Édition de gènes humains : il était temps de statuer.

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Une réunion d’une importance extrême pour l’humanité toute entière se tient en ce moment à Washington depuis le premier décembre et pour seulement trois jours. Cette assemblée a été organisée presque dans l’urgence par les Académies des Sciences de Chine, de Grande-Bretagne et des USA et l’Académie de Médecine américaine. Des observateurs et intervenants ont été naturellement conviés à ce sommet international qui concerne l’édition des gènes humains, l’International Summit on Human Gene Editing (lien : nam.edu).

Mes lecteurs commencent à être des familiers de l’édition de gènes à l’aide de l’outil CRISPR-cas9 et c’est justement en raison de l’utilisation de cet outil d’édition génique que cette réunion a été organisée dans l’urgence. La dernière fois que des scientifiques de haut niveau se sont réunis sur ce thême c’était en … 1975 quand apparurent les premiers enzymes de restriction appelés aussi endonucléases n’agissant qu’en des points précis ( https://en.wikipedia.org/wiki/Restriction_enzyme ) et qu’il devenait clair qu’on allait pouvoir un jour ou l’autre insérer ou retirer un gène du patrimoine génétique d’un organisme. Tout alla ensuite très vite puisque dans le domaine végétal apparurent les premières plantes génétiquement modifiées et dans le domaine bio-médical la première insuline humaine obtenue par transgenèse put être produite et commercialisée. La tache était ardue, coûteuse et hasardeuse car on ne maitrisait pas les insertions de gènes étrangers dans un organisme.

Depuis le début des années 80 l’évolution de la biologie moléculaire a été tellement spectaculaire qu’on peut parler d’une révolution technologique majeure au même titre que l’invention de l’électricité ou que le développement du nucléaire civil. Tous les domaines de la vie courante sont maintenant concernés par la biologie moléculaire, depuis l’industrie agroalimentaire, la production de lessives, l’industrie textile, la chimie, la production de médicaments de nouvelle génération, de vaccins, d’hormones, bref, la biologie moléculaire a envahi notre société à tous les niveaux et on ne peut plus s’en passer.

L’arrivée du CRISPR dans ce domaine a rendu urgente la mise en place de régulations. Je rappelle à mes lecteurs les billets des 22 février et 12 août 2015 de ce blog et il faut reconnaître également que le succès immense du CRISPR est en grande partie dû aux travaux d’une biologiste française expatriée, le Docteur Emmanuelle Charpentier.

L’objet de cette réunion de Washington est de définir les limites à ne pas franchir dans les manipulations génétiques car tout est en place maintenant pour réaliser de l’eugénisme au niveau moléculaire sur des embryons humains, en effet la boite de Pandore est entre-ouverte et il y a danger. Ce danger se concrétise déjà avec l’émergence d’une multitude de petites sociétés de biologie qu’on appelle en anglais des bio-hackers. Pour l’instant ces « chercheurs » d’un nouveau genre, en marge des laboratoires universitaires, s’amusent à fabriquer des plantes luminescentes ou des bactéries qui fabriquent de la caséine afin de fabriquer du lait totalement synthétique mais ils peuvent tout aussi bien « s’amuser » avec des embryons de souris ou pourquoi pas des embryons humains. La manipulation d’embryons d’animaux de laboratoire est devenue courante, pour ne pas dire banale, pour établir des lignées de souris qui aident par exemple à la compréhension des mécanismes de la maladie d’Alzheimer. La technologie est exactement la même pour les embryons humains. Contrôler les laboratoires de recherche universitaires ou de grandes firmes privées reste encore dans le domaine du possible mais les bio-hackers officiant dans leur garage sur des embryons humains susceptibles d’être viables et pouvant être réimplantés dans un utérus en accord avec un client prêt à payer pour une modification génétique sur son futur enfant, pour qu’il ait les yeux bleus, pourquoi pas, n’est plus du domaine de la science-fiction.

Il était donc urgent de définir des règles applicables à tous. Espérons que cette réunion aboutira rapidement à un résultat législatif incontournable car il en va de l’avenir de l’humanité.

