Le point sur la maladie d’Alzheimer : du gros business !

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Les deux hypothèses relatives au mécanisme d’apparition de la maladie d’Alzheimer se résument ainsi : apparition, d’une part, d’une accumulation de plaques riches en protéine amyloïde-beta puis formation d’amas de protéine tau, d’autre part, avec mort concomitante des neurones. On ne connait toujours pas le mécanisme induisant l’apparition de ces désordres d’ordre structural (voir un prochain billet dans ce blog). Les laboratoires pharmaceutiques ont focalisé leurs recherches sur ces deux protéines et ont mis au point des anticorps recombinants hybrides (à l’aide d’OGMs, n’en déplaise à certains) qui peuvent traverser la barrière cérébrale et neutraliser ces accumulations protéiques.

Après plus de 30 années de travaux de recherche sans succès la firme Lilly vient de se reconvertir à la protéine tau. Les essais cliniques, plus de 150, ciblant la protéine amyloïde ont été décevants voire aggravaient l’état des malades, quelques autres laboratoires se sont aussi orienté récemment vers des anticorps dirigés contre la protéine tau.

Comme on ne sait pas quelle protéine, tau ou amyloïde, est le facteur primaire de déclenchement de la maladie, ni de surcroit la cause première de l’apparition d’une accumulation de ces dernières, les travaux des divers laboratoires cités par Bloomberg n’ont finalement pour but que de réaliser dans un futur incertain le maximum de profits. Les anticorps recombinants hybrides sont en effet hors de prix – qui peut s’offrir un traitement de plus de 30000 dollars par an, même avec une bonne assurance santé privée ? – et cette tendance pourrait bien perdurer car l’homologation de bio-similaires afin de faire baisser les prix est complexe et entourée d’une opacité plus que douteuse (lien sur ce blog). Peut-être bien que les dizaines de milliards engloutis dans ces travaux n’atteindront jamais le stade commercial mais quand on est CEO d’un grand laboratoire pharmaceutique on peut toujours rêver …

Source : Bloomberg

https://jacqueshenry.wordpress.com/2016/04/13/et-si-on-parlait-des-biosimilaires/

Et si on parlait des « biosimilaires »

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L’un des domaines les plus prometteurs de la pharmacologie moderne est celui des anticorps monoclonaux à usage thérapeutique mais aussi celui de divers facteurs de croissance normalement produits par l’organisme. Il y a là de nombreuses applications pour traiter des maladies réfractaires à tout traitement médicamenteux. Par exemple le Filgrastim (Neupogen de la société Amgen) est un analogue du facteur de stimulation des granulocytes produit par modification génétique de la bactérie Escherichia coli dans le génome de laquelle on a introduit le gène de ce facteur (G-CSF) d’origine humaine. Les applications sont essentiellement orientées vers une stimulation des lignées rouge et blanche de la moelle osseuse lors de chimiothérapies liées à certaines formes de cancers. Le premier « biosimilaire » homologué est un autre G-CSF de la société Sandoz (Novartis) appelé Zarxio. Bien que considéré comme « similaire » il est en tous points identique au Neupogene.

Lorsqu’un laboratoire pharmaceutique met au point la production d’un tel produit, vendu le plus souvent à un prix exorbitant, il est évident qu’entre la date de dépôt du brevet, l’approbation par les autorités compétentes et la commercialisation (AMM) il peut se passer près d’une dizaine d’années voire plus. Toute copie « générique » du produit est appelée « biosimilaire », un terme peut-être vague mais qui précise pourtant qu’il peut y avoir quelques infimes différences avec le produit initial. En effet, un brevet ne décrit pas nécessairement les secrets de fabrication dans leur détail. La fabrication d’un anticorps monoclonal ou d’un facteur de croissance à partir de cellules humaines en culture ou de bactéries transgéniques est simple sur le papier mais la réussite finale dépend aussi et surtout de la maîtrise par les personnels constituant les équipes de production d’une multitude de détails expérimentaux qui ne peuvent faire l’objet d’une protection industrielle à l’aide d’un brevet. L’automatisation des procédés de production n’est pas non plus brevetable. Le produit similaire fabriqué par un autre laboratoire n’est donc pas totalement identique.

