L’homme de Neandertal et l’homme moderne : une longue histoire de sexe !

 

Il y a seulement quelques semaines, le 12 octobre 2017, il était question sur ce blog, encore une fois, des Néandertaliens et ce billet mentionnait le fait troublant relatif à l’absence de toute trace d’ADN mitochondrial d’origine néandertalienne chez l’homme moderne alors qu’il est maintenant acquis que nos ancêtres venus d’Afrique il y a une centaine de milliers d’années ont eu des relations sexuelles avec les Néandertaliens qu’ils rencontrèrent jusqu’à ce que ces derniers disparaissent il y a environ 40000 ans. L’hypothèse était alors que la descendance femelle du résultat de ces croisements était stérile puisque l’ADN mitochondrial est exclusivement transmis à la descendance par la mère.

Tout a été remis en question récemment à la suite de travaux réalisés en Allemagne à l’Université d’Ulm sous la direction du Docteur Johannes Krause et il est apparu que le mélange homme moderne-homme primitif de Neandertal a eu lieu beaucoup plus tôt. Cette découverte a été rendue possible avec les moyens sophistiqués d’investigation et un affinement des techniques de prélèvement de l’ADN aussi bien nucléaire que mitochondrial pour leur séquençage ainsi que d’autres restes comme le collagène dans les fragments d’os à des fins de datation.

Le travail a été réalisé sur un fragment de fémur retrouvé dans la grotte de Hohlenstein-Stadel dans le Jura souabe dans le sud-ouest de l’Allemagne (illustration). Apparemment les restes de cet homme, répondant au nom de code HST, avaient été dévorés par une bête sauvage et l’os (illustration Nature Com, voir le doi) découvert en 1937 a pu être précisément situé dans le temps à moins 124000 ans. Cette datation a été basée sur les teneurs en carbone-13 et azote-15 du collagène de l’os par comparaison avec des fossiles d’animaux, une sorte de calendrier très précisément corrélé aux « horizons » des sédiments marins.

La surprise a été le séquençage de l’ADN mitochondrial provenant de cet os d’un sujet mâle, sexe déterminé par la présence du chromosome Y dans son ADN nucléaire. Cet ADN mitochondrial s’est révélé provenir de l’homme moderne. Il y a donc 124000 ans l’homme de Neandertal HST avait déjà perdu son ADN mitochondrial ancestral tout comme son homologue de l’Altaï datant lui de 130000 ans. Que s’est-il donc passé en des temps bien plus reculés qu’on ne le pensait jusqu’à ces travaux ?

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Compte tenu de l’horloge décrivant la fréquence des mutations chez l’homme et donc également des Néandertaliens l’équipe du Docteur Krause a conclu qu’il y a 270000 ans avec tout de même une fourchette d’incertitude, quelque part au Moyen-Orient, des hommes pré-modernes venus d’Afrique se sont mélangé avec des Néandertaliens et ces derniers ont hérité de leur ADN mitochondrial en totalité ! Les illustrations ci-dessous représentent donc le nouvel arbre « généalogique » de l’homme dans lequel figure en rouge la provenance africaine et en bleu la provenance européenne. La branche « Neandertal » européenne provenant d’Afrique a divergé de celle des Denisovans il y a 600000 ans et de l’homme moderne (du moins son ancêtre direct) il y a 720000 ans et l’homme de Neandertal s’est re-mélangé génétiquement il y a 270000 ans à la suite d’un épisode « out of Africa » bien antérieur à celui de l’Homo sapiens sapiens moderne qui, lui, a quitté l’Afrique il y a 100000 ans.

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Les proto-néandertaliens de la grotte de Sima de Los Huesos en Espagne possédaient un ADN mitochondrial très différent de celui de HST et divergèrent de ce dernier il y a 430000 ans. Il est utile de rappeler que l’homme archaïque a divergé du chimpanzé il y a environ un million et demi d’années pour resituer dans le temps cette longue histoire de l’évolution de l’homme qui ne manquait pas de saveur charnelle …

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Source et illustrations : Nature communications, doi : 10.1038/ncomms16046 article en accès libre pour les curieux. Grotte de Hohlenstein-Stadel : crédit Université de Ulm. Et aussi ainsi que bien d’autres billets sur ce blog :

https://jacqueshenry.wordpress.com/2017/10/12/comment-vivaient-nos-cousins-les-hommes-de-neandertal/

Un bébé avec deux mamans et un papa !

