Le contrôle de la bonne humeur dans le cerveau …

Quand je me hasarde sur mon blog à des commentaires politiques, climatiques ou économiques, je me rends compte en réalité que ce n’est pas vraiment mon domaine de prédilection mais il m’arrive parfois d’avoir une envie irrésistible de cracher mon venin en lisant, atterré, que la France est maintenant sur une pente descendante qui va donner le vertige à bien des insouciants faisant le plein de soleil sur les plages ou à la campagne car il faudra payer les impôts à la rentrée, c’est promis, et pour beaucoup ce sera douloureux, très douloureux, surtout pour ceux qui n’ont jamais été habitués à faire un chèque à la Trésorerie du coin, quelques millions de nouveaux contribuables paraît-il, bref, ils vont sentir passer leur douleur et leur cerveau en sera tout tourneboulé. Et pourtant, le cerveau, cet organe dont on découvre jour après jour les mécanismes intimes de fonctionnement nous réserve encore des surprises, et pour encore des années. Si l’emprise des évènements sur l’humeur d’un individu est réelle, en fait tout est affaire de chimie dans le cerveau. Bien que j’aie nullement envie d’ennuyer mes lecteurs avec ces quelques rappels de chimie du cerveau, ils sont néanmoins utiles pour la bonne compréhension de la suite de mon exposé. Il y a dans le cerveau trois neurotransmetteurs associés à la bonne humeur, le stress et la sensation de bien-être : la sérotonine, la norépinéphrine et la dopamine. La sérotonine

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issue de l’aminoacide essentiel appelé tryptophane est considérée comme contribuant au bien-être ou à la satisfaction, dont la satisfaction « digestive » puisque cette petite molécule (voir la formule) est très active au niveau de l’intestin. Quelle plus grande satisfaction qu’une bonne digestion après un excellent repas ! La seconde substance qui contrôle notre humeur, qu’on le veuille ou non, c’est comme ça car tout est de la chimie, est la norépinéphrine aussi appelée noradrénaline.

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Adrénaline ? Ca rappelle quelque chose du genre, se faire du souci, avoir le cœur qui bat trop vite, ou sentir des sueurs froides couler le long du dos. La norépinéphrine est le neurotransmetteur du stress. La norépinéphrine est issue d’un autre aminoacide, la tyrosine mais je n’entrerai pas dans les détails. Reste un troisième neurotransmetteur important, la dopamine.

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La dopamine joue un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions cérébrales depuis le contrôle de la locomotion (voir la maladie de Parkinson), la motivation, les mécanismes de la récompense, le plaisir sexuel et même la lactation, j’en ai parlé dans plusieurs précédents billets. Bref, si on examine rapidement les formules chimiques de ces trois neurotransmetteurs, on s’aperçoit qu’ils ont en commun un groupe d’atomes appelé fonction amine (-NH2) et comme il faut aussi que le cerveau gère correctement l’abondance de ces trois composés, il existe un système très efficace qui consiste à détruire tout simplement ces derniers à l’aide d’une activité enzymatique dédiée qu’on appelle la mono-amine oxydase (MAO-A), encore faut-il que cette activité soit optimale sinon l’humeur pourrait changer du tout au tout et on pourrait devenir agressif ou au contraire totalement morose ou encore « parkinsonien » avant l’âge … Le cerveau a mis au point un système très sophistiqué pour réguler la teneur en ces trois neurotransmetteurs en agissant directement sur la MAO-A que l’on vient juste de découvrir au RIKEN Brain Science Institute à Wako dans la préfecture de Saitama au Japon. Je ne voudrais pas fatiguer mes lecteurs par une longue dissertation au sujet de cette découverte car celle-ci est parfaitement illustrée à l’aide des deux schémas reproduits à partir du lien indiqué. Pas assez de MAO-A, l’agressivité devient un trait dominant du comportement, trop de MAO-A on est au contraire anxieux et on a tendance à rechercher une certaine entraide. Ces travaux ont été menés à bien en utilisant des souris dont le gène RING, qui code pour un enzyme participant à la dégradation de la MAO-A (ubiquitin proteasomal system) a été modifié et ces souris sont devenues incapables de moduler la teneur en ce dernier enzyme, précipitant l’apparition de troubles comportementaux sérieux en raison du manque total de contrôle de la teneur respective en ces trois neurotransmetteurs dont il était question plus haut. Peut-être, pour en revenir au début de mon billet, quand certains citoyens recevront leur feuille d’impôts au retour de leurs vacances, tout va se dérégler dans leur cerveau, mais espérons que le calme l’emportera sur l’agressivité …

