Le système nerveux périphérique et la mémoire

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Il y a maintenant près de 40 ans que j’avais pour habitude de déjeuner d’un sandwich au bout de la terrasse du Salk Institute avec Francis Crick et nous devisions naturellement de science mais aussi de bien d’autres sujets. Francis était en quelque sorte un électron libre puisqu’il se contentait de penser. Sa préoccupation était le mécanisme de la mémoire, un vaste sujet inexploré à l’époque puisqu’il n’existait pas encore le puissant outil d’investigation de l’activité cérébrale qu’est devenue l’imagerie par résonance magnétique nucléaire fonctionnelle. Francis avait épousé Odile, à moitié française et à moitié britannique, il y avait bien longtemps. Odile était une artiste tout comme Françoise Gilot, l’épouse de Jonas Salk, qu’elle comptait parmi ses amis. Dans ce petit monde de scientifiques mêlant l’art et la science, somme toute deux disciplines qui parfois se rejoignent puisqu’il qu’Odile Crick créa, on dirait maintenant une vision d’artiste, l’image de la molécule d’ADN sur une feuille de papier, la science était elle-même considérée comme un art. Cette image de l’ADN fit la Une du journal Nature en 1953. Chez Jonas, parmi un certain nombre d’oeuvres de Picasso, se trouvaient aussi les oeuvres artistiques de Françoise Gilot et chez Francis il existait un harmonieux mélange de tableaux d’art moderne.

Exécuter une oeuvre d’art fait le plus souvent appel à la mémoire à moins de se limiter à un modèle ou à un bouquet de fleurs. Notre cerveau a en effet emmagasiné des milliers de milliers de clichés qu’une collection de disques durs de 2 téraoctets, ceux que j’utilise pour sauvegarder mes fichiers et dossiers, ne suffirait pas pour tous les mémoriser, car non seulement nous stockons des images mais également des sons, des odeurs comme le parfum d’une rose, et également l’ambiance de ces flashs de mémoire si on peut formuler les choses ainsi.

Francis avouait que la mémoire était un problème qui le surpassait et il se perdait en conjectures que les outils de la science de l’époque étaient incapables d’explorer. Depuis ces années les puissants moyens d’investigation à la disposition des neurobiologistes ont montré que le cerveau était un ensemble complexe d’aires individualisées qui sont toutes interconnectées. On pourrait dire que chaque cerveau humain est une sorte de réseau internet avec ses serveurs, ses zones de stockage qu’on appelle aujourd’hui le « cloud » et ses fibres, optiques pour l’internet, constituées de paquets de neurones spécialisés pour transmettre des informations d’une aire cérébrale à l’autre.

La mémoire se construit grâce à un agencement spatial d’interconnexions de neurones mais ce mécanisme de construction est encore largement inconnu. Ce que l’on connait schématiquement est le siège de la mémoire qui se situe dans le cortex préfrontal. Ce qui est également admis est que le sommeil favorise la consolidation de la mémoire récente. Encore faut-il que ce sommeil réponde à des critères bien précis pour que la mémoire puisse être consolidée. La mémoire explicite (aussi appelée associative) est consolidée par les phases de sommeil au cours desquelles le mouvement des yeux est lent tandis que la mémoire implicite (dite aussi inconsciente) est elle-même consolidée lors des phases de sommeil avec des mouvement oculaires rapides. Il est également reconnu que durant la phase de sommeil dite profonde au cours de laquelle la mémoire explicite est consolidée le rythme des battements cardiaques ralentit et la température du corps diminue. Mais ces modifications physiologiques sont commandées par le système nerveux autonome. Or ce système dit vagal projète des terminaisons jusqu’au cortex préfrontal. La situation étant par elle-même très complexe il s’est agi de tenter de trouver un effet du système vagal (nerfs parasympathiques) qui commande largement le sommeil et ses différentes phases sur le mécanisme de consolidation de la mémoire.

C’est ce qui a été montré par une équipe de neurophysiologies de l’Université de Californie à Riverside dirigée par le Docteur Sara Mednick et c’est un scoop car on ignorait jusqu’à ces travaux que le système nerveux autonome puisse avoir un tel effet sur la consolidation de la mémoire associative. Le système parasympathique commandant entre autres effets les battements du coeur, en suivant ces derniers et en effectuant des tests de mémorisation, l’équipe de Sara Mednick a pu montré que contrairement à ce qu’il était généralement admis le système nerveux autonome jouait un rôle essentiel dans le mécanisme de consolidation de la mémoire explicite. Il s’agit d’une observation mais le mécanisme intime de cette consolidation doit encore être exploré car on ne dispose que de peu d’éléments d’information sur les modifications biochimiques au niveau du cortex en dehors d’une augmentation remarquable de l’acétyle-choline au cours de la phase de sommeil paradoxal, un neuromédiateur considéré comme impliqué dans la plasticité neuronale. Le cerveau livre petit à petit ses secrets et les biologistes ont encore de longues années de travail devant eux. Si Francis Crick était encore de ce monde – il avait plus de soixante ans quand je partageais avec lui ces conversations mémorables et aurait eu 100 ans le 8 juin dernier – il serait tout simplement émerveillé …

