Alzheimer : du fromage avec un verre de vin rouge chaque jour …

Le Docteur Auriel Willette, professeur de science des aliments et de la nutrition à l’Université de l’Iowa à Ames, USA, a analysé les données englobant 1787 adultes âgés de 46 à 77 ans provenant de la banque de données santé du Royaume-Uni. L’étude a duré 10 ans et au cours de cette période tous les paramètres concernant chaque personne dont l’anonymat a été scrupuleusement respecté ont été actualisés chaque trois ou quatre année. De nombreuses données relatives au régime alimentaire de chaque participant ont été assorties à des tests cognitifs pour suivre l’apparition d’un déclin de la mémoire à court terme, l’un des principaux symptômes de l’apparition de la maladie d’Alzheimer. Le questionnaire relatif aux habitudes alimentaire était exhaustif, chaque participant devant noter les quantités respectives quotidiennement ingérées de fruits frais, de fruits secs, de légumes crus et en salade, de légumes cuits, de poisson gras ou de poisson blanc, de viande transformée industriellement, de volailles, bœuf, agneau, porc, fromage, pain, céréales, thé et café, bière et cidre, vin rouge, vin blanc et boissons alcoolisées type whisky ou gin.

Le dépouillement minutieux de cet immense ensemble de données a permis de mettre en évidence un effet préventif ou au moins retardateur de l’apparition des troubles cognitifs du fromage ingéré quotidiennement. De quels fromages s’agit-il, l’étude ne le mentionne pas mais très probablement de fromages anglais. Il ne faut pas dénigrer les fromages anglais qui comptent plusieurs centaines de variétés bien que toutes soient dérivées des « bleus » préparés à partir de lait de vache cru, des fromages durs comme le Cheddar également préparés à partir de lait cru, des fromages à pâte molle également préparés à partir de lait de vache cru et enfin les fromages préparés à partir de lait de chèvre ou de brebis. Le fromage est riche en vitamines, en acides gras et en sels minéraux. De plus les fromages fermentés sont souvent recouverts de moisissures. Or la majorité des antibiotiques connus ont été initialement isolés à partir de moisissures, souvenons-nous de la pénicilline, alors l’une des hypothèses assez satisfaisante qui m’est apparue est que ces moisissures et ces fermentations variées donnant à chaque fromage son individualité gastronomique contiennent des antibiotiques utiles pour combattre la prolifération de la bactérie Phorphyromonas gingivalis dont la présence dans le cerveau des personnes mortes de la maladie d’Alzheimer a été décelée presque systématiquement après que l’on ait observé que dette bactérie provoquait l’apparition des mêmes symptômes dans le cerveau des souris, symptômes provoqués par la gingipaïne, la protéase excrétée par cette bactérie qui détruit les cytokines et réduit les défenses immunitaires de l’hôte.

Il y a donc un domaine d’étude qui s’ouvre avec cette analyse réalisée à l’Université de l’Iowa. J’ai informé le Docteur Willette de ma remarque.

Les deux autres paramètres moins significatifs qui ont été identifiés dans cette étude sont le vin rouge et curieusement la viande de mouton ou d’agneau, un verre de vin rouge quotidien et de la viande ovine au moins une fois par semaine. Pour ma part voici les fromages exclusivement français dont je me nourris chaque jour accompagnés d’un bon verre de vin rouge :

Source : doi, 10.3233/JAD-201058 aimablement communiqué par le Docteur Willette. Et aussi :

https://jacqueshenry.wordpress.com/2019/01/27/maladie-dalzheimer-coup-de-theatre-terrifiant/

https://advances.sciencemag.org/content/5/1/eaau3333

Herpès et Alzheimer : une possible relation

Fin janvier 2019 un billet de ce blog relatait une relation entre la maladie d’Alzheimer et une protéine assez commune dans le microbiome buccal, Porphyromonas gingivalis (lien). Un exo-enzyme de cette bactérie, la gingipaïne, était détectable presque systématiquement dans les cerveaux de malades morts à la suite de cette maladie. Etablir une relation de cause à effet pouvait alors être envisagée car la présence de cette protéine dans le cerveau provoquerait l’apparition de protéine amyloïde selon un système de défense propre au cerveau dont les conséquences sont dramatiques puisque la maladie d’Alzheimer est invalidante et son issue fatale. Cette maladie se place au sixième rang des causes de mortalité dans les pays de l’OCDE. Elle atteint les sujets âgés, observation indiquant qu’il s’agit d’une pathologie à évolution lente qui s’accélère dès l’apparition des premiers symptômes. On ne connait pas encore de traitement pour sinon prévenir du moins retarder l’évolution de la maladie. Le monde médical considère que la cause est multi-factorielle et toute approche thérapeutique devient alors complexe.