Certes, l’utilisation du CRISPR dont le mécanisme ressemble un peu à la fonction « chercher-remplacer » d’un éditeur de texte (voir l’article du 29 novembre 2015 sur ce blog) peut maîtriser des maladies génétiques handicapantes comme la thalassémie mais la même technique peut aussi créer des monstres. Le premier enfant traité par thérapie génique avec succès est une petite fille souffrant de leucémie aigüe lymphoblastique qui fut traitée avec des cellules souches de moelle génétiquement modifiées pour résister à l’alemtuzumab (voir la note et le lien) en guise de greffe de moelle osseuse. Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier ont demandé que soit appliqué dans un premier temps un moratoire sur l’utilisation du CRISPR à des fins thérapeutiques en médecine humaine afin d’organiser la législation à l’échelle mondiale car le CRISPR, c’est pour le meilleur mais aussi pour le pire …

Note : L’alemtuzumab ( https://en.wikipedia.org/wiki/Alemtuzumab ) est un anticorps monoclonal recombinant dirigé contre les lymphocytes matures et est utilisé dans le traitement de certains types de leucémies et de lymphomes. Ce produit est commercialisé par Sanofi. Il s’agit d’un médicament dit de « nouvelle génération ».

Sources : The Guardian, Wired, etc. Illustration : plante génétiquement modifiée pour être luminescente, une sorte de vers luisant végétal qui provoqua la fureur des milieux écologistes (crédit AAAS).

Vers une manipulation génétique des embryons humains …

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Au mois de février je relatais la bataille juridique à venir au sujet du CRISPR. La découverte du CRISPR et son utilisation en génétique est considérée par les biologistes comme la plus grande avancée en biologie depuis la découverte de la structure de l’ADN. Et comme il fallait s’y attendre cet outil permettant d’insérer un gène à la bonne place dans l’ADN ou au contraire d’en réduire un autre au silence a été utilisé sur des embryons humains. La boite de Pandore est donc ouverte et l’accélération des travaux des biologistes, stimulés par leur curiosité et aussi par des retombées financières potentiellement immenses, va bousculer l’attitude des comités de bioéthique ad hoc qui se sentent déjà dépassés par la tournure que prennent les évènements.

Pour situer l’importance du problème, une équipe de biologistes chinois a « essayé » l’outil CRISPR sur 86 embryons humains défectueux, c’est-à-dire porteurs de mutations létales. Ils ont soit éliminé le gène défectueux, soit introduit un gène normal en lieu et place du gène anormal et ils ont observé ce qui se passait. Soixante et onze embryons ont survécu à la manipulation. Ils ont poursuivi les tests sur 54 d’entre eux et ont finalement trouvé que seulement 28 embryons avaient correctement incorporé le gène qui permettait de les rendre « normaux ». Les échecs étaient essentiellement provoqués par des ciblages d’insertion de gènes aberrants. Le CRISPR s’est donc révélé ne pas présenter la précision requise pour ce genre de manipulation sur des embryons humains car dans une visée thérapeutique, le taux d’échec doit être nul. L’équipe du Professeur Junjiu Huang de l’Université Sun Yat-sen a donc jeté l’éponge sans toutefois perdre de vue que la technologie CRISPR évolue très rapidement.

Le CRISPR est une machinerie complexe qui reconnaît des petites longueurs d’ADN à condition qu’il soit porteur d’une information constituée d’un brin d’ARN complémentaire de ce site que l’on désire ouvrir pour y insérer un gène différent ou pour éliminer une portion de cet ADN conduisant alors à réduire au silence ce dernier gène que l’on a choisi. Cet outil est disponible commercialement et il suffit, dans la pratique, de disposer du petit morceau d’ARN qui sert de guide et que l’on peut se procurer également auprès d’une multitude de sociétés spécialisées dans ce type de recherche. Initialement ce sont des bactéries qui ont inventé ce système astucieux et sophistiqué pour se débarasser de virus pathogènes. S’il paraît complexe le CRISPR n’en reste pas moins un outil d’une puissance incroyable pour manipuler le génôme de n’importe quel être vivant.

Pour illustrer ce propos, le génôme de la bactérie banale Escherichia coli a été utilisé pour créer 40000 petits ARNs « guides » utilisables avec le CRISPR. Quand on veut savoir à quoi sert un gène de fonction inconnue il suffit de le couper avec le CRISPR après l’avoir informé avec un ARN guide du site précis sur lequel cet outil doit intervenir puis observer ce qui se passe. Par extension, on peut utiliser le CRISPR au cours du développement embryonnaire pour comprendre la fonction de certains gènes impliqués dans la différenciation cellulaire et c’est aussi sur ce point que l’on entre dans l’inconnu, ou plus précisément dans une zone interdite car alors tout devient possible. L’ENCODE Project ( https://www.encodeproject.org ), bien qu’étant une organisation internationale sans but lucratif, favorise cette approche en mettant à la disposition des laboratoire de génétique moléculaire les informations susceptibles d’être utilisées dans ce type de recherche.