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Source : PNAS doi : 10.1073/pnas.1518202113 aimablement communiqué par le Docteur Mednick qui est ici chaleureusement remerciée. Illustrations Wikipedia et Françoise Gilot « Le coup de téléphone » (1952).

Note : Françoise Gilot fut la muse et l’amante de Pablo Picasso et la mère de ses enfants Claude et Paloma. Elle épousa Jonas Salk en 1970. Elle a aujourd’hui 95 ans et vit retirée à New-York.

Comment l’ocytocine (l’hormone de l’amour) peut aider à traiter l’angoisse ?

 

Le « conditionnement » à la peur est un phénomène psychologique bien décrit dans la littérature spécialisée. Quand on a par exemple été victime d’un accident de la circulation, le moindre crissement de pneus ravive immédiatement des souvenirs désagréables. Certains sons ou images restent intimement gravés dans la mémoire et sont interconnectés avec les régions du cerveau impliquées dans la peur, l’angoisse ou la souffrance. Et cette mémoire des signaux nous met dans une situation dont la finalité est de fuir le danger ou de se protéger instinctivement. La réécriture dans le cerveau d’autres évènements ayant une signification inverse de celle de l’expérience passée de la peur n’efface pas complètement cette information et toute perception d’un danger ravive la « vieille » peur toujours présente. La peur dite ancestrale des araignées ou des rats est-elle transmise génétiquement ? Nul ne le sait, mais ce qui vient d’être précisé à l’Université de Bonn en Allemagne permet de préciser le mécanisme de ce qu’on appelle « l’extinction » progressive de la mémoire de la peur qui reste l’une des causes premières de l’anxiété quand ce processus d’extinction est partiellement déficient.

La maîtrise de cette « extinction » des souvenirs de peur constitue l’un des traitements centraux de l’anxiété. Par exemple une personne éprouvant une phobie non maîtrisable des araignées peut se soumettre à une sorte d’apprentissage lui permettant de réduire et de maîtriser cette phobie. Après s’être familiarisé avec des araignées – en images ou en courtes vidéos – le sujet peut finalement arriver à tenir une tarentule dans sa main, ayant appris ou plutôt pris conscience lors de cet apprentissage que la tarentule est une araignée certes repoussante mais tout à fait inoffensive. C’est cette maîtrise consciente du danger qui permet une guérison. Cependant l’apprentissage est très long et une rechute est toujours à craindre car la mémoire a gardé quelque part des traces de la peur originale. Le phénomène d’extinction n’est pas total comme lorsqu’on « écrase » un fichier avec un autre fichier dans un ordinateur. C’est la raison pour laquelle les thérapeutes cherchent à améliorer ce processus d’extinction afin de pouvoir mieux traiter des patients maladivement anxieux car l’anxiété ne concerne naturellement pas que les araignées !

L’hormone de l’amour ou ocytocine (voir le billet de ce blog du 13 octobre 2014) est aussi un puissant anxiolytique et c’est dans cette direction que des scientifiques du département de psychiatrie de l’Université de Bonn ont cherché à comprendre le mécanisme de la peur, sa mémorisation et le processus d’extinction. L’équipe dirigée par le Professeur René Hurlemann a exploré la réponse du cerveau au conditionnement pavlovien de l’extinction de la peur et de l’anxiété et parallèlement l’effet de l’ocytocine sur ce processus. Les sujets anxieux présentent en effet une sorte de découplage entre l’amygdale, première région du cerveau et le cortex préfrontal, l’autre région du cerveau, impliquées dans le « traitement cérébral » de l’anxiété. Etudier un effet de l’ocytocine est en effet relativement aisé dans la mesure où l’administration de cette hormone polypeptidique se fait par simple spray nasal. En effet l’ocytocine parcourt le trajets des nerfs olfactifs directement en contact avec l’extérieur et se retrouve immédiatement dans le cerveau sans pour autant que l’hypophyse ait participé à cet effet.