Dès 1997 le Docteur Ruth Itzhaki, travaillant dans le Laboratoire de neurobiologie moléculaire de l’Université de Manchester, découvrit la présence de virus de l’herpès de type 1 dans les cerveaux de personnes décédées de la maladie d’Alzheimer mais la forme dormante était également présente chez des sujets n’étant pas morts de cette maladie. Selon cette biologiste un « réveil » de ce virus pourrait être l’une des causes de l’apparition de la maladie en particulier si un allèle particulier du gène de l’apo-lipoprotéine E, epsilon3, est également présent. Or cet allèle est présent dans 13 % de la population. Cependant ces travaux ont été contestés depuis lors car aucun modèle de laboratoire n’était disponible pour approfondir ces études.

C’est maintenant chose faite en redirigeant des fibroblastes de peau humaine pour les transformer en neurones qui se multiplient dans trois dimensions au sein d’éponges de soie de bombyx imprégnées de collagène servant de structure spatiale et de support. Après 4 semaines de culture le biologiste peut alors étudier les effets d’une infection par le virus de l’herpès de type 1 sur un tissu cérébral humain vivant mais artificiel avec des connexions synaptiques inter-neuronales complexes ainsi qu’une excitabilité électrique avec des micro-électrodes. Une infection massive avec le virus de l’herpès de type 1 (HSV-1) provoque la mort de la plupart des neurones alors qu’un contact modéré soit un dix-millième de la dose majoritairement létale induit des changements morphologiques que l’on retrouve dans les coupes de cerveaux de patients morts de la maladie d’Alzheimer. Après quelques jours d’infection modérée les neurones commencent à produire des amas de cellules ainsi que des fibres de protéine amyloïde ainsi que la protéine Tau, deux marqueurs de la maladie. De plus, en réponse à l’infection par l’HSV-1 un taux élevé du facteur de nécrose tumorale (TNFα) a pu être quantifié par immuno-fluorescence.

Enfin, tous les « symptômes » moléculaires de la maladie induits in vitro avec ces structures tri-dimensionnelles artificielles de cerveau par l’HSV-1 se sont révélés totalement inhibés par le valacyclovir, un anti-viral communément utilisé contre les « boutons de fièvre » provoqués par ce virus. Tous ces éléments de réponse expérimentaux ne sont cependant pas suffisants pour affirmer que certains sujets ayant souffert ou souffrant de la maladie d’Alzheimer ont été soumis à une attaque virale préalable par l’HSV-1 de leur cerveau. Ces résultats constituent un ensemble d’évidences pouvant constituer un argument en faveur d’une relation de cause à effet. Comme pour ce qui concerne la bactérie buccale Porphyromonas gingivalis très commune la très grande majorité de la population est porteuse du virus HSV-1 qui se manifeste sporadiquement au niveau épidermique, ce virus restant « dormant » dans les terminaisons ganglionaires neuronales et les ganglions lymphatiques. Environ les deux tiers de la population sont porteurs du virus HSV-1 mais rien n’indique que ce virus soit impliqué dans tous les cas de maladies d’Alzheimer malgré les évidences présentées dans les travaux présentés dans ce billet et réalisés au département d’ingénierie biomédicale de la Tuft University dans le Massachusetts.

Source : http://advances.sciencemag.org/ May 25, 2020 ; 6 : eaay8828

 

 

 

https://jacqueshenry.wordpress.com/2019/01/27/maladie-dalzheimer-coup-de-theatre-terrifiant/

doi : 10.1016/S0140-6736(96)10149-5

 

 

Brève. Le « cervidé fou » (suite) : une infection bactérienne ?

Le 27 janvier de cette année 2019 j’avais laissé un billet sur ce blog au sujet d’une corrélation terrifiante entre la maladie d’Alzheimer et la présence d’un bactérie provoquant la périodontite, Porphyromonas gingivalis, une relation de cause à effet établie dans de nombreux cas après étude des cerveaux de malades décédés de cette maladie. Il y a quelques jours j’ai relaté l’épidémie nord-américaine de cervidés « fous » par analogie avec la « vache folle », en termes médicaux la maladie de Kreutzfeld-Jacob, une dégénérescence neuronale provoquée par une protéine. J’avais aussi mentionné que les tiques pouvaient transmettre cette maladie sans en apporter de preuves. J’ai fait des recherches et trouvé un article qui semble décrire que la maladie du « cervidé fou » serait provoquée par une bactérie parfaitement transmissible par des tiques outre la maladie de Lyme. Il s’agit également d’une bactérie vivant en symbiose avec de nombreux arthropodes mais aussi des plantes et dont certaines protéines ont été identifiées comme présentes dans le cerveau de moutons souffrant de scrapie, une autre forme de la maladie de « la vache folle ». Il s’agit de Spiroplasma mirum (illustration). Je laisse le soin à mes lecteurs de se reporter à l’article en accès libre (voir le doi, en anglais) pour se faire une idée du danger encouru lorsque l’on se fait piquer par un (ou une) tique. Tout aussi terrifiant que Porphyromonas gingivalis …