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C’est après avoir eu deux enfants souffrant d’une maladie génétique grave véhiculée par l’ADN mitochondrial qu’un couple de Jordaniens a décidé de recourir à une expérimentation maintenant bien maitrisée avec des singes en laboratoire : faire appel à une mère donneuse d’ovocyte pour que l’enfant à naître soit exempt de cette maladie. Il s’agit d’une donation de mitochondries puisque ces organites sub-cellulaires fournisseurs d’énergie ne sont transmis que par la mère. L’ADN des mitochondries ne code que pour 37 gènes et si l’un d’entre eux porte une mutation, celle-ci est en général létale car elle entraine de graves troubles du métabolisme énergétique.

L’oeuf de la mère donneuse a donc été débarrassé par micromanipulation de son gamète (ou noyau) puis dans lequel a été implanté celui de la mère génétique. Le nouvel oeuf ainsi produit contenait donc des mitochondries saines provenant de cette « mère » donneuse. L’oeuf a alors été fécondé par les gamètes du père (les spermatozoïdes) et l’oeuf fécondé a été implanté dans l’utérus de la mère biologique. La grossesse s’est déroulée normalement et le corps médical a attendu quelques mois après la naissance pour être certain que l’enfant ne souffrait pas de cette mutation qui avait été transmise auparavant à deux reprises à deux de ses enfants décédés l’un à l’âge de six ans et l’autre à 8 mois. Il s’agit d’un cas relativement rare car l’incidence de la transmission d’une telle mutation est de l’ordre de 1 % malgré le fait que la mère possède pourtant près du quart de ses mitochondries porteuses de cette mutation et par conséquent défectueuses. Il s’agit du syndrome de Leigh qui atteint le système d’oxydation des mitochondries entrainant une acidose fatale à relativement court terme due à l’accumulation d’acide lactique dans le sang et le liquide céphalo-rachidien et provoquant des dommages généralisés tant musculaires que neurologiques conduisant à une mort rapide.

Les parents se sont adressé au New Hope Fertility Center de New-York et la « manipulation » mitochondriale proprement dite a été effectuée au Mexique car elle est interdite aux USA. Ce n’est pas une première mondiale car d’autres enfants sont nés de « deux » mères et d’un père mais seul un quart de ces enfants particuliers purent survivre. La manipulation effectuée à Londres fut en effet un peu différente dans la mesure où l’ovocyte de la mère biologique fut vidé de son contenu cytoplasmique qui fut remplacé par celui d’une « mère » donneuse de mitochondries. Le problème dans ce cas est qu’il reste trop de mitochondries défectueuses dans l’ovocyte ainsi manipulé. L’approche choisie par le Docteur John Zhang du New Hope Fertility Center semble donc être la mieux adaptée pour cette thérapeutique génétique d’un nouveau genre.

Source : New Scientist

Le cancer contagieux du chien : toute une histoire …

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La tumeur sexuellement transmissible du chien est un des quelques rares cancers contagieux qui soient connus. Pour cette tumeur génitale du chien, le mâle au niveau du pénis et la femelle au niveau de la vulve, on croyait qu’il pouvait s’agir d’un virus provoquant ce cancer qui se développe rapidement en forme de chou-fleur comme c’est le cas du cancer du col de l’utérus chez la femme provoqué par le HPV (human papilloma virus). De récentes études ont montré qu’il n’en est rien et que la transmission s’effectue via des cellules cancéreuses préexistantes.

Il s’agit de la plus vieille lignée cellulaire cancéreuse connue puisque son apparition est estimée remonter à plus de 11000 ans. Comme la domestication du chien par l’homme est considérée comme antérieure l’hypothèse la plus couramment admise est un goulot d’étranglement génétique dans l’évolution du chien lorsqu’il fut justement domestiqué par l’homme. C’est l’hypothèse qui expliquerait que le diable de Tasmanie soit également susceptible à un cancer contagieux.