Soixante-deux sujets de sexe masculin en bonne santé, c’est-à-dire ne présentant pas de problèmes psychologiques et n’ayant pas utilisé de substances psychotropes, constituant un échantillon homogène selon une série de critères socio-économiques et non fumeurs, ont été choisis en les laissant dans l’ignorance de la nature des tests auxquels ils seraient soumis. Au cours du conditionnement des stimuli visuels neutres ou accompagnés d’une décharge électrique construisaient par effets répétés un réflexe dit de Pavlov en associant une image à l’aspect défavorable avec une décharge électrique. Cette première partie du test consistait donc à conditionner les sujets selon la terminologie de Pavlov.

La moitié des sujets étaient ensuite traités avec un spray nasal d’eau saline isotonique, les témoins placebo, ou d’une solution saline contenant de l’ocytocine. On leur faisait endurer une nouvelle série de tests mais en les soumettant également à une analyse par imagerie en résonance magnétique nucléaire fonctionnelle. Comme dans la première partie du test les images étaient montrées à l’aide d’un visionneur tridimensionnel attaché au visage comme ceux utilisés dans certains jeux vidéo. L’imagerie fonctionnelle fut basée sur le contraste dépendant du taux d’oxygène sanguin, une approche devenue maintenant classique pour suivre l’activité cérébrale. Durant la phase d’extinction plusieurs régions du cerveau semblent coopérer et cette activité est commandée par la partie droite de l’amygdale. Ce couplage fonctionnel n’est évident que durant la phase précoce de l’extinction. L’ocytocine amplifie ces connexions en particulier avec le cortex préfrontal droit mais réduit sensiblement l’activité au niveau de l’amygdale droit, le centre de la peur bien que cette même hormone ait tendance à exacerber la réponse à la peur des chocs électriques au début de la phase d’extinction.

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Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles thérapies pour les sujets chroniquement anxieux d’autant plus que l’ocytocine peut également faciliter l’échange entre le patient et le médecin traitant et ainsi augmenter les chances de succès du traitement.

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Dans les deux illustrations ci-dessus d’imagerie fonctionnelle par résonance magnétique basée sur la consommation d’oxygène les taches colorées résultent de la différence de contraste calculée entre les sujets traités avec de l’ocytocine (OXT) ou un placebo (PLC). Une région du cortex préfrontal droit (PFC) est fortement activée en présence d’ocytocine (ocytocine > placebo) alors qu’au contraire l’amygdale droit est moins activé en présence d’ocytocine (ocytocine < placebo). Ces résultats montrent pour la première fois quelles sont les régions du cerveau directement impliquées dans la perception de la peur, l’amygdale, et dans le processus d’extinction, le cortex préfrontal, et le rôle de l’ocytocine dans ces deux fonctions. L’exploration fine du fonctionnement du cerveau réserve donc encore bien des surprises !

Source : Biological Psychiatry ( http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.10.015 ) article aimablement communiqué par le Professeur René Hurlemann qui est vivement remercié ici, illustration tirées de l’article.

Le gène du suicide ? Peut-être …

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Avec la mort de Robin Williams qui vient nous le rappeler, le suicide est un phénomène sociétal d’une triste actualité contre lequel il est difficile d’établir une stratégie car il s’agit le plus souvent de décisions très personnelles pour « passer à l’acte » et un candidat au suicide ne se distingue pas au premier regard ni lors d’une conversation avec un médecin traitant. Tout au plus le médecin pourra déceler quelques indices lui permettant de redouter ce type d’évènement. Les personnes suicidaires, comme les autres d’ailleurs, sont soumises à des stress qu’elles prennent en charge plus ou moins efficacement. Or qui dit stress dit aussi production de cortisol par les glandes surrénales et ce processus est commandé par l’hypothalamus, cette partie du cerveau dont j’ai souvent parlé dans divers billets de ce blog. Le cortisol, « l’hormone anti-stress », agit sur l’ensemble de l’organisme en diminuant les réactions de type inflammatoire ou encore en encourageant le foie à produire du glucose à partir d’acides gras par exemple car qui dit stress dit aussi dépenses d’énergie supplémentaires et donc demande accrue en glucose. Bref, l’organisme se défend mais il arrive parfois, et pour des raisons le plus souvent inconnues, qu’une personne soit moins apte à gérer cette réponse normale de son organisme au stress. Le cortisol n’agit pas tout seul, il se fixe sur des récepteurs particuliers qui envoient un signal chimique secondaire à l’organe cible qui stimulera ou au contraire inhibera une voie métabolique particulière. De plus le cortisol circulant est combiné à un sucre et ce complexe est appelé gluco-corticoïde qui est plus facilement pris en charge dans le sang par des protéines sériques spécifiques et se lie à des récepteurs cellulaires également spécifiques. Or ces récepteurs sont systématiquement associés au produit d’un gène appelé SKA2 situé sur le chromosome 17 qui intervient entre autres fonctions dans la multiplication cellulaire. Ça commence à devenir compliqué et ma prose s’éloigne franchement du titre de ce billet.