Le fluor dans l’eau : une disposition législative dangereuse pour la santé mentale

C’est une nouvelle assez alarmante qui semble être passée inaperçue : enrichir l’eau du robinet considérée comme potable et utilisée pour la cuisine avec du fluorure de sodium est plutôt néfaste pour la santé cérébrale. Qui dit santé cérébrale pense tout de suite aux maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer. Et c’est bien le souci qu’avait fait ressortir une étude pourtant parue en 2001 (PMID : 11275672). De quoi s’agit-il au juste ? Les autorités politiques, qui comme chacun sait sont toujours à la pointe pour prendre des décisions bénéfiques concernant la santé des citoyens, se sont lourdement trompées en instaurant la fluoration systématique de l’eau du robinet. Certes le motif était louable puisqu’il s’agissait d’améliorer la santé dentaire et peut-être celle des os. Ces même autorités ont tout simplement oublié que la glande endocrine pinéale, aussi appelée épiphyse, est très sujette à des phénomènes de calcification qui peuvent apparaître dès l’âge de 15 ans et qui s’accentuent avec l’âge. La glande pinéale que René Descartes avait désigné comme le siège de l’âme est en réalité une glande endocrine qui a pour fonction de synthétiser la mélatonine à partir de la sérotonine et qui est un régulateur du cycle circadien indispensable pour, si l’on peut dire et pour faire bref, bien dormir.

Le souci avec cette fluoration de l’eau est que des cristaux de fluorure de calcium s’accumulent dans cette glande et que la concentration en fluor dans la glande pinéale est supérieure à celle observée dans les os. Normalement ces concentrations sont sensiblement identique et cette indication signifie qu’il serait formellement déconseillé d’être en contact avec une quelconque forme de fluor. Alors pourquoi continuer à fluorer l’eau puisque d’une part aucune fonction physiologique de cet ion n’a jamais pu être prouvée et que d’autre part ce fluor a tendance à s’accumuler dans l’épiphyse créant des dommages irréversibles. D’abord pourquoi l’épiphyse est-elle si sensible à ces phénomènes de calcification, tout simplement parce cette minuscule partie du cerveau est une exception : elle n’est pas protégée par la barrière cérébrale. Au cours de l’évolution cette glande dérive histologiquement d’un « troisième oeil » dont le vestige existe encore chez les reptiles. Et effectivement le type de neurones retrouvé dans cette glande ressemble à celles retrouvées dans la rétine.

Les dysfonctionnements de la glande pinéale sont associés à la maladie d’Alzheimer, aux troubles bipolaires, à la dérégulation des rythmes circadiens, à l’insomnie, à la schizophrénie ou encore aux troubles du sommeil. Ça fait beaucoup ! Mais bien pire encore les personnes dépressives utilisant du Prozac (fluoxetine) se soumettent volontairement à des doses massives de fluor au cours de leur traitement et cette thérapeutique anti-dépressive ne fait qu’aggraver le mal ! Et cet effet pervers du Prozac a pu être démontré avec des rats auxquels la glande pinéale a été enlevée par micro-chirurgie : ils ne répondent plus à l’administration de Prozac. En d’autres termes le Prozac annihile les fonctions de cette glande en accélérant en son sein les dépôts de fluorure de calcium. Belle image d’un résultat sanitaire catastrophique presque à l’échelle de tous les pays de l’OCDE exceptés le Japon et l’Allemagne qui ont banni la fluoration de l’eau, deux pays qui n’ont pas pris le risque de « calcifier l’âme ».

Source : greenmedinfo.com, illustration mélatonine

Parkinson et Alzheimer : les femmes plus souvent atteintes

^{Une nouvelle étude réalisée aux Pays-Bas sur 12000 personnes suivies depuis l’âge de 45 ans confirme que les femmes sont plus fréquemment atteintes au cours de leur vie par des maladies neurodégénératives en comparaison des hommes. Près de la moitié des femmes seront atteintes des maladies de Parkinson ou d’Alzheimer alors que seulement un tiers des hommes en souffriront. La santé de ces personnes a donc été suivie dès l’âge de 45 ans entre 1990 et 2016. Durant cette période 1489 d’entre elles ont été atteintes de la maladie d’Alzheimer, 263 de la maladie de Parkinson et 1285 ont souffert d’un accident vasculaire cérébral avec des séquelles incurables.}