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L’étude a concerné 449 tumeurs récoltées dans les 5 continents et l’étude du génome mitochondrial de ces tumeurs et de celui de 590 chiens également répartis dans le monde. Il est apparu que le groupe phylogénétique A (on dit clade) des cellules tumorales, bien que datant de 11000 ans selon la dérive génétique ou accumulation naturelle de mutations s’est scindé en 4 autres sous-clades au cours du temps mais relativement récemment comme l’indique la figure ci-dessous :

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En réalité il s’est produit un phénomène surprenant de transfert horizontal de portions de l’ADN mitochondrial de l’hôte de la tumeur créant ces sous-clades avec des réarrangements de cet ADN beaucoup plus facile à étudier que ceux de l’ADN nucléaire malgré le fait qu’il ne soit transmis que par la mère. Les clades 1 et 2 partagent un ancêtre commun depuis 460 ans alors que le nombre de mutations somatiques retrouvées dans le clade 2 est plus de deux fois inférieur. Ceci suggère bien un transfert horizontal entre l’ADN de l’hôte et les cellules tumorales. Le clade 3 divergea du clade 1 il y a 1244 ans alors que les clades 4 et 5 divergèrent de ce même clade 1 il y a respectivement 1690 et 585 ans. En se basant sur la dérive génétique de l’ADN mitochondrial humain les cellules tumorales canines toutes issues d’une première tumeur individuelle ont été soumises à des réarrangements génétiques par transfert horizontal au moins 5 fois durant les 2000 dernières années.

La répartition géographique des tumeurs (les couleurs des différents clades) est riche d’enseignements. Par exemple les chiens australiens souffrant de ce cancer n’ont été en contact avec un chien porteur qu’il y a au plus 116 ans quant aux tumeurs étudiées en Amérique Centrale et du Sud elles dérivent toutes d’un clone ne datant pas de plus de 511 ans soit 13 ans après le premier voyage de Christophe Colomb. La tumeur génitale du chien constituée de la plus vieille lignée cellulaire maligne connue est un exemple unique de recombinaison horizontale ayant permis aux cellules de « rajeunir » leur ADN mitochondrial au cours du temps, un mécanisme sélectif d’adaptation révélant des mécanismes biologiques inattendus qui sont apparus dans une ancienne lignée cellulaire qui, de ce fait, a survécu plus de 10000 ans.

Source et illustration : http://dx.doi.org/10.7554/eLife.14552

Comment s’est-on adapté à des climats différents : grâce à des mutations mitochondriales.

Puisque le climat va changer il est intéressant de comprendre comment nos ancêtres lointains se sont adapté à de nouvelles conditions climatiques au cours de leurs migrations et des alternances de périodes glaciaires.

Chaque cellule de notre corps a besoin d’énergie et pour produire de l’énergie à partir du glucose par exemple il faut un système hautement spécialisé qui ne peut pas se trouver n’importe où dans la cellule. C’est la raison pour laquelle chaque cellule contient plusieurs petites centrales de production d’énergie, les mitochondries. De nombreuses évidences sont en faveur d’une origine bactérienne et l’une d’elle est la présence d’ADN, 6 à 8 copies en moyenne dans chaque mitochondrie, qui code pour 13 protéines essentielles dans le processus de fourniture d’énergie. Plus surprenant, le code génétique utilisé par la mitochondrie est légèrement différent de celui du noyau cellulaire. La mitochondrie produit de l’énergie sous forme d’ATP (adénosine triphosphate) et ce qu’on appelle des équivalents réducteurs nécessaires pour une multitude d’étapes métaboliques sous forme de NAD+ ou NADP+ (nicotinamide adénine dinucléotide et sa forme phosphatée). Ces deux processus se situent le long de ce qui est appelé la chaine respiratoire où se trouve d’un côté l’oxygène et de l’autre le carburant, en général du glucose. Le long de cette chaine circulent des électrons dans un sens et des ions hydrogène, protons ou H+. C’est très schématique mais ce qui a intrigué les biologistes depuis de nombreuses années est que cette « chaine respiratoire », ce système quasiment électrique, nécessite des dizaines de protéines qui sont codées par l’ADN du noyau. Il fallait donc que la mitochondrie ait inventé un moyen d’importer ces protéines synthétisées non pas dans la mitochondrie mais dans la cellule.

