Un traitement contre les insuffisances cardiaques ?

Le cœur est une pompe qui semble fonctionner en permanence mais il n’en est rien, les muscles cardiaques se reposent la moitié du temps. Cette alternance de contractions et de relaxations est régulée par les flux de calcium dans les cellules musculaires qu’on appelle cardiomyocytes. Or tout dérèglement de ces flux conduit inévitablement à une fatigue cardiaque, une hypertrophie du muscle qui doit compenser la mauvaise balance entre activité et repos et au final des accidents surviennent. La régulation du rythme cardiaque dépend de récepteurs situés au niveau des carotides qui détectent en temps réel le taux d’oxygénation du sang et envoient un signal au nœud sinusal qui, connecté au nœud atrioventriculaire constitue une sorte de petit système nerveux indépendant régissant les pulsations cardiaques. Le nœud sinusal se trouve tout près de l’arrivée de la veine porte dans l’oreillette droite qui va se vider dans le ventricule droit pour forcer le sang vers les poumons afin qu’il soit réoxygéné, etc. C’est l’activité électrique de ce système qui est détectée par des électrodes placées sur la peau quand on effectue un électrocardiogramme. Au niveau du muscle cardiaque lui-même, plus précisément au niveau des cardiomyocytes les signaux électriques engendrent des transferts massifs de calcium intracellulaire et ce métal est transporté par un système membranaire mais doit tout aussi rapidement être évacué contre du potassium pour que la cellule musculaire puisse se reposer. Quand on sait que le cœur a pour mission vitale de pomper chez un adulte plus de 4 litres de sang par minute, il faut que tout se passe harmonieusement sinon c’est vite la catastrophe. Par exemple si le délai entre l’impulsion provenant du nœud sinusal qui stimule les oreillettes et l’impulsion transmise par le nœud atrioventriculaire qui stimule les ventricules n’est pas respecté, les oreillettes n’ont pas le temps de se vider complètement dans les ventricules et tout se dérègle. Le cœur peut être comparé à une montre suisse dans laquelle la moindre petite roue dentée a son importance.

Pour bien comprendre la suite de ce billet il faut aussi mentionner que les cellules musculaires du cœur, les cardiomyocytes, contiennent des myofibrilles et leur architecture cellulaire est maintenue par des protéines dites de structures. Ces myofibrilles se contractent quand le transporteur de calcium activé électriquement par les impulsions provenant du sinus atrioventriculaire dans le cas des ventricules décharge le calcium stocké dans une autre partie de la cellule. La dépolarisation s’effectue par un flux inverse induit par le flux de potassium, et tout se passe très rapidement puisque le cœur bat environ 70 fois par minute. Ce transporteur de calcium s’appelle le SERCA2a et si son activité ou son abondance déclinent on assiste alors à une insuffisance cardiaque et parfois à des arythmies. Ce transporteur, qui est une protéine, consomme de l’énergie pour fonctionner et il n’est pas difficile de comprendre que si l’irrigation sanguine du muscle cardiaque venait à défaillir, les dégâts qui en résultent seraient très rapides et ils le sont en réalité. D’où l’intérêt d’une étude approfondie de ce transporteur pour tenter de remédier à diverses insuffisances cardiaques.

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L’expression du gène codant pour le SERCA2a est régulée par un petit ARN (voir l’illustration ci-dessus) qui ressemble un peu à une clé qui irait se loger dans une serrure spéciale fermant la voie de l’expression du gène du transporteur de calcium. C’est en effectuant une analyse des ARN des patients présentant des pathologies cardiaques que ce petit bout d’ARN de rien du tout, le miR-25, a été découvert par une équipe de chercheurs en cardiologie du Mount Sinai Hospital, en collaboration avec l’Institut Sanford-Burnham et l’Université de San Diego. Encore une fois les machines automatiques de séquençage et les logiciels d’analyse ont permis de faire cette découverte inenvisageable cinq ans en arrière. Le miR-25 est significativement sur-exprimé chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et cela parmi les 875 autres mini ARN analysés. La modélisation informatique a fait le reste en imaginant un moyen pour bloquer ce petit bout d’ARN annihilant son activité indésirable qui conduit à la diminution de l’expression du SERCA2a. Il s’agit d’un leurre de ce miR-25 que les généticiens appellent un anti-sens. Ce leurre appelé antagomiR se fixe au miR-25 et le divertit donc de son site de fixation naturel sur l’ADN codant pour le SERCA2a. Cette construction s’est révélée active en améliorant la fonction cardiaque et la survie des souris. Ces essais ont bien montré s’il le fallait encore que l’expression amoindrie du SERCA2a joue bien un rôle central dans l’insuffisance cardiaque. L’autre approche déjà en cours d’évaluation clinique de phase II/III consiste à introduire des copies supplémentaires du gène codant pour le SERCA2a. Il s’agit d’une thérapie génique utilisant comme « seringue » au niveau cellulaire un virus modifié (adénovirus) dans lequel a été introduit le gène en question avec tous les signaux variés pour qu’il ne s’exprime que dans les cardiomyocytes mais surtout pas dans les autres cellules cardiaques constituant le « système nerveux » du cœur, les sinus dont il a été fait mention plus haut et leurs ramifications. Le traitement consiste à inoculer ce virus directement dans le cœur en perfusant la mixture dans les artères coronaires. Les résultats obtenus au cours des essais cliniques chez une quarantaine de patients souffrant de graves problèmes d’insuffisance cardiaque sont d’ors et déjà tout à fait encourageants. Le problème est que l’approche par thérapie génique est très coûteuse et requiert une logistique relativement lourde. La mise au point d’un médicament à partir d’antagomiR permettant de bloquer l’activité indésirable du miR-25 serait préférable. C’est sur ce dernier point que les travaux de cette équipe de biologistes se concentre désormais.