^{En d’autres termes à l’âge de 45 ans les femmes ont 26 % de chance de développer l’une ou l’autre de ces trois maladies alors que pour les hommes les chances ne sont que de 13,7 %. À 45 ans on n’a que peu de chances de souffrir de l’une de ces trois maladies et le corps médical se focalise plutôt sur les cancers, le surpoids et le diabète. Par conséquent, compte tenu du fait que l’hypertension artérielle, les troubles cardiaques, un taux de cholestérol élevé et le diabète de type 2 sont considérés comme des facteurs favorisant l’apparition de l’une ou l’autre des trois affections cérébrales mentionnées ci-dessus, il paraît important selon cette étude de surveiller de près ces quatre paramètres dès l’âge de 45 ans.}

^{Comme le suggère enfin cette étude, puisqu’il n’existe encore pas de traitement pour prévenir ou atténuer significativement la progression des maladies de Parkinson et Alzheimer, la priorité absolue, dès l’âge de 45 ans, est d’avoir une alimentation équilibrée, de contrôler son poids, de s’abstenir de fumer, de rester physiquement actif, de boire des boissons alcoolisées modérément et de surveiller la tension et le taux de cholestérol pour repousser autant que faire se peut l’apparition des ces maladies. Autant dire que cette étude n’a pas apporté beaucoup d’éléments nouveaux mais seulement une confirmation qu’il vaut mieux prévenir que guérir et avoir une vie de spartiate, ce que je n’ai pas vraiment choisi sachant que d’une manière ou d’une autre on est tous condamnés à mourir …}

^{Source : http://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2018-318650}

Alzheimer et homéopathie : même combat !

Par décret paru au Journal Officiel de la République Française le Premier Juin 2018 les 4 spécialités et leurs génériques prescrites pour non pas soigner la maladie d’Alzheimer mais en retarder l’évolution ne sont plus remboursées par la sécurité sociale française. Il s’agit de l’Aricept ou Donepezil, de l’Exelon (rivastigmine), de la Galantamine (ou Reminyl) et de la Memantine (Ebixa). Il est opportun de rappeller ici que les « spécialités » de l’homéopathie sont toujours remboursées par la sécurité sociale. Mais là n’est pas le fond du problème, encore que … La réalité est tout autre : depuis plus de 15 ans aucun des 500 essais cliniques réalisés dans le domaine du traitement de la maladie d’Alzheimer n’a été couronné d’un quelconque succès. Outre les effets secondaires parfois difficiles à supporter de ces médicaments il s’agit en réalité de vaches à lait des laboratoires pharmaceutiques qui ont osé les mettre sur le marché en dépit des résultats décevants des essais cliniques qui n’ont jamais montré clairement de ralentissement de cette maladie ni de la démence progressive associée à la maladie de Parkinson. Il s’agit pour trois de ces spécialités d’inhibiteurs de l’acétyl-choline estérase, mode d’action qui n’a jamais été formellement montré comme pouvant infléchir l’évolution de ces démences. La quatrième spécialité, la Memantine, interfère avec le système glutamatergique neuronal sans toutefois affecter les jonctions synaptiques, fort heureusement !

C’était un peu difficile à comprendre mais dans la mesure où on ne connait pas encore les causes initiales – il y a probablement une conjonction de plusieurs éléments – de la dégénérescence neuronale, s’attaquer aux effets comme ce fut le choix des grands laboratoires pharmaceutiques n’est à l’évidence pas une solution. Alors que les traitements avec ces produits peuvent atteindre jusqu’à 500 euros par mois pour des résultats loin d’être satisfaisants il faut reconnaître que la décision du gouvernement français est justifiée au grand dam des médecins prescripteurs et des familles qui espèrent toujours une amélioration de l’état de santé de leurs proches. En effet si un malade va consulter son médecin il attend de lui (ou d’elle, qu’on ne m’accuse pas de sexisme) une prescription : c’est rassurant. Alors pourquoi ces mêmes médecins ne prescriraient-ils pas des « spécialités homéopathiques » – qui sont elles toujours remboursées – pour traiter les maladies neurodégénératives puisque tous ces produits coûteux n’ont qu’un effet placebo comme les médicaments homéopathiques ?

Alzheimer : une étude de cas clinique apporte des éclaircissements

Il y a quelques jours un billet de ce blog relatait le « refroidissement » corporel au cours de la vieillesse comme facteur favorisant l’apparition de la maladie d’Alzheimer en utilisant un modèle murin. La température corporelle met en jeu l’activité thermique des mitochondries qui brûlent des combustibles sans produire d’énergie mais seulement de la chaleur. Il y a tout lieu de penser que ces mêmes mitochondries soient au coeur du problème de cette maladie, pas seulement au niveau de la régulation de la température du corps mais également dans le processus complexe de détoxification cellulaire.