Ce système de transport est extrêmement complexe et il a été très récemment élucidé (voir le premier lien) et il ressemble à ça :

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Plusieurs centaines d’activités enzymatiques sont nécessaires à la mitochondrie pour « brûler » du glucose et fournir de l’énergie mais la mitochondrie participe à de nombreux aspects du métabolisme cellulaire et pratiquement tout est « importé » de la cellule à travers ces sortes de pores situés dans les membranes mitochondriales. Les 13 protéines codées par l’ADN mitochondrial sont produites à l’intérieur de la mitochondrie et il faut donc que la grosse machine de synthèse des protéines soit également importée de la cellule.

Mais revenons à l’ADN mitochondrial (voir le lien) schématisé ainsi :

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Il n’est transmis que par la mère via les ovocytes qui contiennent plusieurs centaines de milliers de copies de cet ADN de mitochondries. Le spermatozoïde perd en effet au cours de la fertilisation de l’oeuf son unique et géante mitochondrie qui n’a servi qu’à produire de l’énergie pour actionner la flagelle pour sa migration. Cette transmission uniquement par la mère n’est pas unique à l’homme car elle se retrouve aussi chez les plantes et également les moisissures. Comme tout ADN celui de la mitochondrie est soumis à des mutations. Fort heureusement une mutation létale sur un des gènes codant pour les protéines essentielles à la production d’énergie pour la cellule ne peut pas être transmise à la descendance car l’ovocyte n’est pas viable. Dans la figure ci-dessus il est figuré une zone en bleu dite de contrôle ou « hypervariable » et c’est l’étude de l’évolution des mutations dans cette zone ainsi que celle des SNPs (Single Nucleotide polymorphisme) au sein des gènes codants qui permet d’établir une généalogie génétique remontant dans le temps et uniquement pour la mère. Si on veut faire le même type de travail pour le père il faut étudier les variations du chromosome Y ce qui est beaucoup plus complexe.

Là où les choses deviennent intéressantes après cette longue entrée en matière c’est le résultat qu’on a obtenu concernant l’adaptabilité de l’homme à des environnement différents. Les événements de SNPs font apparaître ce qu’on appelle des haplotypes sur le seul critère du polymorphisme induit par un SNP et les variants de chaque haplotype sont regroupés en haplogroupes. Comme l’ovocyte est capable d’effectuer une sélection, il est apparu au cours de l’évolution humaine des haplotypes mieux adaptés aux conditions environnementales en particulier climatiques. Il suffit en effet d’une infime variation dans la structure d’une ou plusieurs de ces 13 protéines codées par l’ADN mitochondrial pour que la mitochondrie produise de l’énergie sans trop produire de chaleur – un autre rôle majeur de la mitochondrie qu’il faut bien garder en mémoire – ou au contraire produire moins d’énergie au dépens d’une production de chaleur plus importante.

L’illustration ci-dessous montre la répartition des haplotypes mitochondriaux dans le monde (adaptée de Mitomap) :

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Par exemple les haplotypes Z, H ou encore J conduisent à une production de chaleur importante alors que le type M, pour ne prendre que cet exemple conduit à un haplotype pour lequel les mitochondries produisent peu de chaleur. On dit dans ce cas que le couplage entre production d’énergie et de chaleur est plus étroit, en d’autres termes le rendement est meilleur. On remarque aussi dans cette illustration qu’on a pu dater l’apparition des haplogroupes au cours des migration humaines depuis l’Afrique. Cette datation basée sur la dérive génétique au cours du temps est moins précise si on remonte plus loin dans le temps que celle obtenue avec l’ADN du noyau (voir le lien de ce blog) mais elle est très bien représentative de la chronologie des migrations depuis la dernière vague « out of Africa ».

