Du nouveau à propos du resveratrol

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On a beaucoup disserté ces dernières années à propos de l’effet bénéfique du resveratrol, un polyphénol abondant dans la peau du raisin noir, sur le maintien des fonctions cognitives lors du vieillissement. Puis l’engouement pour ce produit a disparu faute de preuves ou en tous les cas puisque s’administrer du resveratrol par voie orale, c’est-à-dire en buvant du vin, aurait rapidement conduit à un état d’ébriété permanent. S’imposer des louches de peaux de raisin noir n’est pas non plus indiqué pour la digestion. Le vin rouge contient en effet de ridicules quantités de cette molécule dont les effets sur les neurones ont été bien établis. Le resveratrol présente de multiples effets bénéfiques au niveau du cerveau et en particulier en restreignant les phénomènes inflammatoires qui se manifestent par une hypertrophie des astrocytes induisant une régression des micro-capillaires irriguant les neurones dont en particulier ceux de l’hippocampe. Les conséquences de ce phénomène inflammatoire sont essentiellement une diminution de la neurogenèse qui est essentielle pour le maintien des fonctions cognitives dont la mémoire et l’humeur générale.

Les effets in vitro du resveratrol étaient prometteurs et dès lors que cette molécule traverse la barrière cérébrale il fallait montrer sans ambiguité son effet sur le cerveau de rats « vieillissants » en étudiant les fonctions cognitives de ces derniers après traitement avec du resveratrol. Les rats ne vivent pas très longtemps et leur « vieillesse » débute aux alentours de 24 à 25 mois. L’idée a donc été de traiter des rats par injection péritonéale de resveratrol avant qu’ils ne commencent à vieillir pour observer si ce traitement pouvait avoir un effet sur le maintien des fonctions cognitives lors du vieillissement quelques mois plus tard. Une méthode très bien documentée pour tester la mémoire des rats est de les faire nager dans un bassin circulaire où se trouve une plate-forme située à quelques centimètres sous la surface de l’eau qu’ils doivent trouver afin de ne pas se noyer. Un repère lumineux leur permet de se situer dans le bassin et après plusieurs apprentissages les rats mémorisent la position de la plate-forme salvatrice :

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Lors de l’apprentissage l’expérimentateur enregistre la vitesse avec laquelle le rat nage et le temps qu’il lui faut pour atteindre la plate-forme. Ces données sont ensuite comparées pour un groupe de rats témoins et le groupe ayant subi un traitement pharmacologique. Au début de l’expérience, les deux groupes, témoin et test, ont été comparés comme le montre l’illustration ci-dessous tirée du Scientific Report de Nature ( doi:10.1038/srep08075 ) disponible en ligne. Les rats témoins et le groupe allant servir de test n’étaient pas vraiment différents :

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On a donc traité les rats tests pendant 4 semaines avec du resveratrol puis attendu 4 autres semaines et procédé enfin au deuxième test dit « Morris water maze » décrit plus haut et mis au point pour étudier l’apprentissage associatif qui donne une bonne indication des fonctions cognitives mais également de l’aptitude des rats à surmonter leur peur car nager jusqu’à la mort sans trouver cette plate-forme peut conduire à un état d’affolement conduisant à la dépression. L’étude a clairement montré qu’une injection quotidienne de 8,4 mg par kg de resveratrol pendant 4 semaines avait des effets spectaculaires sur les facultés cognitives des rats « vieillissants » étudiées avec ce test de nage en bassin circulaire.

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Après traitement avec ce polyphénol de peau de raisin, les rats tests étaient moins sujets à la panique s’ils ne trouvaient pas la plate-forme sans pour autant nager significativement plus vite que les rats témoins. C’était une première indication que leur taux de cortisol était resté normal contrairement aux rats témoins qui, paniquant en ne trouvant pas la plate-forme d’autant plus qu’ils sont vieillissants, sécrètent des quantités massives de ce stéroïde directement lié au stress mais aussi aux phénomènes inflammatoires, mais ce point n’a pas été soumis à des investigations détaillées car ce n’était pas le but de l’étude.

Par contre et bien plus intéressant, le resveratrol a induit une neurogenèse de longue durée en suivant l’apparition d’un marqueur spécifiques des neurones nouvellement formés. Le resveratrol a stimulé la micro-vascularisation au niveau de l’hippocampe, réduit l’hypertrophie des astrocytes et l’activation de la microglie, deux phénomènes liés à une inflammation et bien caractérisés dans les maladies neuro-dégénératives. Enfin le resveratrol n’a pas altéré le volume de l’hippocampe.

Ce faisceau de résultats parfaitement bien établis indique que le resveratrol peut constituer un traitement préventif à l’apparition de la maladie d’Alzheimer en préservant la vascularisation et la neurogenèse dans l’hippocampe et en particulier dans le gyrus denté, une zone de l’hippocampe impliquée dans la mémoire à court terme, l’une des fonctions cognitives la première altérée lors de l’apparition de la maladie d’Alzheimer et aussi dans l’apparition de la dépression. Il est important de noter que le gyrus denté est l’une des rares structures du cerveau où a lieu une neurogenèse soutenue durant toute la vie. Or cette fonction chute dramatiquement lors de l’apparition des troubles cognitifs précurseurs des maladies neuro-dégénératives.

Reste à passer aux essais cliniques chez l’homme. Mais si le mal est déjà fait il est probable que le resveratrol n’aura plus aucune action. Toutes proportions gardées un traitement préventif consistant à se faire injecter au niveau du péritoine près d’un gramme par jour de resveratrol pendant une ou plusieurs années serait une très lourde approche pour se prémunir contre la maladie d’Alzheimer sans oublier d’éventuels effets secondaires qui ne manqueraient pas d’apparaître avec ce genre de traitement très contraignant.