Source : Mount Sinai Medical Center

L’abus de soleil …

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Je me souviens que lors d’une ascension (en téléphérique) au sommet du Teide à 3550 mètres d’altitude (je ne suis jamais monté à pied au sommet) avoir fait la leçon à deux jeunes filles qui se faisaient bronzer les jambes, les bras et les épaules. Fraichement arrivées de contrées plus septentrionales, leur peau était trop blanche pour supporter le soleil d’altitude. Elles n’ont pas pris en considération mon avertissement et je ne les ai naturellement jamais revues. Je rappelle à mes lecteurs que le Teide est un strato-volcan dans l’île de Tenerife en beaucoup de points semblable au mont Fuji (photo Wikipedia), pratiquement la même altitude, même aspect, tous deux classés patrimoines de l’UNESCO, tous deux les points culminants de leur pays, Espagne et Japon. Je ne veux pas disserter des volcans plus ou moins endormis comme le Fuji et le Teide, mais plutôt de l’effet des rayons ultra-violets sur la peau. Un bon coup de soleil et la peau rougit et surtout on s’en souviendra car c’est douloureux, il peut se former des cloques et enfin, la peau, tuée par l’abus de rayons UV (UVB) et en altitude UVA beaucoup plus dangereux, va finir par desquamer et le résultat esthétique attendu est alors exactement l’inverse de ce qui était espéré. On a toujours cru que la douleur associée aux coups de soleil était le fait de la brûlure et d’un inflammation locale du derme. Or on connait maintenant le mécanisme d’apparition de l’oedème local douloureux faisant suite à un coup de soleil. Il s’agit de l’activation d’un transporteur de calcium des cellules de l’épiderme par un récepteur appelé TRPV4 et sensible aux rayons ultraviolets B. Ce mécanisme est une sorte de signal d’alerte qui prévient l’organisme qu’il a supporté trop d’UVB, par ailleurs bénéfiques pour la synthèse de la vitamine D, et qu’il est temps de se mettre à l’ombre. En cette période estivale et chaude, l’une des principales occupations de beaucoup de vacanciers est de « plager » souvent plus que ne peut supporter la peau avec parfois des conséquences mortelles comme un mélanome. Mais revenons à ces rougeurs et à la douleur du coup de soleil. Quand ce canal ionique est activé, du calcium pénètre à l’intérieur des cellules et cet afflux massif induit la production d’une autre molécule, une petite protéine constituée de 21 acides aminés appelée endothéline, le plus puissant vasoconstricteur connu impliqué avec la prostacycline, une prostaglandine vasodilatatrice, dans la régulation de la pression sanguine. Au niveau de la peau, c’est l’endothéline qui est la cause primaire de la douleur et comme l’afflux de calcium a pour autre conséquence de provoquer un afflux d’eau dans les cellules, celles-ci gonflent et provoquent donc un oedème local douloureux. Le pire c’est qu’une toute petite production d’endothéline à la suite de cet afflux de calcium dans les cellules provoque une sensation de picotement et on a envie de se gratter la peau, ce qui aggrave la situation ! Ce qui est intéressant est la démarche utilisée pour prouver que c’est bien ce mécanisme à deux étages qui provoque la douleur associée aux coups de soleil. Le Professeur Wolfgang Liedtke de la Duke University en Caroline du Nord, avec une équipe pluridisciplinaire comprenant des généticiens, des biologistes et un spécialiste de l’ingénierie informatique pour mesurer les flux de calcium dans les cellules a élucidé ce mécanisme. D’abord cette équipe a créé une souris modifiée génétiquement et qui est incapable de synthétiser le TRPV4 au niveau de l’épiderme. La peau des pattes postérieurs des souris est un bon modèle de la peau humaine et quand elles sont exposés aux UVB, on observe le tableau typique d’un « coup de soleil » avec rougeurs, inflammation et petites cloques. Rien de tout ça avec les souris génétiquement modifiées. Avec des cellules de peau en culture, la collaboration du spécialiste en ingénierie informatique a montré qu’effectivement, les UVB activaient l’entrée de calcium dans les cellules mais pas avec les cellules de peau de souris génétiquement modifiée. Et enfin, le dosage de l’endothéline a conduit donc à ce modèle infernal, c’est le cas de le dire : les UVB activent le TRPV4 qui entraine un afflux massif de calcium dans les cellules, cet afflux de calcium stimule la production d’endothéline qui a son tour amplifie l’entrée de calcium, en quelque sorte une réaction en chaine conduisant à la douleur. L’aspirine, souvent préconisée pour calmer la douleur causée par les coups de soleil agit directement sur l’inflammation de l’épiderme et c’est donc bien compréhensible. Mais plus intéressant est l’effet d’un produit expérimental de GlaxoSmithKline qui bloque l’action du TRPV4 et aussi bien avec les souris qui ne souffrent plus de rougeurs et de démangeaisons de leurs pattes postérieures exposés aux UVB qu’avec les cultures de cellules épithéliales qui n’explicitent plus cette cascade d’évènements observés. Ce produit protège efficacement contre les « coups de soleil » mais naturellement pas contre les conséquences fâcheuses d’un abus de soleil surtout s’il était incorporé à une crème solaire.

Bonne bronzette mais comme l’alcool, l’abus de soleil nuit à la santé !

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Source : Duke University et PNAS