Le surpoids et le diabète de type 2 favorisent la dégénérescence cérébrale

Dans un précédent billet de ce blog il était question des gènes allèles codant pour la clathrine et la conclusion était que l’abus d’alimentation industrielle riche en sucre aggravait la situation génétiquement préexistante du diabète de type 2 sans apporter de preuves irréfutables bien que ce billet ait été inspiré d’un article scientifique publié dans une revue à comité de lecture.

Revenons sur l’homéostase centrale et périphérique du glucose et son mécanisme. Après un repas, le taux de glucose circulant augmente et les cellules beta du pancréas sécrètent de l’insuline, une hormone qui va provoquer l’entrée du glucose sanguin circulant dans les cellules des organes cibles que sont le foie, les tissus adipeux, les muscles ainsi que le cerveau. Lorsque la concentration sanguine du glucose diminue les cellules alpha du pancréas sécrètent alors du glucagon qui a pour rôle de provoquer le relâchement dans le sang du glucose intracellulaire.

Ces deux mécanismes de régulation pancréatique sont complétés par un contrôle central de l’homéostase du glucose par l’hypothalamus en réponse à l’insuline et à une hormone, la leptine, sécrétée par les tissus adipeux. Chez un individu ayant un poids normal le taux de leptine permet de réduire la sensation de faim. Enfin des neurones sensibles à l’insuline complètent ce tableau en agissant sur le « système nerveux autonome » constitué des nerfs sympathiques et para-sympathiques agissant en particulier sur le foie et le pancréas. Cette régulation est donc d’une finesse extrême car elle est essentielle pour un bon fonctionnement général de l’organisme. Toute perturbation de cette régulation va avoir des effets en cascade désastreux.

Dans l’état actuel des connaissances, une sur-alimentation provoque une sécrétion de leptine telle que les neurones sensibles au sucre perdent progressivement cette sensibilité. Le taux de glucose sanguin a alors tendance à augmenter et son contrôle n’est, progressivement, plus assuré par le seul pancréas.

Le métabolisme général se trouve lui aussi déréglé et l’excès de glucose est utilisé dans la cellule pour produire de l’acétate, le précurseur idéal de la synthèse d’acides gras qui à leur tour vont être stockés dans des tissus adipeux qui se développent et ne servent plus que comme des impasses métaboliques provoquant un surpoids qui va aggraver à son tour toute une série de troubles dans l’ensemble de l’organisme, en particulier des mécanismes d’inflammation systémiques, c’est-à-dire qui se répandent dans tout l’organisme dont en particulier, nous le verrons ci-dessous, au niveau du cerveau. L’athérosclérose est l’exemple le mieux documenté de ces effets secondaires pathologiques. Ces perturbation dites d’intolérance au glucose affectent dans le monde entre 20 et 35 % des adultes et jusqu’à 17 % des enfants en surpoids. Aux USA plus de 45 % de la population est en surpoids …

La difficulté pour un médecin traitant réside dans le fait que l’augmentation du taux de glucose sanguin dans le sang à jeun est un processus multifactoriel résumé dans le diagramme ci-dessous (où NFG est l’acronyme de « normal fasting glucose », glucose sanguin normal à jeun, et IFG l’acronyme de « impaired fasting glucose » ou taux de glucose anormal) :

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Des études récentes ont rassemblé des données reliant le diabète de type 2, le surpoids et l’obésité avec le dysfonctionnement du cerveau et c’est alarmant pour ne pas dire terrifiant. La perturbation de l’homéostase du glucose dans l’organisme a un effet direct sur la « santé » du cerveau comme le résument les deux diagrammes ci-dessous, plus parlants qu’un long discours :

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Note explicative. La neurogenèse, bien que très discrète chez l’adulte, joue néanmoins un rôle non négligeable dans le maintien de l’intégrité des fonctions de l’hippocampe. Cette neurogenèse est contrôlée par un facteur de croissance d’origine cérébrale appelé Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Ce facteur stimule la production et la différenciation des cellules neuronales de l’hippocampe. L’hippocampe est une région du cerveau située sous le cortex qui est déterminante dans la consolidation de la mémoire de court-terme dite instantanée vers une mémoire de long-terme. Dans les maladies neuro-dégénératives telles que la maladie d’Alzheimer la perturbation de ce mécanisme de consolidation de la mémoire est l’un des premiers symptômes notés par le praticien.