Aruga

 

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http://www.riken.jp/en/

Parkinson ou cholestérol ? Il faudra choisir !

La testostérone est la principale hormone mâle et elle est synthétisée essentiellement par le testicule à partir du cholestérol. Cette synthèse presque continue chez l’homme, comme chez de nombreux animaux mâles, est régulée par l’axe hypothalamus-hypophyse. La production de testostérone est maximale vers la trentaine puis diminue progressivement d’environ 1 % par an. On attribue d’ailleurs partiellement l’élévation du taux de cholestérol sanguin chez l’homme à cette réduction de la synthèse de testostérone, ce phénomène étant moins marqué chez la femme. Outre ses effets primaires sur le maintien de l’activité sexuelle, la testostérone intervient dans de nombreux autres processus biologiques tels que l’appétit, le sommeil, l’hématopoïèse, le tonus musculaire. Mais on ignorait jusqu’à récemment que la testostérone jouait également un rôle majeur dans le maintien de l’intégrité fonctionnelle d’une partie du cerveau, plus précisément du mésencéphale, appelée substantia nigra dont les fonctions peuvent être décrites globalement par la négative en considérant les symptômes de la maladie de Parkinson, syndrome dont on ignore encore les causes primaires et qui se termine par une perte totale des fonctions cérébrales. Comment la testostérone agit au niveau de cette petite partie du cerveau si importante ? C’est justement en tentant de trouver un modèle animal à la maladie de Parkinson qu’on a découvert le rôle indirect de la testostérone dans son développement. De tous les modèles animaux de la maladie de Parkinson induite par des toxines, aucun n’est satisfaisant (pour la recherche de médicaments) car les symptômes de dégénérescence cérébrale sont réversibles, ce qui n’est pas le cas chez l’homme puisque cette maladie suit inexorablement son cours jusqu’à la démence et la mort. Une équipe de neurologues de la Rush University à Chicago s’est aperçue que des souris mâles castrées, c’est-à-dire dont le taux de testostérone chutait d’un seul coup pour atteindre pratiquement zéro, développaient les symptômes de la maladie comme si une andropause accélérée y conduisait. Un certain nombre de marqueurs spécifiques de la maladie de Parkinson apparaissaient et pouvaient être parfaitement corrélés à une altération fonctionnelle de la substantia nigra. Pour ceux de mes lecteurs intéressés par ces marqueurs, je cite pèle-mêle la protéine fibrillaire gliale, l’alpha-synucléine et surtout la synthétase de l’oxyde nitrique (iNOS pour inducible nitric oxide synthase) qui augmentent, le facteur neurotrophique glial qui diminue et une perturbation du fonctionnement et la mort de certains neurones spécifiques dopaminergiques de la substantia nigra. Bref, un tableau coïncidant avec ce que l’on observe avec la maladie de Parkinson. La iNOS augmente brusquement d’un facteur 10, ce qui est considérable quand on sait que l’oxyde nitrique est toxique pour les neurones. En implantant des pastilles de 5-alpha-dihydroxy-testostérone sous la peau des souris