Cette hypothèse vient assez élégamment d’être confirmée par un groupe de biologistes de l’Université de Bergen en étudiant un cas familial de maladie génétique détecté dans un petit village norvégien de moins de 200 habitants. Les parents eurent 5 enfants et parmi les 4 survivants tous ont souffert de neuropathies, de symptômes psychiatriques ou neurologiques. Deux d’entre eux acceptèrent de se soumettre à des examens cliniques approfondis dont initialement une imagerie par résonance magnétique de leur cerveau. Il apparut tout de suite de profondes modifications structurales au niveau du cérébellum et du thalamus. L’homme âgé maintenant de 68 ans et souffrant d’ataxie, une difficulté à coordonner les mouvements musculaires, accepta que le corps médical procède à une biopsie musculaire. De cette biopsie il fut procédé à l’immortalisation de cellules de type fibroblastes afin d’étudier en détail leur métabolisme général. En comparant l’étude génomique du frère et de la soeur il fut rapidement évident que chacun d’entre eux était porteur d’une mutation sur un gène situé dans le chromosome 10 codant pour une activité enzymatique présente dans les mitochondries appelée PITRM1, acronyme de PITRilysine Metallopeptidase 1. Cet enzyme a pour fonction de couper la séquence peptidique signal facilitant le transport des protéines synthétisées dans la cellule et devant être transportées dans la mitochondrie. Ce transport est facilité spécifiquement par cet allongement (peptide signal) qui devient alors inutile quand la protéine a atteint le compartiment mitochondrial. C’est un peu complexe mais ce résultat obtenu à partir d’un cas familial rarissime sinon unique de mutation génétique met en évidence le rôle des mitochondries dans les processus de détoxification.

En effet ces mêmes organites issus des fibroblastes immortalisés et ne possédant donc pas cet enzyme PITRM1 renferment des quantités anormales de protéine beta-amyloïde (Aβ ), l’un des marqueurs de la maladie d’Alzheimer. De plus il est apparu évident que la fonction mitochondriale en général était globalement altérée en particulier au niveau de la consommation d’oxygène. Une mutation rendant l’enzyme PITRM1 inactif est létale comme cela a été montré avec des souris. Dans ce cas familial étudié en détail l’enzyme n’est pas inactif mais instable : il ne peut durablement remplir sa fonction de détoxification. C’est ce qui a été observé avec les mitochondries des fibroblastes mutants immortalisés et des souris recombinantes où le gène défectueux d’origine humaine a été introduit.

Cette étude de cas familial démontre donc l’effet toxique de la présence de protéine beta-amyloïde à l’intérieur même des mitochondries, un sujet controversé, et le rôle majeur de détoxification joué par ces organites subcellulaires. Quant à relier la baisse de température corporelle avec l’âge avec une altération de cette fonction mitochondriale de détoxification, il n’y a qu’un pas à franchir et il est clair que des études ultérieures arriveront à le montrer formellement. Peut-être entrevoit-on une explication satisfaisante du pourquoi et du comment de l’apparition de la maladie d’Alzheimer.

Source : EMBO DOI 10.15252/emmm.201505894 en accès libre

Maladie d’Alzheimer : un refroidissement du cerveau ?

La température du corps est contrôlée par l’hypothalamus et des organes tels que le foie, le coeur, les muscles qui produisent de la chaleur pour maintenir cette température à une valeur proche de 37 degrés. Pour parfaire cette régulation et en cas d’urgence, par exemple quand on se trouve dans un environnement froid, l’organisme s’arrange pour « brûler » à perte des graisses qu’il trouve principalement dans le tissu adipeux brun. En effet, contrairement au tissu adipeux blanc devenant souvent pratiquement inutile à l’organisme sinon pour défigurer la silhouette, le tissu adipeux brun présente cette couleur caractéristique car ils est riche en mitochondries. Les mitochondries sont les centrales thermiques de l’organisme et elles sont capables de brûler du glucose, leur carburant habituel, mais aussi des acides gras et bien d’autres déchets cellulaires. Leur rôle est de fournir de l’énergie sous forme d’ATP mais aussi de la chaleur.

Avec l’âge, la température du corps a tendance à diminuer et par exemple la consommation de glucose dans certains tissus, dont le cerveau, diminue également. Dans le cas de la maladie d’Alzheimer (AD) cette hypothermie peut être prononcée malgré le fait qu’il n’existe pas de données précises à ce sujet, et la consommation de glucose au niveau de l’hypothalamus s’effondre. La température du corps varie aussi au cours de la journée et a tendance à diminuer lors des phases de sommeil. Chez les personnes souffrant d’AD ce refroidissement nocturne tout relatif puisqu’il n’est que de un degré voire un peu plus est retardé en comparaison de sujets sains du même âge. Y aurait-il alors une relation de cause à effet (ou l’inverse) entre cette diminution de la température corporelle et l’AD ?

