Le grand retour de la Thalidomide

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À la fin des années 1950 la compagnie pharmaceutique allemande Chemie Grünenthal mit sur le marché un médicament destiné entre autres effets à contrecarrer les nausées des femmes nouvellement enceintes, le Contergan. Il fallut plus de six années pour que ce médicament soit reconnu comme un tératogène puissant provoquant des malformations irréversibles comme une absence totale ou partielle des membres ou des malformations cardiaques. Si ce médicament ne fit qu' »une vingtaine » de milliers de victimes parmi les enfants issus de femmes enceintes qui se traitaient pour éviter les nausées, il resta dans les mémoires comme étant le premier grand scandale pharmaceutique qu’aient connu de nombreux pays de par le monde. Fort heureusement la plupart des malformations foetales induites par ce produit conduisaient à une mort du foetus in utero. Néanmoins cette sombre histoire maintenant presque oubliée conduisit les régulateurs à exiger plus de rigueur de la part des laboratoires pharmaceutiques dans le cours des essais cliniques devant aboutir finalement à une autorisation de mise sur le marché.

Il fallut attendre près de 60 années pour comprendre le mécanisme intime de l’effet de la thalidomide sur les foetus lorsque l’on redécouvrit son efficacité pour le traitement de certaines formes de cancers. Le mode d’action de la thalidomide est maintenant connu. Ce produit interagit avec une protéine cellulaire impliquée dans l’angiogenèse et présente une efficacité dans le traitement de certains myélomes. Au cours du développement foetal la thalidomide bloquait la formation des artères et des veines provoquant alors une atrophie des membres, la partie visible de ces effets. De nombreux autres organes étaient atteints et conduisaient à des avortements spontanés, fort heureusement.

La thalidomide connait donc une nouvelle jeunesse inattendue qui rappelle de bien malheureux souvenirs à de nombreuses familles meurtries par la désinvolture des laboratoires pharmaceutiques qui affirmaient pourtant que ce produit n’avait aucun effet adverse …

Source : Université de Munich et Nature Medicine (DOI : 10.1038/nm.4128 )

Et si la maladie de Parkinson était provoquée par une vascularisation anarchique du cerveau ?

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Le fluide extra-cellulaire qui baigne le cerveau, aussi appelé liquide céphalo-rachidien, n’est pas en contact direct avec la circulation sanguine. Dans le cerveau les capillaires sanguins sont entourés de cellules spécialisées qui contrôlent le passage des molécules contenues dans le sang. Il s’agit de ce qu’on appelle des astrocytes constituant la glie ou tissu servant de support architectural du cerveau, pour faire bref. Ces cellules sont de véritables filtres très sélectifs et remplissent la fonction de barrière hémato-encéphalique qui protège le cerveau en ne laissant passer que des petites molécules et quelques très rares plus grosses molécules pour lesquelles il existe un système de transport spécifique. À l’inverse cette barrière laisse passer de plus grosses molécules depuis le cerveau vers la circulation sanguine comme par exemple les hormones hypophysaires ou encore la mélatonine toujours selon un système de contrôle strict comme un poste de douane ne laisserait passer que des gens d’une certaine couleur de peau … C’était juste une allusion à l’actualité récente.

Un récente étude réalisée à l’Université Lund à Malmö vient de montrer que la barrière hémato-encéphalique était dégradée lors des tout premiers stades de la maladie de Parkinson et que peut-être bien que cette maladie apparaissait en raison d’une dégradation de la vascularisation baignant le liquide céphalo-rachidien à la suite de phénomènes inflammatoires ponctuels. Des études réalisées sur des cerveaux de patients morts de la maladie de Parkinson avaient montré une angiogenèse anarchique et des micro-hémorragies multiples dans la substance grise. L’angiogenèse est la prolifération de micro-capillaires sanguins et elle est étroitement contrôlée par divers facteurs de croissance dont le VEGF ou vascular endothelial growth facteur et le PIGF ou placental growth factor sous le contrôle d’un autre facteur appelé angiopoietine.

L’étude a été réalisée en comparant la teneur en ces divers facteurs de croissance dans le liquide céphalo-rachidien de personnes saines, de patients présentant les symptômes précoces de la maladie de Parkinson avec par exemple des difficultés d’équilibre et enfin des malades ayant atteint le stade de la démence. Dans tous les cas il est apparu une progression dramatique de la teneur en ces facteurs au cours de la progression de la maladie sauf en ce qui concerne l’angiopoietine dont la présence a tendance à diminuer. Avec des modèles animaux, l’injection directe dans le liquide céphalorachidien de VEGF provoque une altération de la barrière hémato-encéphalique, alors que l’angiopoietine a tendance à réduire l’angiogenèse et donc préserver l’intégrité de la barrière protégeant le cerveau.

Tout semble, selon cette étude, concourir vers une altération de la fonction de cette barrière faisant apparaître la maladie et provoquer une croissance anarchique des capillaires sanguins, des micro-hémorragies et des lésions de la substance blanche. L’origine de ces dysfonctionnements reste à élucider. L’une des pistes serait l’installation progressive d’un état dit d’hypoxie ou en d’autres termes un défaut du métabolisme énergétique neuronal affectant en premier lieu les neurones dopaminergiques.

J’ai eu un échange de courriels avec le Docteur Daniel Lindqvist qui a dirigé cette étude parue dans la revue Neurology (voir le DOI) en lui suggérant de réaliser une étude avec des inhibiteurs de l’angiogenèse. Malheureusement ces médicaments sont des protéines recombinantes beaucoup trop volumineuses pour atteindre le cerveau. Il s’agit de l’ Aflibercept de Regeneron Pharmaceuticals développé par Sanofi, un inhibiteur du VEGF utilisé pour faire régresser certaines tumeurs vascularisées et de l’Avastin ou bevacizumab développé par les laboratoires Roche qui est également un inhibiteur du VEGF. Ces deux produits sont des anticorps monoclonaux et ils ne peuvent donc pas traverser la barrière hémato-encéphalique.

L’Avastin a récemment été prouvé comme efficace dans le traitement d’une maladie génétique orpheline rare appelée syndrome de Rendu-Osler-Weber ou du nom savant de telangiectasie hemorragique qui résulte d’une angiogenèse anarchique caractérisée par des hémorragies récurrentes. En ce qui concerne cette fois la maladie de Parkinson des essais cliniques avec des patients consentants consisterait donc à injecter l’un ou l’autre de ces produits directement dans les ventricules cérébraux … Difficile à mettre en œuvre mais tous les espoirs sont permis. Reste à élucider le rôle mystérieusement « protecteur » de l’angiopoietine. En effet ce facteur très spécifique contribue à maintenir la capacité des cellules souches hématopoïétiques à contrer des stress cellulaires variés et à contrôler la migration des cellules endothéliales mais cet aspect requiert encore des investigations longues et difficiles pour être totalement élucidé.

Il existe toutefois une issue, au cas où cette dégradation de la qualité de la barrière hémato-encéphalique était provoquée par un métabolisme énergétique dégradé des cellules épithéliales entourant les vaisseaux sanguins cérébraux provoquant des phénomènes inflammatoires, se doper avec de la glycine, tout simplement (voir le lien sur ce blog).

Source : http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000002151

Illustration Wikipedia

https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/06/08/rester-jeune-tres-simple-gavez-vous-de-glycine-acide-amino-acetique/