Une grande avancée dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer

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Il n’existe pas de modèle animal satisfaisant pour étudier la maladie d’Alzheimer et c’est l’une des principales raisons pour lesquelles les progrès thérapeutiques sont aussi lents. De plus les hypothèses, et elles sont nombreuses, relatives au mécanisme d’apparition de la maladie ne peuvent donc pas être vérifiées avec le modèle animal incomplet que constituent les souris génétiquement modifiées par incorporation d’un gène identifié chez l’homme et entrainant la forme précoce de la maladie – qui est transmissible génétiquement – pour aboutir à l’accumulation de la protéine beta amyloïde. En effet ces souris ne développent pas l’autre caractéristique de la maladie qui est une accumulation désordonnée de neurofibrilles conduisant à la mort des cellules nerveuses. Il est donc difficile de progresser dans la recherche de médicaments pouvant éventuellement réduire soit la formation de plaques amyloïdes soit la formation de ces amas de neurofibrilles. Le développement de modèles est dès lors une préoccupation cruciale pour tout progrès thérapeutique.

On sait cultiver in vitro des neurones mais y compris avec des neurones génétiquement modifiés il était impossible d’observer l’apparition simultanée ou séquencée des deux caractéristiques histologiques de la maladie d’Alzheimer, les plaque amyloïdes et les amas de microfibrilles, tout simplement parce les neurones sont cultivés sur la surface des boites de culture, c’est-à-dire en deux dimensions. De toute évidence les neurones ne peuvent s’organiser que dans un espace à trois dimensions comme le cerveau afin de pouvoir tisser des interconnexions entre eux.

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Partant de ce principe, une équipe du Massachusetts General Hospital (MGH) a développé une technique de culture cellulaire en trois dimensions en utilisant un gel spécial pour tenter de prouver si c’étaient les plaques amyloïdes ou les amas désordonnés de neurofibrilles qui étaient la cause initiale de la maladie. L’hypothèse amyloïde date du milieu des années 80 mais n’a jamais pu être prouvée. On sait que ce sont les amas de neurofibrilles qui tuent les neurones, or les travaux réalisés au MGH sur l’ « Alzheimer-en-boite » indiquent que c’est l’apparition de la protéine beta-amyloïde qui entraine la formation de ces amas létaux associés à la protéine tau et non l’inverse. Cette nouvelle technique de culture de cellules souches neuronales a d’ors et déjà permis de montrer que si on bloque l’addition de phosphate à la protéine tau, les amas de neurofibrilles n’apparaissent plus malgré la présence de plaques amyloïdes.

Ces travaux publiés dans le dernier numéro de Nature (DOI: 10.1038/nature13800 ) ouvrent donc la voie au screening haute-fréquence qui pourrait déboucher sur la découverte de nouveaux médicaments permettant de stopper la progression de la maladie sinon de la prévenir à un coût très inférieur à celui utilisant des souris génétiquement modifiées. Les espoirs sont donc permis.

Source : Eurekalert

Une origine intestinale (et virale ?) de la maladie de Parkinson ?

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Il ne s’agit que d’un modèle expérimental mais c’est aussi surprenant qu’effrayant d’apprendre que la maladie de Parkinson puisse avoir une origine intestinale induite éventuellement par un virus. Heiko Braak, un physio-pathologiste allemand depuis longtemps impliqué dans l’étude du cerveau humain, a établi notamment une classification des différentes formes évolutives de la maladie d’Alzheimer et il a également proposé une classification des divers stades de la maladie de Parkinson. Récemment (2007) ce même Braak a avancé une hypothèse audacieuse pour expliquer l’origine de ces maladies neuro-dégénératives sus-nommées. Pour Braak, le cerveau est envahi via les nerfs olfactifs et le nerf vague (nerf cranial X), dont les fibres parasympathiques innervent l’intestin, par des métabolites et éventuellement des virus. D’après Braak, les sécrétions nasales avalées arrivent aussi jusqu’à l’intestin et les deux voies d’invasion du cerveau doivent être considérées de concert, que ce soient le nerf cranial X ou les nerfs olfactifs (voir le lien sur ce blog). Ses observations ont montré que dans le cas de la maladie de Parkinson, le centre olfactif du cerveau et les régions du bulbe rachidien commandant les centres moteurs étaient le plus souvent les première régions affectées.

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Toujours selon Braak ces maladies neuro-dégénératives seraient dues à un virus lent ou encore à l’arrivée via ces nerfs d’une forme anormale d’une protéine, dans le cas des fibres nerveuses parasympathiques, appelée alpha-synucléine très abondante dans les mitochondries des neurones qui perturberait progressivement les dits neurones. Toutes les hypothèses doivent être examinées comme ce fut le cas pour la maladie de la vache folle (Creutzfeldt-Jakob) avec le prion alors qu’on était très loin d’imaginer qu’une protéine mal repliée puisse avoir un effet pathogène.

Pour Braak, l’alpha-synucléine mal conformée, qui constitue un marqueur de la maladie de Parkinson car elle s’accumule dans des inclusions (corps de Lewy, voir l’illustration en début de billet) qui causent la mort des neurones, pourrait acquérir cette mauvaise conformation en raison de la présence éventuelle d’un virus présent dans l’intestin. Soit le virus lui-même soit cette protéine mal conformée remonteraient par un processus très lent jusqu’au cerveau via le nerf cranial X.