Devant les coûts monstrueux de ces médicaments d’un nouveau genre aux multiples applications, les autorités compétentes (FDA ou EFSA, pour les USA et l’Europe) sont encouragées par les organismes de protection sociale et de santé publique ou privée pour homologuer de plus en plus de « biosimilaires » afin d’arriver à une diminution des coûts de traitement. C’est ce que vient de faire pour la deuxième fois la FDA avec l’Inflectra un biosimilaire du Remicade, deux anticorps monoclonaux utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes comme l’arthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn. Le Remicade (Infliximab, illustration ci-dessus) a été mis au point par des universitaires de l’Université de New-York et développé par Centocor (Janssen) alors que l’Inflectra a été développé par la société de biotechnologie Celltrion et est produit et vendu par Pfizer.

La bataille est enragée car le traitement coûte environ 20000 dollars par an et il y a très gros à gagner : la maladie de Crohn, un inflammation du gros intestin, l’arthrite rhumatoïde, la spondylite enkylosante et le psoriasis sont loin d’être des maladies orphelines et le marché est particulièrement juteux, de l’ordre de 8 milliards de dollars par an aux USA et 25 milliards dans le monde ! On comprend dès lors que les homologateurs soient stimulés par les compagnies d’assurance-maladie privées ou les organismes publics de protection sociale. Ces deux produits, des anticorps chimères homme-souris, bloquent l’action d’un facteur appelé TNF-alpha, une cytokine impliquée dans les inflammations systémiques caractéristiques des maladies auto-immunes.

Il reste pourtant clair que le développement d’autres « biosimilaires » est coûteux et demande plusieurs années. Envisager une diminution conséquente du coût des traitements relève encore de l’utopie car par exemple le « biosimilaire » du Neupogen coûte environ 15 % moins cher que le produit authentique. Autant dire qu’il est évident que les laboratoires pharmaceutiques feront tout ce qui est en leur pouvoir pour préserver la manne que représentent ces produits nouveaux quitte à s’entendre en toute illégalité sur les prix à fixer. Encore une fois il est également évident que les profits passent avant l’intérêt des malades … et des contribuables.

Source : http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm494227.htm

Illustration : Remicade et Inflectra (Wikipedia)

Du rififi dans l’industrie pharmaceutique : il s’agit de gros sous comme d’habitude !

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Cet billet est inspiré d’un article paru dans Le Temps (samedi 9 mai) et dont l’auteur est Julie Zaugg. J’ai cru intéressant d’en faire part à mes lecteurs car il est important d’alarmer les assurés sociaux et tous les autres acteurs du secteur santé de ce qui se trame actuellement dans le monde au sujet de ce qu’il est maintenant convenu d’appeler les médicaments biosimilaires. Pour définir ce qu’est un médicament biosimilaire l’exemple de l’insuline suffira à clarifier les idées. Jusqu’en 1982, une personne souffrant de diabète (type 1) n’avait pas vraiment le choix et devait se soumettre à des injections d’insuline extraite de pancréas de porc ou de bœuf. Il se trouve que l’insuline de ces animaux est légèrement différente dans sa composition en aminoacides – l’insuline est une petite protéine constituée d’un enchainement de différents aminoacides – et à la longue les malades finissaient parfois par développer une intolérance à cette hormone étrangère. Inutile de décrire les catastrophes ayant pu survenir au cours de ce processus. À la fin des années 70 et au début des années 80, les biologistes ont vu littéralement exploser la disponibilité en outils moléculaires pour réaliser de la « haute couture » sur l’ADN et arriver à obliger des levures ou des bactéries à diriger leur machinerie cellulaire pour produire et excréter des protéines thérapeutiquement intéressantes, dont justement l’insuline. Ce ne fut pas chose facile car le produit provenant de la bactérie doit parfaitement convenir à l’organisme humain, il faut le purifier et au cours de ce processus respecter la conformation spatiale délicate de cette petite molécule. En 1982, après avoir très justement flairé que l’insuline « transgénique » pouvait éventuellement être une source de profits appréciables et après de multiples déboires expérimentaux, la société Genentech, une petite start-up californienne, réussit à produire les premiers milligrammes puis rapidement des kilos d’insuline humaine en tous points identique à celle synthétisée par le pancréas mais que les malades souffrant de cette forme de diabète de type 1 sont incapables de produire.