C’est ce qu’a tenté d’élucider une équipe de biologistes de l’Université Laval à Québec dirigée par le Docteur Frederic Calon en utilisant le modèle murin maintenant largement utilisé de la maladie d’Alzheimer, des souris transgéniques exprimant en vieillissant la protéine tau et la protéine beta-amyloïde, marqueurs de cette maladie, et qui, en outre, présentent des déficiences cognitives caractéristiques. Il s’agit de souris homozygotes dites 3xTg-AD. Comment explorer l’effet de la température sur l’évolution de l’AD ? Tout simplement en soumettant les souris à de basses températures et en suivant l’évolution de l’apparition de plaques amyloïdes, de la protéine tau et de divers autres marqueurs comme l’expression d’une protéine appelée UCP1, acronyme de uncoupling protein, encore appelée thermogénine, qui intervient dans la régulation de la fonction particulière des mitochondries à produire de la chaleur au niveau précisément du tissu adipeux.

Quand les mitochondries sont « découplées » elles consomment de l’énergie dans le seul but de produire de la chaleur, un peu comme si une centrale électrique brûlait du charbon sans produire d’électricité. Et ce processus se situe essentiellement dans le tissu adipeux brun. En soumettant les souris au froid l’activité métabolique du tissu adipeux brun est augmentée, certes, mais pas suffisamment pour réguler la température corporelle. Celle-ci diminue de près de 1,5 degrés quand les souris vivent à une température ambiante de 4 degrés pendant 24 heures voire plus, alors que l’expression de l’UCP1 est accélérée. Tout se passe donc comme si l’organisme de ces souris génétiquement modifiées n’arrivait pas à répondre au stress thermique malgré les marqueurs indiquant que pourtant le tissu adipeux brun est parfaitement stimulé pour remplir sa fonction de régulation de la température. De plus l’exposition au froid a également pour résultat d’accélérer la modification de la protéine tau sans pour autant modifier significativement l’évolution de la protéine amyloïde beta. Quant aux fonctions cognitives des souris, il n’est malheureusement pas facile de les quantifier au cours de cette exposition au froid car les souris sont engourdies et ne répondent pas aux sollicitations de l’expérimentateur.

Pour tenter d’élucider ce qui se passe intimement au niveau cellulaire en exposant ces mêmes souris à une température externe de 28 degrés, il y a comme un retour à la normale. Pour les humains et les souris cette température est le point dit de thermoneutralité : l’organisme n’a plus besoin de dépenser d’énergie pour maintenir sa température à 37 degrés et il n’a pas non plus besoin de dépenser de l’énergie pour se refroidir. Chez l’homme la température de thermoneutralité se situe entre 25 et 30 degrés. La thermorégulation est commandée par l’hypothalamus via le système nerveux sympathique et il s’agit d’un processus complexe, les mitochondries du tissu adipeux y jouant un rôle central. Comme les maladies neurodégénératives semblent également être provoquées par un mauvais « nettoyage » des déchets apparus lors de la sénescence et de la mort des cellules, les mitochondries jouent également un rôle loin d’être négligeable dans ce nettoyage en particulier pour satisfaire à la demande en énergie.

Lors du vieillissement de l’organisme les mitochondries sont particulièrement vulnérables, comme l’a montré l’équipe du Docteur Hayashi (voir le lien sur ce blog), à la disponibilité en glycine qui dépend d’activités enzymatiques présentes dans le cytoplasme et dont l’expression est programmée par le noyau. La chute de cette disponibilité en glycine perturbe la capacité respiratoire des mitochondries au point d’induire des perturbations de l’ensemble de l’état métabolique de la cellule et par voie de conséquence de provoquer dans l’organisme des phénomènes inflammatoires délétères.

Est-ce aussi le cas pour la régulation thermique qui se dégrade au cours du vieillissement et l’apparition de la maladie d’Alzheimer ? Il faudra encore réunir de nombreuses évidences pour comprendre exactement ce qui se passe intimement dans les cellules et leurs mitochondries dont évidemment et en particulier les neurones.