mâles castrées, tous ces effets étaient réversés, la dihydroxy-testostérone étant transformée dans le foie en testostérone authentique. Pour en savoir plus car cette observation était pour le moins inattendue, ces chercheurs ont utilisé des souris dont le gène de la iNOS avait été désactivé. La castration de ces souris mâle incapables de produire d’oxyde nitrique avec l’iNOS, celle-là même qui se trouve dans les neurones ne présentaient plus aucun signe de type « Parkinson ». C’était largement suffisant pour attribuer un rôle majeur à l’iNOS et à l’oxyde nitrique dans le développement de cette maladie. Pour être bien clair, l’oxyde nitrique n’a rien à voir avec l’oxyde nitreux (N2O) utilisé comme anesthésiant et le dioxyde d’azote (NO2) un polluant majeur et toxique de l’atmosphère des grandes villes produit par les gaz d’échappement des automobiles. L’oxyde nitrique (NO) est une molécule très simple mais cependant un régulateur et un médiateur biologique majeur aussi bien en neurologie qu’en immunologie. Les cardiaques qui se collent des patchs de trinitrine ignorent le plus souvent que la trinitrine (nitroglycérine) en se décomposant produit l’oxyde nitrique qui passe dans le sang et permet un meilleur fonctionnement du cœur. Le NO joue aussi un rôle dans la vasodilatation et donc la régulation de la circulation sanguine, la fonction rénale et en tant que neurotransmetteur le NO joue un rôle dans de nombreuses fonctions cérébrales dont l’apprentissage. Le NO est donc produit par des NOS et il semblerait selon ces résultats (c’est mon interprétation personnelle) que l’expression de la forme inductible de NOS soit d’une manière ou d’une autre régulée par la testostérone, au moins dans le cerveau. En effet, la testostérone joue un rôle central dans la libido et l’oxyde nitrique intervient comme vasodilatateur dans l’érection du pénis mais pas directement puisqu’encore une fois le NO ne sert que de signal primaire pour induire la production d’un second messager le GMP cyclique entrainant un relâchement des muscles lisses des vaisseaux et donc une vasodilatation permettant l’érection. Ce GMP cyclique est aussi le messager secondaire interagissant au niveau des neurones avec d’autres récepteurs comme ceux de la dopamine dont la fonction est endommagée dans la maladie de Parkinson. Pour aller au delà de ces résultats encourageants dans la mesure où on dispose maintenant d’un modèle animal satisfaisant pour l’étude de la maladie de Parkinson, si l’apparition de cette maladie résulte d’un déficit en testostérone « des études complémentaires doivent être conduites pour trouver comment cibler les niveaux de testostérone chez les hommes afin de trouver un traitement viable » selon Kalipada Pahan, l’un des auteurs de l’étude. Enfin, à la lumière de ces nouvelles données sur la maladie de Parkinson, il apparaît que les statines, ces médicaments largement utilisés pour diminuer le cholestérol, pourraient au final accélérer l’apparition de la maladie de Parkinson en réduisant d’autant la synthèse de la testostérone. La question est alors : Parkinson ou cholestérol ?