Depuis que cette hypothèse a été formulée au début des années 80 personne n’a été vraiment capable de la confirmer jusqu’à des travaux réalisés à l’Université de Lund qui viennent d’être publiés dans le journal Acta Neuropathologica ( DOI: 10.1007/s00401-014-1343-6 ).

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Cette équipe de neurobiologistes s’est concentrée depuis plusieurs années sur le processus d’envahissement du cerveau par la maladie de Parkinson et elle a montré, ce qui est maintenant acquis, que cette progression est le fait d’un mauvais repliement de l’alpha-synucléine qui « infecte » les neurones de proche en proche à la manière des prions. En utilisant des rats et en injectant dans leur intestin cette protéine sous sa forme « toxique » isolée de cerveaux de malades morts à la suite de la maladie de Parkinson, l’équipe de l’Université de Lund a montré sans ambiguité qu’elle remontait jusqu’au cerveau de proche en proche via les nerfs parasympathiques issus du nerf cranial X pour atteindre les centres moteurs du cerveau (voir l’illustration ci-dessus) en provoquant les symptômes de la maladie dont en particulier les désordres moteurs caractéristiques.

Une direction thérapeutique pourrait donc être d’arriver à stopper l’invasion de cette protéine au cours des communications inter-neuronales. Par contre cette étude ne dit rien de l’hypothèse virale mentionnée par Braak qui pourrait être le point de départ des maladies neuro-dégénératives. Les candidats à l’hypothèse virale tant de la maladie de Parkinson que de la maladie d’Alzheimer sont le cytomégalovirus, apparenté au virus de l’herpès et le virus d’Epstein-Barr également de la même famille. Ces virus sont connus pour « se promener » le long des nerfs. Une direction de recherche avec les modèles utilisés dans le cadre des recherches mentionnées ici serait de tenter de montrer une relation entre ces virus et l’apparition des alpha-synucléines déficientes voire des protéines amyloïdes mal conformées, mais c’est un vaste programme d’investigation. On ne peut donc pas exclure que les maladies de Parkinson et d’Alzheimer puissent être d’origine virale et si tel est le cas, c’est assez effrayant car plus de 70 % de la population est porteuse de l’un et de l’autre de ces virus …

Source : University of Lund Press Releases. Je tiens à la disposition de mes lecteurs l’article mentionné ci-dessus par son DOI. Voir aussi :

https://jacqueshenry.wordpress.com/2014/10/07/si-vous-perdez-lodorat-anosmie-preparez-votre-testament/

Si vous perdez l’odorat (anosmie) préparez votre testament …

L’odorat est un des sens, il y en a 5 et c’est bien connu, jouant un rôle essentiel pour la santé et le comportement. Par exemple, c’est avec l’odorat que l’on maintient un bon appétit, il suffit de sentir le fumet d’un bœuf bourguignon mijotant doucement pour avoir une envie soudaine de se mettre à table surtout si cette préparation est accompagnée d’un bon vin rouge que le nez appréciera. Mais l’odorat remplit d’autres fonctions, il est important pour détecter des odeurs dangereuses, il est associé à la mémoire, les émotions et les relations intimes. Le bon fonctionnement de l’odorat dépend de la bonne régénération du neuro-épithélium olfactif qui est lié directement au bulbe rachidien et à l’hippocampe. Les terminaisons nerveuses olfactives sont les seuls nerfs exposés au milieu extérieur. La perte d’odorat, l’anosmie en terme savants, pouvait donc être le signe précurseur d’un dysfonctionnement neuronal, encore fallait-il le prouver car le vieillissement général de l’organisme peut également conduire à des troubles de l’odorat et bien d’autres facteurs influent sur la « santé » du cerveau. Partant de cette hypothèse, l’anosmie peut donc constituer l’un des signes avant-coureurs des maladies neuro-dégénératives telles que les maladies d’Alzheimer ou de Parkinson.

Pour répondre à cette question, il fallait donc disposer d’un échantillon suffisamment grand de sujets étudiés sur une longue période avec toutes les données médicales permettant de procéder à des analyses statistiques qui ne soient pas biaisées par d’autres facteurs.

Le programme national américain de suivi de la santé des personnes vieillissantes a donc en 2005-2006 interviewé 3005 personnes (1454 hommes et 1551 femmes) âgées de 57 à 85 ans et cinq ans plus tard, ces mêmes personnes ont été à nouveau sollicitées, elles avaient exprimé par écrit leur consentement pour participer à l’étude. La capacité olfactive avait été déterminée par des tests précis en présentant des lamelles de papier buvard imprégnées de substances odorantes, comme ce que font les parfumeurs. Les odeurs suivantes furent utilisées : rose, cuir, orange, poisson et menthe. Selon les erreurs d’identification les sujets furent classés en anosmiques (4 ou 5 erreurs), hyposmiques (2 ou 3 erreurs) et normosmiques (0 – 1 erreur). Lors de la deuxième vague d’interviews et de recensement de la mortalité, cinq années plus tard, 430 personnes étaient décédées et sur l’ensemble des 3005 personnes initialement interviewées, seules 2918 furent finalement prises en compte pour l’analyse statistique finale. Cette analyse fut conduite conformément aux règles communément admises quand il s’agit d’approche multifactorielle, sachant que l’évaluation de l’odorat est une variable indépendante des sujets alors que les causes des décès ne le sont pas comme l’âge, l’indice de masse corporelle ou encore le niveau social et enfin l’origine ethnique des sujets. Bref, en s’entourant de toutes les précautions d’analyse, il est finalement apparu une remarquable corrélation entre le degré d’anosmie et la mortalité :