Mais pas du tout ! Des médecins psychiatres de l’école de médecine de la Johns Hopkins University ont étudié les cerveaux de personnes décédées à la suite d’un suicide et les ont comparé à ceux de personnes décédées pour d’autres raisons. Ils ont remarqué avec une grande certitude que le produit du gène SKA2 était présent en beaucoup plus faible quantité dans le cortex préfrontal chez les suicidés. Cette première observation ne signifiait pas grand-chose en elle-même puisque la fonction du produit du gène SKA2 est plutôt obscure sinon que la protéine est associée invariablement au récepteur des gluco-corticoïdes. Bref, il fallait affiner les études dans ce sens. Dans le service de psychiatrie de l’Université, deux études en parallèle furent menées sur des sujets connus pour avoir des tendances suicidaires et sur des sujets qui avaient un comportement normal, du moins dans ce registre particulier. Prises de sang et prélèvements de salive révélèrent que les personnes stressées et de surcroît suicidaires montraient un taux de cortisol sanguin ou salivaire systématiquement plus élevé que celui des sujets sains. Il s’agissait là de la première relation établie entre le produit du gène SKA2 et la mauvaise régulation de ce taux de cortisol. En effet une exposition prolongée de certains organes au cortisol peut entrainer des troubles sérieux et l’organisme n’a de cesse de rétablir son taux à une valeur acceptable. Le rôle suspecté du produit de ce gène est donc de participer à la suppression de l’excédent de cortisol, c’est du moins l’hypothèse qui a été émise à la suite de ces résultats.

Forte de ces résultats et disposant d’une vaste collection de cerveaux dûment estampillés avec le passé médical détaillé de chacun d’entre eux, l’équipe du Docteur Zachary A. Kaminsky (voir le DOI) s’est donc penchée en détail sur l’expression du gène en question dans les cerveaux de suicidés par comparaison avec des cerveaux de personnes décédées de causes n’étant pas liées à des suicides. A l’aide des techniques modernes d’analyse des acides nucléiques il est possible d’évaluer rapidement cette expression et sa qualité. Il s’est avéré que l’ADN du gène lui-même était bien présent normalement dans le cortex préfrontal, là où le cerveau œuvre pour contrôler les pensées négatives, le stress et les comportements impulsifs. Mais pour l’ARN messager provenant de ce gène, donc après transcription de l’ADN en ARN, la situation s’est montrée de toute évidence dégradée dans la mesure où cet ARN avait subi des modifications post-transcriptionnelles importantes puisque dans 80 % des cerveaux de suicidés cet ARN était méthylé dans des régions critiques ayant largement amenuisé son expression finale en protéine, celle-là même qui est associée au récepteur du cortisol. Pour être absolument certains de leurs résultats et de la relation qu’ils avaient peut-être établi entre l’expression du gène SKA2 et les tendances suicidaires, parmi les patients en consultation psychiatrique, 325 au total furent inclus dans cette étude, il fut montré que justement ces derniers montraient systématiquement des taux de cortisol plus élevés que chez les patients « normaux » en termes de tendances suicidaires. On imagine dès lors qu’avec une simple prise de sang on puisse être en mesure de prédire si une personne peut développer des tendances suicidaires après un dosage du cortisol libre ou combiné à un sucre et éventuellement déterminer le taux de méthylation de l’ARN dérivé du gène SKA2.

Les progrès récents des techniques ultra-performantes d’analyse des acides nucléiques, ARN et ADN, sont en train de modifier profondément l’approche diagnostique de tout un ensemble de maladies et symptômes relevant de la psychiatrie et en particulier la prévention des suicides, ces derniers étant une cause de décès beaucoup plus importante que tous les homicides réunis. Cette biologie moléculaire moderne apporte une immense contribution à la compréhension de nombreux comportements humains complexes. En effet, cette approche permet d’établir un lien entre le corps et ce qui se passe intimement dans le cerveau, une nouvelle discipline qu’on peut appeler désormais la psycho-endocrinologie. Il est probable que dans un proche avenir, avec la contribution de la génétique moléculaire, chaque maladie mentale sera corrélée à un bio-marqueur comme l’est désormais le gène SKA2 pour les tendances suicidaires. Reste à expliquer pourquoi cet ARN particulier est plus abondamment méthylé chez les sujets « à risque de suicide » mais l’explication risque d’être très difficile à trouver …

Source : Johns Hopkins University News