Ce fut l’année zéro des biosimilaires dont on ne peut plus aujourd’hui se passer. Les biosimilaires sont des médicaments, hormones, vaccins, anticorps et bien d’autres espèces d’intérêt médical synthétisés par des bactéries, des levures ou des cellules éventuellement humaines en culture dont l’ADN a été modifié et reprogrammé pour ces synthèses. Après avoir été extraites, purifiées, une étape essentielle qui fait partie du savoir-faire des entreprises impliquées dans ce business, et conditionnées, ces biosimilaires sont mis sur le marché avec à la clé de gigantesques profits. Il ne faut pas se leurrer, la firme Genentech a bien failli déposer son bilan plusieurs fois avant qu’elle ne soit absorbée par Roche justement quand le savoir-faire des techniciens de cette petite société finirent par trouver les « trucs » permettant d’obtenir une insuline active à 100 % chez l’homme sans effets secondaires et qu’il fallait investir pour assurer une production massive de cette insuline.

Je mentionne ici « les trucs » qui semblent être anti-scientifiques mais en réalité, après de nombreux tâtonnements on finit par trouver les conditions expérimentales idéales pour finalement arriver à obtenir dans un tube à essai la protéine active à l’état pur que l’on espérait. J’en sais quelque chose dans ce rayon très particulier de la biologie puisque ma carrière de chercheur fut consacrée essentiellement à la purification de protéines, surtout des enzymes, d’origines diverses qui devaient montrer au final une activité biologique satisfaisante et conforme à la littérature scientifique. Et je dois avouer aujourd’hui assez humblement que lors de la publication de mes travaux de laboratoire il m’est arrivé d’ « oublier » un détail infime mais crucial pour la bonne conduite de mes travaux afin de ne pas inciter les équipes concurrentes disposant de moyens financiers importants de me « doubler » après avoir eu vent de mes publications scientifiques.

Les médicaments biosimilaires sont aujourd’hui utilisés pour traiter certains cancers, des maladies comme l’arthrite ou le psoriasis, la sclérose en plaques ou encore certaines formes d’anémies. Les premiers brevets protégeant la fabrication de ces molécules biologiques ont fini par tomber dans le domaine public puisque la validité d’un brevet est de 20 ans. Les firmes capables de se lancer dans ces productions sophistiquées ont donc mis sur le marché des génériques qu’on appelle des « biosimilaires » à tort, non pas parce qu’ils sont identiques ou presque aux produits biologiques naturels mais parce que leur production et leur formulation sont légèrement différentes de celles décrites dans les brevets originaux. L’autorisation de mise sur le marché des génériques biosimilaires a été pour la première fois accordée au milieu des années 2000 par l’Europe (EMA) et ce n’est qu’en 2012 que les USA, dans le cadre de la politique de santé mise en place par Obama, ont suivi l’Europe. Et ce n’est qu’en mars 2015, donc tout récemment, que les dispositions de l’ « obamacare » ont été appliquées pour la première fois pour le Zarxio ou Filgrastim du Suisse Sandoz qui appartient maintenant à Novartis (voir le lien). Il s’agit d’une protéine qui stimule la prolifération des granulocytes et permet de traiter certaines infections chez les cancéreux soumis à une chimiothérapie ayant engendré une sévère modification de leur formule sanguine. Les USA comptent économiser ainsi près de 600 millions de dollars chaque année.

Le débat vient donc de s’aviver très sérieusement entre les pro- et les anti-biosimilaires. En ce qui concerne le Filgrastim, la firme Amgen qui produit la version originale sous le nom de Neupogen a immédiatement déposé une plainte contre Novartis qui aurait, selon elle, falsifié le dossier d’approbation présenté à la FDA (Food and Drug administration) en omettant certains détails du processus de production. Du coup le Filgrastim de Sandoz est interdit de vente aux USA, pour le moment. Pourquoi les Américains trainent les pieds pour autoriser les biosimilaires, tout simplement en raison du lobbying intense des firmes pharmaceutiques mais cet aspect n’est naturellement pas clairement indiqué. La raison officielle serait qu’il est impossible de reproduire au iota près le protocole industriel extrêmement sophistiqué développé par les firmes détentrices des brevets devenus publics et que l’on doit donc se « méfier » de ces biosimilaires. Le résultat serait que l’activité et l’efficacité escomptées de ces « copies » ne seraient tout simplement pas celles attendues. Et dans le pire des cas les malades pourraient souffrir d’une réponse immunitaire qui pourrait aggraver leur état de santé.