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Comme les causes de morbidité sont multifactorielles, l’analyse a permis de classer les risques de mortalité selon les degrés d’anosmie, les nombres d’erreurs d’appréciation des odeurs, connaissant les dossiers médicaux de tous les sujets décédés après 5 années :

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Encore une fois l’anosmie ressort clairement comme étant significativement liée aux décès. On ne meurt pas d’anosmie mais ce symptôme est donc avant-coureur d’une dégénérescence cérébrale conduisant dans les cinq ans à la mort. Note : la figure montre les effets sur la mortalité à 5 ans selon les divers facteurs de morbidité étudiés (il s’agit d’un forest plot) et cette représentation est communément utilisée pour comparer divers risques non nécessairement liés les uns aux autres dans les méta-analyses, heart failure signifie un accident cardiaque congestif alors que heart attack est l’infarctus du myocarde. Le point indique la moyenne pondérée de l’évènement et la ligne horizontale l’intervalle de confiance dans lequel se situe l’évènement étudié. Ce type de représentation montre par exemple que le risque de mourir d’AVC (stroke) est sensiblement identique à celui de mourir de diabète, idem pour l’emphysème, le cancer et l’infarctus.

Les auteurs de l’étude réalisée à l’Université de Chicago et publiée dans PlosOne (open access : DOI: 10.1371/journal.pone.0107541 ) considèrent que l’hyposmie et l’anosmie sont un peu comme les canaris des mineurs de fond, un bon indicateur de la santé cérébrale en ce sens que cette pathologie a priori non mortelle révèle directement les mécanismes de vieillissement cérébral et également les expositions à l’environnement car le nerf olfactif est le seul directement en contact avec le milieu extérieur. De plus l’anosmie révèle une détérioration des capacités régénératives des cellules souches du système olfactif et par voie de conséquence l’imminence du développement d’une maladie neurodégénérative mortelle. Si vous ne sentez plus rien, rédigez votre testament car dans les cinq années vous serez probablement passé à la trappe …

Benzodiazépines et Alzheimer : un gros pavé dans la mare.

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Depuis la mise sur le marché du Valium (Diazepam) en 1963, toute une série de benzodiazépines a vu le jour pour de nombreuses applications depuis les troubles du sommeil jusqu’aux crises d’épilepsie en passant par des relaxants musculaires et des antidépresseurs, l’une des principales applications pharmacologiques de cette classe de produits. Les benzodiazépines agissent sur le cerveau par synergie avec le récepteur de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), un important neurotransmetteur qui a pour rôle de réduire l’excitabilité neuronale. Alors que l’on connait très bien les effets négatifs de cette classe de produits sur la mémoire et les facultés cognitives, peu d’études sur le long termes et en fonction de la nature et de la posologie des benzodiazépines prescrites ont été entreprises avec un échantillon suffisamment large pour valider la présence effective d’une relation de cause à effet entre la prise de ces médicaments et l’apparition de démence type maladie d’Alzheimer.

C’est ce genre d’étude qui vient d’être publiée dans le British Medical Journal du 9 septembre : doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g5205 , réalisée en collaboration entre les Universités de Bordeaux et de Montréal et portant sur 1796 personnes diagnostiquées comme souffrant de la maladie d’Alzheimer en regard de 7184 autres personnes indemnes de cette maladie toutes originaires de la Province du Québec sur la période 2000-2009 en regard de l’utilisation ou non de benzodiazépines, de leur nature et des durées de traitement.

Dans cette étude, le premier point important était de classer les personnes étudiées selon les benzodiazépines prescrites, qu’elles soient des anxiolytiques, des relaxants ou des hypnotiques, en fonction de leur temps de persistance dans le sang ou demi-vie, celle-ci pouvant varier de quelques heures comme le Temazepam à une semaine comme le Flurazepam. Le deuxième critère important considéré était la durée des traitements qui ont été homogénéisés à des fins de comparaison en doses journalières prescrites faisant ressortir au moins trois types de traitements sur la durée, 3 mois, de trois à 6 mois et plus de 6 mois. Toutes les personnes à qui il n’avait jamais été prescrit une quelconque benzodiazépine ont servi de contrôle. Au cours de l’étude 894 personnes diagnostiquées comme souffrant de la maladie d’Alzheimer sur les 1796 (49,8%) avaient été ou étaient toujours traitées avec des benzodiazépines et 2873, parmi les 7184 servant de contrôles utilisaient des benzodiazépines. Toutes ces personnes étudiées étaient âgées de plus de 66 ans.

Il ressort très clairement de cette étude que, quelle que soit la méthode d’analyse statistique utilisée, la prise de benzodiazépines, quelle que soit également leur nature, augmente significativement le risque d’apparition de la maladie, ce risque augmente linéairement en fonction des doses quotidiennes prescrites et également en fonction des durées de vie des produits dans le sang. Pour des traitements ayant duré plus de 6 mois, le risque est doublé ! Pour les benzodiazépines à longue demie vie, ce risque est accru de 70 %. En moyennant tous les résultats il ressort que la prise de benzodiazépines, en agrégeant leur nature et la durée de traitement, augmente de 50 % le risque d’apparition de la maladie d’Alzheimer.

Reste à trouver une explication à cette découverte carrément alarmante sur des modèles animaux car la seule observation qui a pu être avancée est que l’usage prolongé de benzodiazépines induit une baisse du nombre de récepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique du système nerveux central.

