Vers un traitement clinique de la maladie d’Alzheimer

Vers un traitement clinique de la maladie d’Alzheimer

Quand une équipe de biologistes se lance dans la recherche d’un nouveau médicament pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, et que les prémices sont encourageants avec des modèles animaux, avant d’envisager des essais cliniques il est hautement recommandé d’identifier la cible du produit en question afin de comprendre comment la molécule chimique fonctionne et d’éventuellement améliorer son efficacité en procédant à quelques petites modifications de sa structure. Il s’agit là d’une démarche logique exigée par le législateur. Pour information il existe en ce moment même 508 essais cliniques en cours dans le monde concernant la maladie d’Alzheimer.

C’est à ce point crucial qu’est arrivée l’équipe de neurobiologie cellulaire du Salk Institute dirigée par le Docteur Dave Schubert dont j’ai déjà relaté les travaux sur ce blog (voir le lien). Des recherches récentes publiées dans la littérature scientifique et effectuées à l’Université de Cambridge (Grande-Bretagne) ont fait état d’une sorte d’invasion de l’ensemble du cerveau par la protéine tau en suivant la progression de celle-ci avec un produit qui se fixe spécifiquement (lien) sur cette dernière. L’ « invasion » progressive des neurones a été suivie sur des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer après avoir « marqué » cette molécule (AV-1451) avec du fluor-18 pour suivre sa localisation dans le cerveau en imagerie par émission de positrons .

L’équipe du Docteur Schubert, dans sa longue quête d’une molécule pouvant interférer avec le développement de cette maladie, a été d’abord surprise de découvrir un effet bénéfique, quoique faible, du THC, le principe actif de la marijuana. Alors que d’autres travaux montraient (lien) qu’un activateur du récepteur du glucagon semblait aussi avoir un effet positif sur la progression de cette maladie, des biologistes de l’Université de Lancaster conjointement avec celle de Shaoyang en Chine en s’appuyant sur le fait que le diabète de type 2 et le vieillissement favorisaient l’apparition de la maladie il était devenu évident que le métabolisme énergétique des cellules nerveuses était impliqué dans la mort de ces dernières en raison de l’accumulation soit de protéine tau soit de protéine amyloïde.

Le Docteur Schubert a découvert qu’une molécule dérivée de très loin de la curcumine, le colorant présent dans le curcuma, avait un réel effet sur la progression de la maladie du moins avec des souris modèles génétiquement modifiées pour en présenter tous les symptômes. Il s’agit du J147 (voir le lien) :

J147_structure.png

Cette molécule se fixe sur une des sous-unités (ATP5A, voir par exemple : https://en.wikipedia.org/ATP_synthase) du complexe enzymatique qui « fabrique » l’ATP dans les mitochondries de toute les cellules et en particuliers des cellules nerveuses. Dans le mille !

En effet pouvoir agir sur cette activité essentielle pour la survie des cellules nerveuses constitue une avancée que l’on pourrait qualifier de sensationnelle car tous les tests effectués sur des souris mimant la maladie d’Alzheimer – réduction de la présence de protéine amyloïde, tests cognitifs évoluant vers une amélioration, métabolisme cellulaire rétabli à sa normalité – concordent et ce produit semble avoir une action positive générale. L’une des conséquences porteuses d’espoir de cette drogue encore expérimentale est le maintien du taux de calcium intra-cellulaire. Et ceci est important dans la mesure où le calcium est un prérequis pour activer une série de gènes protégeant les cellules du vieillissement. De plus comme la protéine cible est codée par l’ADN du noyau et transportée dans le compartiment interne de la mitochondrie il est donc évident que c’est tout le métabolisme énergétique et l’intégrité fonctionnelle cellulaires qui sont impliqués dans la maladie d’Alzheimer qui apparaît être selon cette étude une conséquence du vieillissement cellulaire. Il reste maintenant à envisager des essais cliniques. Sans être un spécialiste en la matière je parie gros que les résultats seront stupéfiants.

https://jacqueshenry.wordpress.com/2016/07/13/alzheimer-suite-une-interessante-decouverte/

doi : 10.1093/brain/awx347/4775021 en accès libre

doi : 10.1016/j.brainres.2017.10.012 en accès libre

doi : 10.1186/s13195-017-0277-3 en accès libre

Le nanomoteur bactérien : une petite merveille !

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Il y a quelques jours j’ai parlé sur ce blog de flagelles à propos des spermatozoïdes mais bien avant qu’il y ait des êtres humains sur cette Terre il y avait abondance de bactéries et au cours de l’évolution elles apprirent à se déplacer. Il faut non pas reconnaître une intelligence intrinsèque aux bactéries mais c’est en fait la suprême créativité de la matière vivante qu’il faut admirer. Comme je tenterai de l’expliquer dans ce billet la nature a inventé des nano-moteurs bien avant que l’homme ne se lance lui-même dans les nanotechnologies et ces moteurs sont d’une sophistication proprement époustouflante.

La mobilité des bactéries varie selon les familles et les flagelles, aussi appelées pili, sont propulsées par des moteurs différents mais dans l’ensemble il s’agit de systèmes constitués d’une vingtaine de protéines différentes assemblées en un stator solidaire de la membrane cellulaire de la bactérie et d’un rotor imprimant un mouvement de rotation à la flagelle. Deux articles scientifiques viennent de paraître simultanément dans les PNAS et Science relatant les travaux issus d’une collaboration entre le CalTech à Pasadena et l’Imperial College à Londres sous la direction du Docteur Grant Jensen.

L’approche permettant d’élucider le nanomoteur des flagelles a consisté dans une première étape à effectuer une cryo-tomographie électronique (ou microscopie électronique en trois dimensions) de la structure du moteur puis à identifier autant que faire se peut les divers composants protéiques de cette structure d’une complexité extraordinaire.

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L’ensemble du « moteur » est propulsé par un flux d’ions sodium (Na+) ou de protons (H+) et une consommation d’ATP, le vecteur universel d’énergie de toute cellule vivante. Chaque composant, environ une vingtaine, a été identifié à l’aide de mutants et sa fonction dans le complexe déterminée par cryo-tomographie. Le rotor du moteur est couplé à la flagelle proprement dite constituée d’un enchainement hélicoïdal de la protéine fibreuse appelée PilA. Le mouvement de rotation provoque l’apparition d’une configuration ressemblant approximativement à un tire-bouchon ce qui permet aux bactéries de pénétrer dans les mucus, des milieux semi-solides, ou de se déplacer aisément dans un milieu liquide.

Selon le type de bactéries étudiées, ce moteur présente des variantes mais la complexité du système permet d’atteindre des couples de puissance étonnante exprimée en nano Newton x nanomètre pouvant atteindre la valeur de 5000. Cette valeur exprimée macroscopiquement en Newton.m est extraordinairement élevée. Par exemple le couple-moteur d’un moteur à explosion de 1200 cm3, par exemple celui d’une motocyclette n’est que de 120 N.m à 8000 tours/minute. Pour se déplacer les bactéries « mettent la gomme » …

Sources et illustrations : http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1518952113 et http://dx.doi.org/10.1126/science.aad2001