La conclusion de cette étude ayant rassemblé plus de un millier d’articles et de revues est évidente, le surpoids et la perturbation de l’homéostase du glucose sont des facteurs centraux de la dégénérescence du cerveau. Sachant que dans la plupart des pays de l’OCDE les projections font état de plus de 40 % de personnes en surpoids ou pathologiquement obèses (indice pondéral corporel supérieur à 25) en 2030 il est terrifiant de constater que les habitudes sédentaires et une nourriture trop abondante et trop riche en sucre va « zombifier » tout un pan des générations à venir. Réjouissant n’est-il pas ?

Source et illustrations : Frontiers in Neuroendocrinology, vol. 53, Avril 2019

« Sugar in mind : Untangling a sweet and sour relationship beyond type A diabetes », Nicolas Cherbuin & Erin I. Walsh

Chez l’homme, d’où provient le diabète de type 2 ?

La réponse est difficile à expliquer clairement surtout quand on s’adresse à un néophyte comme votre serviteur voire à un ignorant des mécanismes cellulaires complexes qui régulent l’ensemble du métabolisme. Il me faut donc dans ce billet remonter à la « généalogie » de la production d’insuline par le pancréas. L’insuline est en effet une hormone régulant la teneur en glucose dans le sang. Cette hormone peptidique intervient quand la teneur en glucose sanguin devient trop élevée, comme par exemple après un repas, pour stocker ce sucre sous forme d’un polymère appelé glycogène dans les muscles ou les cellules adipeuses « brunes » pour une utilisation future. Les cellules pancréatiques productrices d’insuline libèrent l’insuline stockée dans des vésicules intra-cellulaires en les expulsant dans le milieu liquide interstitiel pour rejoindre la circulation sanguine. Ces vésicules presque sphériques possèdent une architecture assez incroyablement polyédrique constituée d’une protéine que l’on appelle clathrine, nom dérivé du grec clatharus qui signifie réseau. Ces protéines formées de deux sous-unités différentes s’assemblent pour former une structure à « trois jambes » appelée triskèle.

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Chez les êtres humains tant le stockage de l’insuline que du sucre sous forme libre est assuré par ces structures vésiculaires constituées de clathrines. Pour transporter le sucre vers le foie ou le muscle l’organisme dispose d’un mécanisme de régulation commandant la synthèse de la chaine polypeptidique CHC22 de la clathrine codée par le gène CLTCL1 situé sur le chromosome 22 et particulièrement exprimé dans les tissus musculaires. Selon le régime alimentaire des animaux, y compris celui de l’homme et en suivant en parallèle l’évolution de l’expression de ce gène CLTCL1 il a été possible de reconstituer l’histoire du transport du glucose dans les muscles et le foie et ainsi éclairer d’un nouveau jour l’apparition du diabète de type 1.

Cette « histoire » de l’expression du gène codant pour la protéine CHC22 suggère que pour les proto-humains – nos ancêtres lointains – il était nécessaire de maintenir un taux de glucose sanguin élevé pour favoriser le développement du cerveau. Quand les êtres humains commencèrent à pratiquer l’agriculture et l’élevage ils disposèrent donc de rations alimentaires plus riches. Il n’était plus nécessaire de maintenir ce taux de glucose élevé et par conséquent le gène CLTCL1 s’adapta pour mieux stocker le glucose sanguin rapidement en le transportant dans ces vésicules formées de clathrines.

Chez l’homme ainsi que chez bon nombre de vertébrés, le gène CLTCL1 est présent sous forme de deux allèles. Bien que ce gène soit remarquablement bien conservé il existe cependant des différences selon les populations humaines contemporaines, qu’il s’agisse par exemple des Yoruba au Nigeria, des Américains du nord d’origine européenne ou encore des Chinois Han de la région de Pékin … Les étapes successives qui ont pu provoquer une adaptation de ce gène sont d’abord l’introduction de la cuisson dans le régime alimentaire il y a 450000 ans, puis l’agriculture et l’élevage il y a 12 à 15000 ans et plus récemment l’alimentation industrielle.