Source : British Medical Journal

Un nouvel espoir pour le traitement de la maladie d’Alzheimer

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De nombreuses plantes ont été utilisées traditionnellement et le sont encore dans beaucoup de pays pour des usages thérapeutiques variés allant du traitement de la lèpre, des diarrhées, des fièvres et maux de tête, de la malaria et même pour réguler la tension artérielle ou venir à bout de l’impuissance sexuelle chez l’homme. Dans l’archipel de Sao Tomé et Principe, la médecine traditionnelle (illustration ci-dessus, source Université de Coimbra) utilise plus de 325 plantes différentes pour soigner diverses pathologies dont certaines considérées comme incurables, je veux parler ici encore une fois de la maladie d’Alzheimer. Avec la maladie de Parkinson, cette pathologie préoccupe de nombreux laboratoires dans le monde et en particulier le Salk Institute à La Jolla, Californie, qui est depuis de nombreuses années impliqué dans la neurobiologie en général. Une étude dirigée par le Docteur Antonio Currais conjointement menée entre cet institut et l’Université de Coimbra au Portugal s’est particulièrement focalisée sur quelques plantes endémiques de l’archipel de S. Tomé et Principe utilisées en médecine traditionnelles pour soigner les pertes de mémoire et le « gâtisme » qu’on a renommé maladie d’Alzheimer.

Pour réaliser ce type d’étude et éventuellement caractériser un principe actif dans une plante, il existe plusieurs approches pouvant être adaptées à ce qu’on appelle le screening haute fréquence réalisé le plus souvent par un robot. Ce type d’approche n’est possible que si on a préalablement mis au point un test par exemple pour une activité enzymatique ou pour le fonctionnement d’un récepteur à l’aide de signaux fluorescents facilement détectables par le robot. Pour certaines approches il est préférable et plus logique de mettre en place un test mettant en jeu non plus une entité biochimique définie mais une cellule vivante dont l’ensemble ou une partie seulement de son métabolisme ou de ses fonctionnalités pourront être modifiés ou infléchis dans une direction souhaitée pour atteindre un résultats satisfaisant. Il s’agit alors de tests phénotypiques impliquant donc une observation directe de, si l’on peut dire les choses ainsi, l’état de santé de ces cellules. Néanmoins dans les deux approches il faut disposer d’outils efficaces et si possible simples à mettre en œuvre pour détecter une activité biologique prometteuse. C’est ce dont dispose le Laboratoire de Neurobiologie Cellulaire du Salk Institute dans cette approche phénotypique plus proche de la réalité de l’organe étudié, ici le cerveau et ses cellules, avec naturellement toutes les facilités dont dispose l’Institut pour des analyses physico-chimiques sophistiquées des éventuels composés naturels identifiés comme actifs.

Dans ce laboratoire dédié entre autres sujets à des recherches sur la maladie d’Alzheimer, des lignées cellulaires ont été mises au point afin de mimer ce qui se passe au cours du développement de la maladie. Il s’agit avec ces lignées cellulaires cultivées dans des conditions précises d’évaluer l’effet des extraits de plantes sur la croissance ou l’état métabolique de ces cellules en culture. Dans le cas de la maladie d’Alzheimer on a identifié systématiquement une déficience en glutathion, l’antioxydant majeur des cellules et universel dans le monde vivant, conduisant à l’accumulation de dérivés oxydés toxiques et par voie de conséquence à la mort des cellules. Dans le cadre de cette étude des cultures de cellules neuronales de l’hippocampe (partie du cerveau) de souris ont été utilisées en induisant artificiellement un déficit en glutathion et en observant l’effet des extraits de plantes sur la survie des cellules. Avec cette même lignée cellulaire on peut induire artificiellement une chute de la production d’ATP, la source d’énergie de la cellule vivante, conduisant, comme ce qui est également observé dans la maladie d’Alzheimer, à une chute du métabolisme énergétique de la cellule nerveuse. Une autre lignée de cellules nerveuses utilisée (MC65 pour les intimes) présente une tendance à accumuler le peptide beta amyloïde, l’une des caractéristiques de la maladie, et finalement en mourir. Enfin, deux lignées cellulaires établies l’une à partir de la glie, le tissu de soutien architectural des neurones du cerveau et l’autre étant dérivée de cellules souches se différenciant en neurones de type sympathiques ou adrénergiques ont été utilisées. Dans ces deux derniers cas des outils chimiques externes permettent de perturber le fonctionnement de ces cellules en culture permettant une observation rapide et simplifiée de l’effet des extraits de plantes.

Parmi les quelques plantes ayant des effets anti-inflammatoires reconnus par la pharmacopée traditionnelle de S. Tomé et Principe et présentant également des effets potentiels sur le système nerveux central, une seule plante s’est montrée positivement active sur la série de tests utilisés, il s’agit d’un arbre nommé voacanga (Voacanga africana) ou encore Cata-manginga dans le dialecte local de l’archipel et réputé pour traiter les désordres mentaux. Un alcaloïde appelé voacamine a pu être isolé et sa structure identifiée. A titre documentaire voici sa structure :

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Bien entendu ce résultat va déboucher sur une étude plus détaillée du mode d’action au niveau moléculaire de ce composé dans les cellules nerveuses car toutes sortes de questions se posent pouvant au final élucider l’inter-relation entre anti-oxydants, ici le glutathion, chute de la production d’énergie et dérèglement de la synthèse protéique concommitentes. Tous ces processus semblent liés et il se peut que la cause primaire de la maladie d’Alzheimer puisse être précisée par l’approche « phénotypique » adoptée dans ce laboratoire. Comme pour la DMLA dont j’ai parlé dans un récent billet de ce blog, tout provient peut-être d’un stress oxydatif progressivement hors de contrôle auquel cette approche expérimentale pourra peut-être trouver une explication avec la voacamine comme outil d’investigation.