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Source : Rush University Medical Center, J. Biol. Chem

Nicotine et maladie de Parkinson

Les solanacées contiennent toutes peu ou prou de la nicotine. Le représentant le plus connu de cette famille est le tabac, mais peu de gens savent qu’il y a aussi de la nicotine dans les tomates ou les poivrons, deux autres représentants de cette famille qui comprend aussi la pomme de terre, le pétunia et la mandragore bien connue des lecteurs de Spirou dont je fus un lecteur assidu dans ma jeunesse. Mais je m’égare …

La nicotine agit sur les centres de récompense du cerveau en augmentant la teneur cérébrale d’une série de neurotransmetteurs dont la dopamine et aussi la beta-endorphine, l’anti-douleur naturel sécrété par le cerveau, l’acétylcholine et bien d’autres substances conduisant à la stimulation psychique recherchée par les fumeurs. D’autres composés sont présents dans les solanacées (et donc le tabac) dont un inhibiteur de la mono-amine oxydase, un enzyme dont la fonction est de réguler la teneur cérébrale en sérotonine et en dopamine. La nicotine active la sécrétion de la dopamine et un autre composé, l’harmaline, présent dans le tabac, inhibe en partie la mono-amine oxydase.

Or la maladie de Parkinson se caractérise d’abord par un déficit en dopamine, le neurotransmetteur clé pour la transmission de signaux entre neurones moteurs ce qui a pour résultat les tremblements caractéristiques de cette maladie. On avait déjà observé que la cigarette protégeait significativement contre l’apparition de la maladie de Parkinson dont plus de dix millions de personnes souffrent dans le monde et pour laquelle il n’y a pas de traitement satisfaisant sinon la 3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA) transformée en dopamine dans l’organisme. Une équipe de biologistes de l’Université de Washington à Seattle a montré que le poivron était bénéfique pour prévenir l’apparition de cette maladie qui conduit finalement à la démence et à la mort lorsque le « système nerveux » indépendant du cœur est atteint. Les études ont montré que les effets bénéfiques des poivrons étaient naturellement masqués chez les fumeurs puisque les teneurs respectives en nicotine ne sont pas comparables.

Je suggère donc de se préparer des salades de pétales de pétunia (pour la nicotine) et de passiflore (pour l’harmaline), de manger des ratatouilles de poivrons et de tomates, deux solanacées contenant aussi de la nicotine mais si je décide d’arrêter la cigarette, combien de kilos de poivrons faudra-t-il ingérer pour ne pas ressentir de manque ?

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Source : Annals of Neurology press release

La rapamycine revient sur le devant de la scène (immunosuppresseur, Alzheimer, sérotonine et dopamine)

La rapamycine revient sur la sellette.

Cet immunodépresseur découvert chez des moisissures filamenteuses présentes sur l’île de Pâques ou Rapa Nui, d’où son nom, refait parler de lui pour une toute autre raison.
Malgré ses effets secondaires le sirolimus ou rapamycine, un macrolide complexe, est utilisé lors des greffes de rein pour réduire les risques de rejet. Les effets secondaires sont variés, allant d’insuffisance respiratoire, de risques de cancer en raison de son activité immunodépressive et de tolérance au glucose perturbée conduisant à un pseudo-diabète.
Pourtant, administré à des souris de 20 mois, 60 ans pour un être humain, soit quasiment en fin de vie, la durée de vie de ces dernières est augmentée de plus de 30 %, ce qui est tout de même non négligeable, 20 ans de vie en plus pour nous !
Mais surtout, le plus intéressant est que cette molécule assez compliquée réduit l’anxiété et les comportements dépressifs qui sont connus pour favoriser des pathologies comme la maladie d’Alzheimer ! Et en effet, les cerveaux de ces souris utilisées dans cette étude conduite à l’Université du Texas à San Antonio et manipulées génétiquement de telle manière qu’elles soient sujettes à la maladie d’Alzheimer ont montré une moindre incidence des plaques amyloïdes caractéristiques de cette pathologie.
Ne serait-ce pas une preuve très indirecte que la démence, on disait le gâtisme autrefois, puisse être évitée ou au moins retardée avec cet immunosuppresseur et que donc la maladie d’Alzheimer aurait une cause immunologique ?
Veronica Galvan, PhD, qui a conduit cette étude ne le dit pas.
Mais elle précise qu’outre les effets positifs et nocifs de la rapamycine, ce produit augmente la production de sérotonine, de dopamine et de norépinephrine, les trois neurotransmetteurs du « bien-être » et Veronica Galvan travaille maintenant activement sur ce dernier point.
Reste donc à relier la dépression et l’anxiété à l’apparition de la maladie d’Alzheimer mais c’est un autre problème …

Source : http://www.uthscsa.edu/hscnews/singleformat2.asp?newID=4196