Pour prouver que ce type d’évolution au niveau génétique est bien réel, une différence a pu être identifiée entre l’homme moderne issu de populations pratiquant l’élevage et l’agriculture avec les quelques groupes humains chasseurs-cueilleurs stricts existant encore en Afrique. Le même phénomène de différenciation des allèles des gènes CLTCL1 a été observé entre l’ours polaire et l’ours brun qui ont divergé il y a environ 400000 ans. Le dimorphisme observé se situe au niveau d’un SNP en position 1316 de la chaine lourde de la clathrine provoquant le remplacement d’une méthionine par une valine. Ce SNP induit une changement fonctionnel de la clathrine et les vésicules transportant le glucose vers ses destinations de stockage, muscle ou tissu adipeux, interagissent moins bien avec le transporteur de glucose de ces tissus particuliers.

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Quel est le résultat de cette évolution ? Tout simplement l’apparition d’une résistance à l’insuline du transporteur de sucre appelé GLUT4 au niveau des muscles et des tissus adipeux. Cette résistance à l’insuline se caractérise aussi par l’accumulation de la protéine de clathrine CHC22 dans le compartiment cellulaire de stockage du glucose sous forme de complexe avec ce transporteur GLUT4. Les aliments industriels proposés aux populations contemporaines et riches en sucre devraient donc exacerber la situation de la résistance à l’insuline du transporteur GLUT4 puisque les deux allèles, méthionine et valine, de la CHC22 coexistent chez l’homme approximativement depuis l’apparition de l’agriculture.

Source et illustrations : https://elifesciences.org/articles/41517

Le fructose : danger, c’est un poison !

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Depuis plusieurs décennies le fructose, très facilement obtenu à partir de sirop sucré provenant de l’amidon de maïs, est utilisé « à toutes les sauces » par les grands groupes de l’industrie alimentaire qui ont clamé que ce sucre était totalement anodin pour la santé. De nombreux travaux émanant d’une multitude de laboratoires de biologie de par le monde indiquent maintenant clairement qu’il n’en est rien. Le fructose, utilisé en grandes quantités dans les sirops enrichis en ce sucre particulier, les HFCS, est toxique pour la santé pour plusieurs raisons que l’on peut expliquer dans le détail. Le fructose est considéré comme la cause majeure des désordres métaboliques tels que l’obésité et le diabète de type 2. De plus ce sucre favorise le développement de pathologies neurologiques et psychiatriques. L’augmentation des désordres métaboliques est liée à la consommation d’HFCS et son augmentation n’a jamais cessé depuis la fin des années 70. Aujourd’hui 15 % des enfants de moins de 15 ans en Chine souffrent de surpoids.

En étudiant la santé physique et cérébrale de rats et de souris, on s’est aperçu que les acides gras dits omega-3 avaient tendance à atténuer les effets délétères du fructose sur le métabolisme général et par exemple les troubles de la mémoire dépendante de l’hippocampe. Le but d’une étude pilotée par une équipe de biologistes de l’Université de Californie à Los Angeles (UCLA) était de mettre en évidence les effets du fructose sur le métabolisme général commandé par l’hypothalamus et les troubles des facultés cognitives relevant de l’hippocampe et également de préciser l’effet « antidote » d’un acide gras omega-3, l’acide docosahexaènoique (DHA) avec des rats obligés de boire de l’eau sucrée avec du fructose correspondant à environ 2 litres de soda par jour pour une personne pesant 60 kg.

La figure ci-dessous illustre la stratégie expérimentale adoptée au cours de cette étude.