Il est naturellement hors de question de pouvoir synthétiser une telle molécule aussi complexe et il est également hors de question de fonder un espoir de traitement de la maladie d’Alzheimer demain matin même si cette molécule semble être particulièrement prometteuse selon les résultats obtenus in vitro avec des cultures de cellules car tout le problème avec le cerveau consiste à imaginer un stratagème permettant de contourner la fameuse barrière de perméabilité des composés chimiques qui n’arrivent que très rarement à pénétrer jusqu’aux neurones. L’une des voies d’approche consisterait à fixer des molécules de glucose sur cette architecture carbonée complexe afin de favoriser sa disponibilité dans le cerveau, mais ce travail pourra être de longue haleine et confié à des chimistes disposant d’une grande expérience dans ce domaine. Toujours est-il que cette molécule effroyablement complexe présente tellement d’effets positifs sur les cellules nerveuses en culture, précisément sur la protection de leur phénotype normal, que l’on est en droit de fonder quelques espoirs sur la mise au point d’un médicament.

Comme le disait très justement Guillaume d’Orange (755-812) dans La Geste de Garin de Monglane « Il n’est point nécessaire d’espérer pour entreprendre ni de réussir pour persévérer », une devise qui s’applique parfaitement à ce travail remarquable.

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Sources : Salk Institute, article aimablement communiqué par le Docteur Antonio Currais, DOI: 10.1016/j.jep.2014.06.046 . Illustrations : Abbaye de St-Guilhem-le-Désert fondée en 804 par Guillaume d’Orange, Wikipedia, médecins traditionnels à Sao Tome et Principe, Université de Coimbra.

Nouvelles de la maladie d’Alzheimer, c’est loin d’être gagné.

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La conférence internationale de l’Alzheimer’s Association s’est tenue cette semaine à Copenhagen et les communications des spécialistes de cette maladie qui affecte plus de six millions de personnes en Europe avec un coût pour la société considérable, de l’ordre de 500 euros en moyenne par malade et par jour, bousculent les idées reçues et précisent un certain nombre de faits reconnus. Il y a d’abord la qualité du sommeil qui constitue un facteur critique dans l’apparition de cette démence.

Que ce soient l’insomnie chronique ou les épisodes d’apnée durant le sommeil ces deux situations sont considérées comme critiques pour les spécialistes et contribuent pour au moins un tiers des cas de maladie d’Alzheimer. Une étude réalisée sur deux cent mille anciens combattants de l’armée américaine (« veterans ») indique clairement que la qualité du sommeil est extrêmement critique dans le processus d’apparition de la maladie. Or on sait que cette maladie entraine également des troubles du sommeil et une certaine agressivité due au stress. Il est donc vraisemblable, selon le Docteur Kristine Yaffe de l’Université de Californie à San Francisco, que les troubles du sommeil soient un des symptômes avant-coureurs de la maladie sans que l’on soit encore en mesure de préciser le mécanisme de ces troubles du sommeil induits par la maladie elle-même.

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Dans une autre étude réalisée à l’Université du Wisconsin l’échantillon de 329 personnes comprenait 40 % de personnes porteuses d’un gène impliqué dans la maladie et 74 % avaient des antécédents familiaux, deux facteurs maintenant reconnus pour accroitre la fréquence d’apparition de cette maladie. Il s’agissait de savoir si une activité intellectuelle soutenue retarderait les symptômes en effectuant un suivi en imagerie par résonance magnétique des zones du cerveau connues pour être affectées par la maladie. Les résultats ont montré encore clairement qu’une activité intellectuelle (ou cérébrale) régulière comme par exemple jouer aux échecs, faire des mots croisés, des puzzles ou encore visiter des musées préservait l’intégrité de l’hippocampe, une zone du cerveau particulièrement affectée par la maladie. Selon le Docteur Stéphanie Schultz « plus les personnes âgées jouent aux échecs, aux cartes ou font des mots-croisés, meilleure est la santé de leur cerveau » alors qu’en comparaison la lecture, par exemple, fait intervenir un nombre moindre de régions du cerveau et ne présente pas le même effet stimulant alors que ces personnes étudiées étaient prédisposées à la maladie.

Une autre étude réalisée à la Mayo Clinic permit de montrer que des exercices physiques réguliers retardent significativement l’apparition de la maladie, y compris chez les sujets « à risque » comme dans la précédente étude réalisée à l’Université du Wisconsin.

Enfin, des médecins de l’Université de Californie à Irvine ont montré qu’une légère hypertension était contre-intuitivement favorable pour retarder l’apparition de cette maladie. Ce résultat a été parfaitement clair chez des sujets étant âgés de plus de 90 ans en examinant plus de 625 personnes de cet âge avancé. Il semblerait que l’hypertension artérielle, supposée être un facteur de risque pour l’apparition de la maladie d’Alzheimer, soit au contraire plutôt bénéfique chez les sujets ayant atteint l’âge de 80 ans …

Dans une autre étude conduite par une équipe de biologistes de l’Université d’Oxford il s’est agi de montrer si oui ou non la vitamine B12, la vitamine B6 (pyridoxal phosphate) et l’acide folique (B9) avaient un effet bénéfique sur la maladie d’Alzheimer. L’hypothèse des vitamine B dans le traitement de la maladie d’Alzheimer provient du fait qu’une déficience en ces vitamines induit un taux élevé d’un autre composé du métabolisme général, l’homocystéine qui est un précurseur de la méthionine, un important aminoacide non seulement impliqué dans la synthèse des protéines mais également dans divers processus métabolique importants. Or on a observé que les malades souffrant de la maladie d’Alzheimer présentaient des taux élevés d’homocystéine dans le sang. Administrer un cocktail de vitamines du groupe B semblait une bonne approche dans le traitement de la maladie. Le service des essais cliniques de l’Université d’Oxford a agrégé plusieurs études relatives aux effets des vitamines B (6, 9 et 12) englobant 22000 personnes souffrant de troubles cognitifs caractéristiques de la maladie. Si l’administration de ces vitamines conduisait bien à une chute du taux d’homocystéine de 25 % en moyenne, les fonctions cognitives n’étaient en aucun cas améliorées. Parallèlement cette étude a montré que l’administration de ces vitamines ne réduisait pas non plus significativement les risques d’accidents cardio-vasculaires.