Puisqu’il n’y avait pas d’arguments pour soutenir une telle prise de position complètement fallacieuse, fort heureusement ce qui devait arriver arriva. Une autre protéine commercialisée sous le nom d’Eprex et qui n’est autre que l’EPO ou érythropoïétine dont la presse à sensation et de caniveau a largement fait ses choux gras avec les coureurs cyclistes qui se shootaient avec ce produit. L’Eprex est utilisé pour traiter certaines anémies. La firme Janssen-Cilag produisant le biosimilaire a très légèrement modifié le conditionnement de son EPO en y ajoutant du polysorbate 80, un émulsifiant autorisé dans l’alimentation (industrielle) connu aussi sous le nom de Tween-20 et codifié E433. Plusieurs patients ont développé une réaction allergique après injection du produit. On a finalement trouvé pour quelle raison cette préparation était allergène, tout simplement parce que le polysorbate 80 (c’est un détergeant assez puissant) réagissait avec le bouchon de caoutchouc des flacons et l’impureté alors introduite dans la préparation modifiait la conformation de l’EPO. Autant dire que l’argumentation des anti-biosimilaires a fait mouche. Et ils ont été naturellement soutenus par les fabricants des versions originales car « business is business » et la guerre entre firmes pharmaceutiques est permanente et soutenue par le fait que les biosimilaires génèrent à eux seuls un chiffre d’affaire de 200 milliards de dollars par an. Une diminution des prix de vente de 20 à 30 % représente déjà un véritable pactole d’économisé pour l’assurance maladie publique ou privée.

Un seul exemple pour illustrer les coûts parfois extravagants de ces médicaments d’un type nouveau est celui de l’Enbrel qui est une protéine hybride comportant deux récepteurs d’un facteur favorisant la nécrose des tumeurs (TNF) liés par recombinaison génétique au fragment léger Fc de l’immunoglobuline G1. Ce produit est efficace pour traiter le psoriasis et un certain nombre d’autres maladies auto-immunes comme la spondylite ankylosante et aussi (et surtout) l’arthrite rhumatoïde. Le traitement revient à 20000 dollars par an, excusez du peu, sans que l’on puisse d’ailleurs arriver à bout de ces maladies mais seulement d’en diminuer les symptômes … On assiste donc à une bataille devant les tribunaux pour que les uns continuent sur leur pré-carré d’engranger des bénéfices indécents et que les autres arrivent à obtenir quelques miettes du gâteau. Et ce sont des millions de dollars qui sont déboursés pour faire trainer devant les tribunaux plaintes et contre-plaintes. Le lobbying des géants de la pharmacie est même allé jusqu’à obliger les médecins (avec des contreparties financières, naturellement) à préciser à leurs patients que le produit qu’ils leur ont prescrit est ou non l’original et ce même lobbying finance sous le manteau de multiples associations qui se déclarent dévouées à la défense et à la sécurité des malades. Beau dévouement en effet ( ! ) car il s’agit de centaines de milliers de dollars investis par ces grosses firmes pour continuer à réaliser des dizaines de milliards de dollars de chiffre d’affaire avec des produits dont la valeur ajoutée peut atteindre 2000 % quand la production est bien rodée et parfois entièrement automatisée. Et si les parades contre les biosimilaires ne fonctionnent plus, on change un des « iotas », des petits « trucs » dont je parlais en début de billet, et le breveter pour se protéger à nouveau pendant quelques vingt années. Avec la sophistication croissante des recherches en génétique bio-médicale cette situation ne saurait que s’aggraver au détriment naturellement des consommateurs finaux, vous et moi ou plus précisément, et encore une fois, les contribuables qui sont rançonnés par les systèmes de protection sociale étatisés et ceux qui vont cotiser à des organismes privés de protection de santé de plus en plus onéreux.

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm436648.htm