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Le fructose perturbe l’expression des gènes, perturbe également certaines interactions entre protéines cellulaires dont celles impliquées directement dans le transport des métabolites essentiels à la survie des cellules et altère la transcription de l’ADN en ARN messager. Outre le fait que le fructose n’est utilisé par les cellules que pour produire des acides gras qui vont aller s’accumuler dans les tissus adipeux, une sorte de cul-de-sac métabolique, ce sucre produit industriellement pour, à l’origine, échapper à la taxe sur le vulgaire sucre de table issu des betteraves ou de la canne à sucre, est complètement toxique pour l’ensemble de l’organisme tout entier y compris le cerveau ! C’est d’ailleurs ce dernier point qui est le plus terrifiant car les gènes perturbés par le fructose sont directement impliqués dans des pathologies comme la schizophrénie, la maladie de Parkinson et des modifications du comportement telles que la dégradation de la vigilance ou de la mémorisation. Enfin, la régénération des neurones est également impactée.

Si les modèles murins utilisés dans cette étude ne peuvent pas être totalement transposés aux humains, celle-ci indique très clairement le danger que représente le fructose non seulement en ce qui concerne l’apparition des désordres métaboliques (obésité, diabète de type 2) mais également en provoquant un vieillissement prématuré du cerveau. À l’évidence les industriels vont continuer à commercialiser leur poison pour des raisons fiscales en se moquant totalement de la santé de centaines de millions de personnes et du coût que représente pour la société les perturbations métaboliques et les maladies neurodégénératives. L’industrie agro-alimentaire dans son ensemble est donc coupable de crime contre l’humanité et cette étude est là pour le prouver. Quand les gouvernements à qui on a confié aveuglément notre santé vont-ils réagir et ne plus se laisser rouler dans la farine par le puissant lobby des producteurs d’additifs alimentaires et de malbouffe ?

Source (en accès libre) et illustration : http://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.04.008

Note. DNA methylome : modification épigénétiques de l’ADN, Transcriptome : ARNs messagers présents après transcription de l’ADN, GWAS : acronyme de genome-wide association studies ou étude globale de la dynamique de l’expression des gènes, DHA acide docosahexaènoique, Fmod et Bgn : gènes codant pour des transporteurs de la matrice extracellulaire. Ces gènes sont impliqués entre autres fonctions dans la régulation de la teneur sanguine en cholestérol et en triglycérides. Les souris dont ces gènes ont été supprimés (knockout) présentent des pathologies cérébrales liées à ces deux composés. HFCS est l’acronyme de High Fructose Corn Sirup, un additif alimentaire qui devrait être interdit d’urgence.

Le diabète (type 2) va se faire dézinguer !

 

Le zinc est un oligo-éléments important pour le bon fonctionnement de l’organisme et sans vouloir dresser une liste des divers rôles du zinc, on peut mentionner son intervention dans la détoxification de l’ammoniaque par le foie, un poison violent pour la cellule. Si vous voulez vous shooter avec du zinc, mangez un bon steak avec une bonne grosse cuillère de moutarde, la viande et la moutarde sont d’excellentes sources de zinc.

Un autre rôle vital du zinc est sa participation dans la conversion du carbonate sanguin en CO2 au niveau des poumons dans le processus de la respiration mais surtout l’un de ses rôles centraux si situe dans la sécrétion de l’insuline. Le pancréas est d’ailleurs l’organe (ou plutôt la glande) le plus riche en zinc. Ce métal est transporté au niveau des cellules beta du pancréas par un système spécialisé et il se lie aux molécules d’insuline dans les granules de sécrétion pour former un complexe de six insulines autour de l’atome de zinc (voir l’illustration, Wikipedia) et quand l’insuline est sécrétée dans le sang, le zinc est récupéré pour resservir d’agent complexant et redirigé vers les cellules beta par un transporteur spécifique exprimé uniquement dans ces cellules et appelé ZnT-8. Pour faire les choses un peu moins simples mais c’est important pour comprendre la suite, ce transporteur est codé par le gène SLC30A8. Les curieux peuvent aller sur ce site du NCBI ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=169026 ) pour se documenter. Outre le fait que ce gène n’est exprimé que dans les cellules des îlots de Langerhans, le transporteur ZnT-8 a parfois la fâcheuse tendance à déclencher une réaction auto-immune contre lui-même conduisant fatalement à l’apparition d’une forme rare de diabète de type I puisque la sécrétion de l’insuline n’est plus assurée mais ce n’est pas le sujet de ce billet.

