifs ont été identifiés mais parmi ces 16000 femmes le test ne fut pas réalisable pour 600 d’entre elles en raison de la faible teneur en ADN foetal dans le sang maternel. S’il s’agit d’une étude supposée réalisée pour promouvoir le test Harmony de Roche et financée par ce dernier, d’autres start-up impliquées avant ce géant du diagnostic dans le dépistage des trisomies ne tolèreront pas cette attitude agressive de Roche auprès du corps médical. Car il y a de gros problèmes de protection industrielle entre la société Sequenom et Ariosa. Ariosa a été racheté par Roche mais le test mis au point par cette société, justement le test Harmony, contrefait un brevet déposé par Sequenom. La situation est douteuse dans la mesure où Sequenom a acquis les droits du brevet faisant l’objet de litiges auprès de la société Isis et ce brevet expire en 2017. Autant dire qu’il y a urgence à se positionner.

Encore une fois l’efficacité de ces tests varie selon les études, les faux positifs variant de 0,01 à 0,2 %, ce qui laisse une grande marge pour confirmer au final le test par une amniocentèse, business is business. Enfin, le corps médical ne peut pas se permettre de prendre des risques ni professionnels vis-à-vis de ses patientes ni juridiquement. S’agit-il de tests de dépistage ou de diagnostic ? La confusion n’a pas lieu d’être puisque la nuance n’apparaît plus, dans le cas de la détection des trisomies à l’aide des techniques modernes de la biologie moléculaire. Il s’agit en effet d’un dépistage rapide, précoce (moins de dix semaines après les dernières règles), non invasif et déjà remarquablement fiable. La biologie moléculaire devra rester un outil pour le corps médical qui a parfaitement raison d’évoluer lentement et prudemment, car cette technologie permettra beaucoup d’autres diagnostics (et dépistages rendus ainsi possibles) qui feront partie du quotidien dans quelques années.

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Source : Thomson Reuters et New England Journal of Medicine et pour les curieux en ce qui concerne les faux-positifs cet article en libre accès : http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1408408#t=articleTop

Axel Kahn fait de la sémantique à propos de la détection de la trisomie 21 (syndrome de Down)

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Je voudrais ici commenter une interview d’Axel Kahn parue dans Le Temps (Genève, voir le lien en fin de billet, s’il est toujours opérationnel) à propos du dépistage par simple prise de sang de la mère de la trisomie 21 de l’enfant qu’elle attend. J’ai connu plusieurs familles dont le troisième ou le quatrième enfant, conçu par des mères ayant dépassé la quarantaine, était trisomique. La perturbation subséquente de la cellule familiale était inévitable et il est bien logique, compte tenu de l’avancée relativement récente des moyens de détection par analyse de l’ADN du fœtus présent dans le sang de la mère à des coûts abordables, que celle-ci se pose la question tout à fait opportune de savoir si son enfant est en « bon état ». Interviewé par le quotidien suisse, Kahn insiste sur le fait que plus de 95 % des femmes enceintes découvrant que leur enfant à venir est trisomique décident de se faire avorter, d’autant plus que l’avortement est dépénalisé en Suisse (comme en France) mais d’après lui cette attitude, facilitée par les progrès récents de la biologie, présente des risques non nuls.

Axel Kahn, se positionnant en tant qu’éthicien, considère que ces progrès technologiques immenses de la biologie et de la génétique peuvent ouvrir la voie à l’eugénisme. Après tout les parents ne souhaitent qu’une chose, concevoir des enfants en bonne santé, beaux et intelligents. C’est leur droit le plus strict et si la science moderne permet d’atteindre ce but, pourquoi pas ? Cependant Kahn considère que ce sujet doit faire l’objet, je le cite, « d’un débat social et moral ». On revient donc aux vieux démons de la démocratie égalitaire dont le fonctionnement doit faire l’objet de débats, de consultations, de création de comités « théodule » ad hoc pour encadrer les désirs des citoyens à la suite desquels une « loi » sera pondue par des députés totalement ignorants des tenants et aboutissants de la question mais qui doivent justifier leur émoluments pharaoniques par la multiplicité des lois dont ils accouchent à longueur de législature.

Ma deuxième remarque concerne le souci qu’exprime Axel Kahn de l’aspect mercantile des tests ADN de détection de la trisomie 21. Ça a l’air de le choquer, comme si tout devait être gratuit ! Je le cite : « Nous vivons dans une société de libéralisation totale des biens et des techniques. Donc à partir du moment où il y a une pulsion, il y a une demande, et si une possibilité technique existe, il y aura un marché ». Je ne vois pas comment, même si la comparaison est éloignée, on aurait pu empêcher Henry Ford de vendre ses modèles T. Ford a créé un besoin et ses voitures se sont vendues comme des petits pains. Les tests de dépistage d’anomalies génétiques, dès lors que leur prix est abordable, doivent être naturellement à la portée de toutes les femmes et les IVGs conséquentes également, il s’agit non seulement d’un confort familial mais également un atout pour la société car les trisomiques représentent un réel fardeau pour l’assurance maladie compte tenu de leur susceptibilité à toutes sortes de pathologies. Alex Kahn souligne d’ailleurs ce dernier point …

En conclusion de ce commentaire, Kahn cultive savamment l’ambiguité, tout généticien et éthicien qu’il est, sans prendre trop de risques dans sa prise de position. J’avoue personnellement que j’ai été surpris par son attitude. On comprend dès lors que le comité d’éthique puisse prendre des décisions aussi extravagantes que l’interdiction des OGMs parce que les semences enrichissent telle ou telle société américaine alors qu’aucun argument « non éthique » ne vient étayer ces décisions ou que le même comité affiche sa frilosité au sujet de l’utilisation de cellules souches pour certaines thérapies et quand je dis frilosité je pèse mes mots. Si le but des comités d’éthique est de tout régenter et de tout légiférer, alors oui on se trouvera dans un Etat totalitaire proscrivant toute espèce d’initiative personnelle. Triste avenir que semble proner Axel Kahn !

Illustration Wikipedia, source :

http://www.letemps.ch/Page/Uuid/7be7bafe-7ef1-11e4-9a92-1e037d8e04b7/Vers_une_politique_publique_eug%C3%A9nique