Au cas où, je vais continuer à avaler une dizaine de grammes de glycine chaque jour …

Source : Neurobiology of Aging (2016), doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2016.03.024 , article aimablement communiqué par le Docteur Calon qui est ici vivement remercié.

https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/06/08/rester-jeune-tres-simple-gavez-vous-de-glycine-acide-amino-acetique/

Etat des recherches sur la maladie d’Alzheimer

Alois Alzheimer (Wikipedia)

Comme on ne peut pas procéder à des expérimentations directes sur les êtres humains, la mise au point d’une lignée de souris transgéniques développant tous les symptômes de la maladie d’Alzheimer (AD) a largement contribué à préciser le mécanisme ou plutôt maintenant « les » mécanismes d’apparition de cette maladie, car il y a une succession d’étapes dans le développement de cette maladie. On sait par exemple que le cerveau produit naturellement la protéine amyloïde beta et qu’il lui faut environ 4 heures pour l’éliminer. Si ce processus d’élimination vient à s’allonger alors un fragment de cette protéine peut s’accumuler et former des dépôts qui au final tuent les neurones. Le processus d’élimination des déchets du cerveau utilise la voie dite glymphatique qui filtre le liquide céphalo-rachidien et relargue les métabolites et les déchets indésirables dans le liquide interstitiel pour être ensuite pris en charge par la circulation sanguine. Ce système ressemble un peu au rôle du système lymphatique pour « nettoyer » d’autres organes. Avec les souris transgéniques triplement modifiées génétiquement pour reproduire les trois symptômes de la maladie d’Alzheimer (3xTg-AD), à savoir surproduire le précurseur de la protéine amyloïde beta, la preseniline et la protéine tau, quand on anesthésiait ces souris et selon la position dans laquelle on les laissait pour dormir, l’élimination du fragment 46 de la protéine amyloïde s’effectuait presque normalement si elles dormaient sur le côté contrairement aux positions sur le ventre ou sur le dos. Il ne s’agit pas du tout d’une découverte anecdotique : l’élimination des protéines déchets a été suivie par imagerie (IRM) du cerveau des souris. Ce résultat rejoint les études récentes relatives à la qualité du sommeil dans le développement des maladies neurodégénératives.

Ces mêmes souris ont permis d’y voir un peu plus clair au sujet de l’influence du métabolisme des acides gras dans le cerveau sur l’apparition de la maladie. Cette dernière étude tout à fait remarquable parue dans le dernier numéro de la revue Cell Stem Cell a montré que parallèlement aux autres symptômes développés par les souris transgéniques il y avait une accumulation anormale de triglycérides. En soi il ne s’agit pas d’un scoop scientifique puisqu’Alois Alzheimer lui-même avait décrit cet état de choses en 1907 en colorant des coupes de cerveau de patients morts de la maladie. Un ensemble d’études épidémiologiques a permis d’établir une relation de cause à effet entre l’apparition de la maladie d’Alzheimer (AD) et des conditions métaboliques périphériques dégradées comme la résistance à l’insuline, l’obésité et les troubles du métabolisme des lipides, ces trois désordres étant souvent associés. Avec ces souris transgéniques il a été possible de déterminer la nature des triglycérides s’accumulant sous forme de gouttelettes au niveau de l’épendyme, le tissu glial sous-jacent au cortex préfrontal, entre autres régions du cerveau, en contact avec la cavité ventriculaire baignée de liquide céphalo-rachidien, interface justement impliqué dans l’élimination des déchets cérébraux dont il était fait mention plus haut.

Organisation du système glymphatique (Wikipedia)

L’astuce de l’approche expérimentale choisie dans cette étude a consisté à mettre en œuvre une technique de désorption au micron près à l’aide d’un laser directement sur les coupes de tissu cérébral couplée à un spectrographe de masse. Il n’existe en effet pas de techniques suffisamment spécifiques pour déterminer la nature au niveau cellulaire des lipides accumulés sous forme de micro-gouttelettes.

L’enrichissement pathologique en acide oléique des triglycérides ainsi déterminés a été attribué à une perturbation du métabolisme lipidique cérébral. La situation semble donc se clarifier un peu car ce dérèglement du métabolisme des triglycérides cérébraux semble être l’un des signaux les plus précoces de l’apparition de la maladie d’Alzheimer. Cette accumulation de lipides à cet endroit précis du cerveau contribue à l’empoisonnement progressif du cerveau conduisant au développement de la maladie. La figure tirée de l’article paru dans Cell Stem Cell (voir le lien) représente des coupes de tissu cérébral humain au niveau de la zone sous-ventriculaire du lobe frontal. La lumière sur la gauche des clichés est le ventricule. Les points rouges sont les accumulations de gouttelettes de triglycérides anormalement enrichis en acide oléique (CTRL : contrôle, AD : Alzheimer).

Source : Hamilton et al., Aberrant Lipid Metabolism in the Forebrain Niche Suppresses Adult Neural Stem Cell Proliferation in an Animal Model of Alzheimer’s Disease, Cell Stem Cell (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2015.08.001

Article aimablement communiqué par le Docteur Karl Fernandes de la Faculté de Médecine de l’Université de Montréal.

La pharmacologie de haute précision, c’est déjà la réalité.