En réalité c’est la recherche de cibles médicamenteuses pour traiter l’autre forme de diabète, le type II, qui a conduit à une découverte pour le moins inattendue puisqu’elle concerne également ce gène SLC30A8. Le fait que plus de trois cent millions de personnes dans le monde souffrent de diabète de type II pour diverses raisons excite sérieusement les universitaires mais aussi et surtout les laboratoires pharmaceutiques car qui dit nouvelle cible appropriée dit nouvelle drogue et donc nouveaux profits. Trois cent millions de malades de longue durée, c’est un véritable pactole et l’enjeu en vaut vraiment la peine. Nonobstant ces considérations bassement mercantiles, un genre de consortium d’universitaires disséminés dans le monde entier et en particulier dans les pays scandinaves et les USA et avec l’appui non dissimulé de Pfizer a étudié 150000 patients présentant de rares mutations sur le gène SLC30A8 et chaque fois que ces mutations étaient identifiées les risques de développement de diabète de type II étaient significativement diminués.

Jouer sur l’expression d’un gène plutôt que sur l’activité de la protéine codée par ce dernier est une nouvelle approche thérapeutique qui commence à faire ses preuves et c’est encourageant pour développer de nouveaux médicaments. Et c’est l’identification de ces mutations protectrices qui ouvre la voie à ces investigations d’un type nouveau. Par exemple des mutations sur le gène CCR5 confèrent une protection contre le virus du SIDA et des drogues ont été imaginées pour bloquer ce gène. De même, le blocage du gène PCSK9 impliqué dans le taux de LDL (« mauvais cholestérol ») en diminuant ce dernier par un recyclage plus intense des LDL au niveau du foie a grandement favorisé la découverte d’un produit qui est actuellement en étude de phase III par Bristol-Myers-Squibb. Ce type de résultat est encourageant car modifier l’expression d’un gène est réversible et le traitement peut à tout moment être adapté alors qu’attaquer le produit du gène lui-même peut conduire à des effets secondaires désastreux. Là encore, le marché, dirais-je prosaïquement, des LDL est carrément juteux.

Mais revenons au SLC30A8. L’étude initiée en 2009 a permis par séquençage de l’ADN d’identifier des mutations discrètes sur ce gène qui, toutes, semblent protéger les non-diabétiques en particulier en Finlande contre le développement de diabète de type II. Ces mutations sont extrêmement rares en dehors de la Finlande et l’étude a aussi détecté une autre mutation sur le même gène en Islande. Dans les deux cas la glycémie est diminuée et le risque de diabète de type II supposé apparaître plus fréquemment chez des sujets en surpoids, par exemple, également diminué. Après avoir séquencé plus de 13000 ADN de ce gène une dizaine d’autres mutations ont été identifiées et toutes conduisent au même résultat, une protection contre le diabète de type II. Comme le gène SLC30A8 existe sous deux formes alléliques sur le chromosome 8, des mutations sur l’un seulement des allèles conduit à une protection supérieure à 65 % au risque de diabète. L’exact mécanisme de cette protection au niveau du transporteur de zinc ZnT-8 reste à expliquer mais ce que l’on peut imaginer c’est qu’une moindre abondance de ce transporteur pourrait jouer un rôle dans cette protection, une hypothèse contre-intuitive puisque justement ce transporteur est impliqué dans la sécrétion de l’insuline. On peut dire que la biologie a parfois ses raisons que la raison ignore … Il reste naturellement un long chemin à parcourir pour trouver un produit bloquant la transcription du gène SLC30A8 …

InsulinHexamer

Source : Broad Institute, MIT et Havard Medical School

Rythmes circadien (horloge biologique), diabète et obésité, la solution ?