Enfin, les surprises se succèdent à l’exposé des travaux récents sur la maladie au Congrès de Copenhague. Il s’agit cette fois de la présence d’une troisième protéine anormale qui s’accumule dans les neurones après les protéines amyloïde et tau dont j’ai disserté à plusieurs reprises dans ce blog. Ce nouveau candidat à des traitements thérapeutiques s’appelle la protéine TDP-43 qui est déjà connue pour être présente dans la sclérose latérale amnyotrophique (Maladie de Lou Gehrig) et la démence fronto-temporale, une forme de gâtisme distincte de la maladie d’Alzheimer. Plusieurs laboratoires ont mis au point des techniques de détection des protéines tau et amyloïde par imagerie du cerveau qui pourraient améliorer considérablement le diagnostic précoce de cette maladie et s’apprêtent d’ors et déjà à la détection précoce de ce nouveau marqueur de la maladie.

Comme quoi, encore une fois, les idées reçues sont battues en brèche.

Sources : Associated Press et Oxford University, illustration Honoré Daumier

Alzheimer, un diabète de « type 3 » ?

Comme je l’expliquais dans un précédent billet de ce blog, la maladie d’Alzheimer est le résultat d’un processus complexe ( https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/09/05/alzheimer-le-chainon-manquant-enfin-identifie/ ) et la recherche très active et faite de rebondissements permet des lueurs d’espoir et aussi parfois des doutes. Dans le registre des doutes, une neuropathologiste de l’Université Brown considère que la maladie d’Alzheimer pourrait être le résultat d’une perturbation de ce que l’on appelle l’ « insulin signaling » en anglais ou voie de transduction de l’insuline. Le docteur De la Monte a examiné les cerveaux de 45 personnes décédées de la maladie et a pu montrer que la densité des récepteurs de l’insuline étaient dans la majorité des cas 80 % plus faible en comparaison des cerveaux de sujets sains. Comme par ailleurs il a été prouvé que l’insuline stimule la production dans le cerveau de l’acétylcholine et que la moindre présence de ce neurotransmetteur est considérée comme un marqueur de la maladie d’Alzheimer, si le cerveau devient progressivement insensible à l’insuline, on peut donc considérer cette maladie comme une forme de diabète localisé.

Ces résultats publiés dans le Journal of Alzheimer’s Disease sont controversés puisque les patients souffrant de cette maladie ne présentent pas tous, loin s’en faut, de diabète de type 2 mais il y a néanmoins un nombre significatif de malades souffrant de ces deux pathologies. Comme il y a aux USA 26 millions de personnes souffrant de diabète de type 2, « si cette épidémie continue sur sa trajectoire actuelle, elle sera probablement suivie d’une épidémie de démence et ce sera alors un énorme problème pour l’ensemble de la santé publique » selon un neurologue de l’hôpital universitaire de l’Université d’Albany.

Il reste à trouver une explication du déclin des récepteurs cérébraux de l’insuline dans cette maladie … 

L’exercice musculaire et la stimulation des neurones

La déesse Iris, épouse de Zéphyr, le dieu du vent, est la déesse des arc-en-ciel. D’où les mots iris pour l’oeil, irisation pour définir la couleur très particulière de l’opale … Mais comme les scientifiques ont parfois de l’inspiration ils ont donné le nom d’irisine à une protéine qui apparaît dans le sang quand on se soumet à des exercices musculaires. On ne connaît pas très bien le rôle exact de cette protéine mais on sait cependant qu’elle est impliquée dans la conversion de la mauvaise graisse « blanche » en bonne graisse « brune » dans les tissus adipeux. L’exercice musculaire soutenu provoque l’expression d’un gène particulier codant pour un facteur de transcription (PPARGC1A) qui a pour rôle de réguler l’ensemble du métabolisme énergétique du muscle afin notamment de permette au muscle de prendre en charge l’acide lactique formé si l’apport en oxygène est insuffisant au cours de cet exercice musculaire. L’acide lactique, un résidu métabolique toxique, provoque en effet des douleurs musculaires intenses appelées courbatures, bien connues des sportifs occasionnels dont je fais partie … L’irisine provient du clivage d’une autre protéine exprimée lors de l’exercice musculaire et codée par le gène FNDC5 lui-même activé par le facteur de transcription mentionné plus haut. Or, ce même gène est également exprimé dans le cerveau et en particulier dans l’hippocampe, cette région du cerveau impliquée dans les mécanismes, entre autres, de la mémoire et il stimule positivement l’expression du BDNF ou Brain Derived Neurotrophic Factor, en d’autres termes un facteur favorisant la croissance des neurones et donc l’apparition de nouvelles jonctions synaptiques dans le cerveau. Or, au cours d’un exercice musculaire une équipe de neurobiologistes de la faculté de médecine de l’Université d’Harvard a constaté que le taux d’irisine augmentait aussi dans le cerveau et donc que le gène du BDNF était bien activé par un processus identique à celui prenant place dans le muscle. Le souci si on veut envisager d’utiliser de l’irisine pour stimuler la croissance des neurones est son mode d’administration. Avec des souris génétiquement modifiées et incapables d’exprimer la protéine dont est issue l’irisine, le seul moyen d’introduction de l’irisine ou plutôt de son précurseur dans l’organe cible est de la faire exprimer par un virus du genre adénovirus dont l’ADN a été modifié pour exprimer le facteur de transcription dont je parlais plus haut qui va alors stimuler la production du BDNF, c’est-à-dire de l’irisine. C’est compliqué mais les neurobiologistes d’Harvard y pensent pour tenter de mettre au point des traitements contre par exemple les maladies d’ Alzheimer ou de Parkinson. Ils imaginent déjà des pilules ou des chewing-gums contenant cet adénovirus modifié. Il faut rappeler que les adénovirus utilisés en thérapie génique ne sont pas pathogènes et constituent un excellent vecteur pour introduire un gène dans l’organisme qui sera à son tour exprimé et permettre un traitement ciblé après modification spécifique de leur ADN. Bref, on peut rêver mais cette découverte fait déjà l’objet de travaux dans une petite start-up créée par l’un des neurobiologistes de l’Harvard Medical School qui a participé à ces travaux. Pour l’instant les adénovirus ne sont pas utilisés en thérapie humaine à l’exception de rares cas de cancers réfractaires à tout autre traitement. Je me suis demandé pour quelle raison les scientifiques d’Harvard avaient appelé cette protéine irisine et il y a peut-être un début d’explication avec ce tableau montrant Iris tentant de réveiller Morphée comme l’irisine pourrait aussi réveiller des neurones endormis …