Il existe naturellement un conflit d’intérêt entre les tenants de la thérapie génique à l’aide d’adénovirus qui est contrôlée par quelques grands laboratoires pharmaceutiques pour le traitement de certaines maladies d’origine génétique et l’utilisation du CRISPR dans le même but. Avec 2000 dollars d’investissement n’importe quel spécialiste de biologie moléculaire peut se lancer dans l’aventure et dès l’instant où des résultats concluants apparaissent sur des modèles animaux au niveau cellulaire, alors une application humaine est envisageable. L’une des maladies génétiques la plus prometteuse dans ce domaine est le traitement de la beta-thalassémie résultant d’une mutation sur le gène codant pour la chaine beta de l’hémoglobine. Au niveau cellulaire (et avec des embryons humains) la technique CRISPR est porteuse d’espoir. Il reste cependant à convaincre les comités d’éthique, et c’est là que réside le vrai combat, car les effets précis de cette technique ne peuvent pas être connus avant la naissance du dit embryon. C’est d’ailleurs là que c’est problématique : modifier l’embryon au stade de quelques cellules ne permet pas de garder le contrôle sur cette modification car tout peut arriver lors de la différenciation cellulaire au cours du développement du fœtus. Et c’est paradoxalement sur ce dernier point que l’utilisation du CRISPR permettra peut-être d’y voir, si l’on peut dire, un peu plus clair. Quinze pays de l’Union Européenne ont d’ors et déjà interdit l’édition de gènes sur l’embryon humain et 25 autres pays dans le monde ont également pris les mêmes dispositions.

La boite de Pandore est ouverte … difficile d’imaginer qu’elle puisse être refermée autoritairement, la curiosité humaine dépasse souvent la morale élémentaire. On ne peut que constater que la science biologique n’arrivera jamais à corriger le hasard, celui qui nous a finalement différencié du singe avec évidemment des « déchêts » génétiques à chaque génération.

https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/02/22/bataille-entre-les-universite-de-berkeley-et-dharvard-pour-la-propriete-du-crispr/

http://link.springer.com/article/10.1007/s13238-015-0153-5/fulltext.html

Bientôt des pancréas sur mesure ! Ce n’est (presque) plus de la science fiction

Une équipe de biologistes de l’Institut des Sciences Médicales de l’Université de Tokyo a réalisé une expérience prometteuse sur la régénération du pancréas, ou plutot sa « génération ». Je m’explique. En utilisant des porcs modifiés génétiquement de telle manière que les fœtus sont incapables de naître avec le propre pancréas fonctionnel. Il s’agit d’une modification génétique létale puisque le porcelet ne peut pas survivre sans pancréas. Cette équipe a injecté aux embryons génétiquement modifiés des cellules cellules souches normales et les fœtus ont donné des porcelets tout à fait normaux avec un pancréas fonctionnel. L’expérience peut paraître tarabiscotée mais le but des recherches est de procéder à la même implantation de cellules souches mais cette fois d’origine humaine afin d’obtenir des porcelets possédant un pancréas humains susceptible d’être transplanté à un malade. Souvenez-vous de Steve Jobs … en faisant un peu de fiction, cet homme aurait pu par cette technique audacieuse relevant presque de la science-fiction être sauvé en implantant ses propres cellules souche dans de tels embryons de porc génétiquement modifiés. Pour l’anecdote, les embryons modifiés génétiquement provenaient de cochons blancs (on ne dit pas roses en anglais) et les cellules souches de cochons noirs ! Ce type d’expérience avait déjà été réalisé en créant des pancréas de rat à l’intérieur de souriceaux génétiquement modifiés de la même manière.

Pour que ce type d’expérience puisse être appliquée à l’homme il faudra abattre de nombreuses barrières éthiques, on n’en est pas encore à la fabrication de pancréas humains dans des porcs car il faudra aussi lever le tabou de la manipulation de cellules souche humaines provenant du receveur …

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Source : Japan Times et Agence Jiji, crédit photo : Kyodo