Il y a quelques jours je me suis arrêté sur un article relatant la prise de poids par des souris (de laboratoire) quand elles se nourrissaient inconsidérément, c’est-à-dire quand elles étaient inactives, le plus souvent le jour, car les souris sont des animaux plutôt nocturnes. L’expérience avec du fructose sur ces mêmes souris, que j’avais relaté dans un précédent billet sur la mal-bouffe dans ce blog, accélérait encore cette prise de poids rendant ces souris plus rapidement obèses en jouant sur l’inhibition de la sensation de satiété.
Or le rythme naturel de la prise de nourriture est commandé par les périodes d’activité qui requièrent un apport en énergie pour l’organisme, du glucose pour le cerveau et toutes sortes d’autres nutriments pour le reste, et la baisse du taux de glucose dans le sang induit ce que l’on appelle la gluconéogénèse, c’est-à-dire la synthèse de glucose non plus à partir du glycogène stocké dans le foie pour un usage postérieur à la digestion, mais à partir de petits métabolites comme le pyruvate ou l’acétate issus entre autres des acides gras. Je passe sur les détails, mais ce processus est relativement couteux en énergie et ça peut se comprendre puisque le glucose est la principale source d’énergie dans l’organisme au niveau des cellules et sa synthèse est donc couteuse en énergie.
L’alternance entre les épisodes d’activité et d’inactivité est non seulement commandée par l’alternance jour-nuit mais par un mécanisme extraordinairement complexe qui régule le rythme circadien (l’horloge biologique) et par voie de conséquence régule également la faim et le stockage du glucose ou sa néo-synthèse dans le foie.
Or depuis plusieurs années on s’est aperçu qu’une perturbation de ce rythme circadien, artificiellement créé avec des souris mutantes dont le rythme est perturbé, non seulement pouvait favoriser une augmentation pathologique des triglycérides dans le sang qui se trouvent normalement à leur plus bas taux quand les souris sont en pleine activité (la nuit) et que l’obésité les guettait. Mais on n’avait pas trouvé de lien avec la gluconéogénèse pourtant liée très intimement à la régulation des acides gras (triglycérides) dans le sang circulant. Bref, même si on s’attendait un peu à une influence de notre horloge interne sur nos habitudes à se goinfrer à heures plus ou moins fixes, on ignorait l’influence de ce mécanisme sur le taux de glucose sanguin.

C’est ce que viennent de découvrir par hasard une équipe de biologistes de l’Université de Californie à San Diego en collaboration avec la Scripps Institution à La Jolla au nord de San Diego.
En utilisant un très astucieux protocole de screening de nouvelles molécules agissant sur le rythme circadien ou l’horloge biologique qui rythme toutes nos activités métaboliques y compris le sommeil. Ils ont utilisé des cellules humaines en culture qui avaient été modifiées afin de devenir luminescentes quand leur horloge biologique était active, c’est-à-dire pour résumer quand un pigment appelé cryptochrome était effectivement présent à l’intérieur des cellules en culture. Et bingo ! Une petite molécule provenant d’une banque de produits chimiques (120 000 produits différents) utilisée pour les screenings automatisés à grande échelle et grande vitesse « allumait » si l’on peut dire le rythme circadien plus de dix heures de plus que la normale puisque les cellules en culture restaient luminescentes plus longtemps que la normale. Maintenant qu’ils avaient découvert cette molécule relativement simple, ils ont poursuivi leurs études cette fois-ci sur des cellules hépatiques en culture et ont montré sans ambiguité qu’effectivement cette molécule inhibait la gluconéogénèse induite par le glucagon, l’hormone qui agit à l’inverse de l’insuline dans le processus de régulation du taux de glucose sanguin.

Comme l’a déclaré Steve Kay, le leader de cette étude, cette découverte ouvre la voie vers tellement d’applications thérapeutiques qu’il est difficile de toutes les imaginer à l’heure actuelle.

On distingue sur cette image du robot utilisé pour le screening haute fréquence un rectangle clair qui est une boite contenant 96 petits puits dans lesquels se trouvent les cellules en culture qui sera ensuite transférée dans un autre appareil de mesure de la luminescence.
Source : ucsdnews press release.