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Source : Harvard Medical School, illustration Wikipedia

PPARGC1A : Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha

Alzheimer, le chainon manquant enfin identifié ?

La maladie d’Alzheimer ne peut pas être étudiée directement sur les malades, éthique oblige, et les biologistes ont développé un modèle avec la souris. Il s’agit de souris modifiées génétiquement pour produire la protéine amyloïde de telle manière qu’elle se fixe sur la protéine membranaire ou prion, appelée PrPc, normalement présente dans de nombreux tissus dont les neurones et intervenant entre autres rôles dans les mécanismes de la mémoire sur le long terme. La maladie de Creutzfeldt-Jakob résulte d’une mauvaise conformation tridimensionnelle de cette protéine. Les médias en ont longuement parlé lors du scandale de la vache folle puisque si cette protéine se replie mal quand elle est synthétisée ce défaut semble transmis aux autres PrPc, on parle alors de maladie à prion, mais nous avons tous dans de nombreux tissus cette protéine heureusement normale. Les souris transgéniques utilisées dans le modèle de la maladie d’Alzheimer expriment une PrPc (prion) qui fixe la protéine beta-amyloïde en entrainant une cascade d’évènements conduisant au développement de la maladie. La protéine amyloïde est produite de manière anarchique par un mécanisme encore inconnu à partir d’un précurseur normalement présent dans la membrane des neurones comme la PrPc. C’est déjà compliqué mais pour bien comprendre comment ça se passe il faut aussi mentionner la protéine tau, interagissant avec les protéines se trouvant dans le membrane cellulaire et intervenant dans le maintien de l’architecture spatiale de la cellule, dans le cas qui nous intéresse le neurone. Si quelque chose se met à mal fonctionner c’est la catastrophe et la maladie. Mais en réalité c’est encore plus compliqué qu’il ne paraît.

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A coté de la PrPc, qui fixe donc la protéine beta-amyloïde se trouve un récepteur du glutamate appelé métabotropique (mGluR5). Je rappelle à mes lecteurs que le glutamate est un acide aminé très important dans le métabolisme général présent dans l’organisme et qui est aussi un neurotransmetteur essentiel. Il se trouve que quand la PrPc (ou prion, je le rappelle) fixe la protéine beta-amyloïde (petits symboles rouges dans la figure), cette interaction active le récepteur du glutamate qui à son tour active un enzyme intracellulaire collé à la partie intracellulaire du récepteur du glutamate dont la fonction est de transférer un groupement phosphate sur une autre protéine et appelé kinase et c’est la protéine tau qui se trouve modifiée car elle est la cible de cette kinase (Fyn dans l’illustration). Pour faire plus clair, ce récepteur du glutamate semblerait être l’articulation centrale de ce processus plutôt complexe mais rien n’est simple dans la cellule vivante, surtout dans le cerveau. Ce qui est intéressant à savoir, c’est que ce récepteur particulier du glutamate (mGluR5) est la cible du seul traitement connu d’une maladie neurologique d’origine génétique et rare appelée syndrome du X fragile ou encore syndrome de Martin-Bell. En effet, dans cette maladie, le mGluR5 est sur-exprimé et les neurones sont endommagés pour des raisons similaires à celles évoquées plus haut notamment les enchevêtrements (tangles dans la figure) des neurofibrilles également retrouvés dans la maladie d’Alzheimer. Les souris modèles de la maladie d’Alzheimer traitées avec un antagoniste du mGluR5 (Malvoglurant de Novartis en phase III pour le traitement du syndrome du X fragile) retrouvent leurs fonctions cognitives (mémoire et apprentissage) et la densité synaptique est restaurée. Reste à valider l’effet du médicament en question et de trouver d’autres éventuels antagonistes du mGluR5 et procéder à des essais cliniques. Tout cela prendra du temps mais on peut espérer et l’espoir, ce n’est pas mauvais pour les neurones …

Source et illustration : Yale News