Regeneron, une société de biotechnologies créée en 1988, s’intéressa initialement aux facteurs de régénération cellulaire, comme son nom l’indique ( http://www.regeneron.com/ ). Puis cette firme se diversifia dans le traitement de certaines formes de tumeurs cancéreuses vascularisées avec des inhibiteurs de l’angiogenèse (Aflibercept, une protéine recombinante) dont j’ai parlé dans un des billets de ce blog qui ont vu une application inattendue dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Depuis quelques mois Regeneron a changé de braquet en se lançant dans un programme ambitieux d’identification de gènes dont l’expression est défectueuse dans l’espoir d’intervenir directement sur ces derniers. Pour atteindre ce but, cette société s’est associée avec le système de santé de Pennsylvanie appelé Geisinger qui a accepté le libre accès aux dossiers médicaux de 250000 volontaires qui vont tous avoir, en prime, la totalité de leur ADN exprimé séquencé.
Une telle approche est maintenant permise sur le strict plan financier car séquencer un génome humain complet demande environ 48 heures de fonctionnement d’une machine entièrement automatique et le prix de revient de l’opération est maintenant de l’ordre de 1500 dollars. Il faut rappeler que le premier séquençage du génome humain coûta environ 3 milliards de dollars et dura 13 ans. Il y a encore 5 ans une telle analyse revenait à 20000 dollars. Les machines de séquençage, couplées à des super-ordinateurs, envahissent donc le domaine bio-médical et pharmaceutique et Regeneron a déjà identifié 250 cibles potentielles pour des drogues soit existantes soit à créer afin de traiter des situations cliniques aussi triviales que l’hypercholestérolémie ou encore l’obésité. Il s’agit d’une nouvelle application aux retombées potentielles considérables qu’on peut définir comme un ciblage par des drogues de défauts génétiques mineurs.

Dans un passé encore récent, une telle recherche était longue et extrêmement coûteuse car on partait un peu dans tous les sens et en quelque sorte à l’aventure. Un exemple suffit à illustrer la différence d’approche : on a découvert un peu par hasard que dans un petit village d’Italie beaucoup de personnes avaient presque le privilège d’avoir des taux de cholestérol et de triglycérides très faibles. On a recherché des descendants des familles originaires de ce village du nom de Campodimele et une grande majorité d’entre eux sont porteurs d’une mutation du gène Angptl3 et il a fallu près de 20 années pour comprendre quelle était la cause de ce phénomène et comment on pouvait l’interpréter pour imaginer une drogue pouvant agir sur l’expression de ce gène dont le produit est un facteur régulant le recyclage des lipides au niveau du foie. Les amateurs peuvent lire l’article en libre accès paru en 2010 ( DOI: 10.1056/NEJMoa1002926 ). Regeneron a déjà identifié 100 personnes porteuses de cette mutation sur les premiers 35000 séquençages déjà effectués, sans avoir été contraint d’aller dans un village perdu d’Italie pour retrouver la généalogie de personnes ayant peu de cholestérol et de triglycérides dans leur sang. Regeneron ne cible que les gènes exprimés, soit environ 2 % de la totalité de notre ADN et une analyse, plus rapide que celle de la totalité de l’ADN revient à seulement 700 dollars mais il y a un débat actuel au sujet de cette approche car les zones non codantes de l’ADN comprennent aussi des séquences régulatrices et il est probable que l’approche limitée de Regeneron passe à côté d’aspects intéressants de certains « défauts » génétiques pouvant éventuellement être pris en charge par des thérapeutiques du genre microRNA ou CRISPR.

On entre donc dans la médecine de précision au niveau moléculaire et Regeneron, en partenariat avec Sanofi, espère sortir une molécule anti-cholestérol qui bloque le produit du gène PCSK9 impliqué dans l’homéostase du cholestérol et des LDLs. On s’est en effet rendu compte que les personnes présentant une mutation sur ce gène rendant son produit inactif présentaient des taux de cholestérol anormalement bas. Le chiffre d’affaire escompté pour ce produit serait de l’ordre de 4 milliards de dollars annuellement d’ici 4 années.

Dans la même veine, la société Amgen a acheté le fichier génétique de 2636 Islandais afin de découvrir pour quelle raison les habitants de ce pays avaient un plus gros risque de souffrir de la maladie d’Alzheimer que d’autres populations. Il en est de même pour des fichiers de malades souffrant de la maladie de Parkinson ou de lupus. Reste à contrôler ces travaux car l’approche choisie peut aussi déboucher sur des abus en tous genres : pourquoi pas une drogue pour modifier la couleur des cheveux ou de la peau ? On est donc à un véritable tournant dans l’approche pharmacologique et l’avenir sera passionnant et plein de surprises.

Source et illustrations : Reuters