On peut dire que l’adaptabilité de l’homme à son environnement provient de la sélection qui s’effectue dans l’ovaire avant même la fertilisation. Il s’agit d’un puissant moyen d’adaptation de l’homme. Il faut noter en conclusion que la transmission des SNPs mitochondriaux n’obéissent pas aux lois de Mandel en ce sens que seule la mère transmet ces caractères. Pour une nomenclature des haplogroupes voir le site mitomap. Je tiens à la disposition de mes lecteurs curieux les articles parus dans les journaux Cell et Science.

Note d’actualité : Quand Nadine Morano parle de race blanche, elle fait une grossière erreur : il n’y a pas de race blanche, il y a un super haplogroupe (pas nécessairement d’origine mitochondriale) qui fait que les gènes contrôlant la pigmentation de la peau sont peu exprimés ou peu fonctionnels. La notion de race humaine est un abus de langage idéologique et politique qui n’a rien à voir avec la science.

Liens :

Molecular architecture of the active mitochondrial protein gate

Takuya Shiota et al. Science 349, 1544 (2015); DOI: 10.1126/science.aac6428

www.mitomap.org/MITOMAP

http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.08.067

https://jacqueshenry.wordpress.com/2015/09/18/levolution-humaine-un-long-parcours-parfois-seme-dembuches/

Nos ancêtres lointains étaient des vraies bêtes de sexe !

J’avais il y a quelques jours disserté de la présence de régions non codantes de l’ADN qui sont en réalité des séquences d’origine virale qu’on a retrouvé entre autres échantillons dans l’ADN de la phalange d’une jeune fille découverte dans la grotte de Denisova dans l’Altaï. Le minuscule fossile a été daté à 40000 ans et il existe des différences notoires avec l’homme moderne ( https://jacqueshenry.wordpress.com/2013/11/21/ce-qui-fait-que-nous-sommes-nous-et-personne-dautre/ ) je n’y reviendrai pas. Séquencer de l’ADN datant de 40000 ans était déjà une prouesse en soi, mais pas mieux que le séquençage d’une partie de l’ADN de l’homme de Neandertal datant d’environ 100000 ans réalisé il y a quelques années. Si les conditions de « conservation » des restes proto-humains sont particulièrement favorables, les paléo-biologistes ont quelques chances de succès et c’est ce qu’a prouvé encore une fois l’équipe de Svante Pääbo du Max Planck Institute de Leipzig en réussissant à élucider la presque totalité de la séquence de l’ADN mitochondrial d’un Homo heidelbergensis qui a été retrouvé avec beaucoup d’autres restes proto-humains dans une grotte du nord de l’Espagne, la Sima de los Huesos, en français la fosse aux os. Le squelette qui a permis cette prouesse a été daté d’environ 500000 ans c’est-à-dire bien avant Neandertal ou la fille de Denisova.

Ce qui a permis de réaliser ce travail, c’est d’abord la puissance des machines de séquençage, mais c’est aussi la qualité de l’échantillon. Cette fosse aux os fait partie d’une grotte et est située à plus de 500 mètres de l’entrée. Il faut effectuer des reptations pénibles dans un tunnel étroit avant d’accéder au trou de 13 mètres de profondeur au fond duquel ont été retrouvé des dizaines d’ossements. La température de 10 degrés est quasiment stable ainsi que le taux d’humidité alors qu’en un demi million d’années le climat a oscillé entre des périodes glacières et des périodes chaudes. C’est la constance parfaite des conditions de température et d’hygrométrie qui ont permis à l’ADN de ne pas être totalement dégradé. L’autre avantage de l’ADN mitochondrial est qu’il se trouve présent en une multitude de copies dans les mitochondries et qu’il y a de surcroit plusieurs mitochondries dans chaque cellule. Au cours du vieillissement les bases puriques et pyrimidiques ont tendance à perdre des groupements aminés et c’est ce dernier point qui a aussi permis de faire la distinction entre l’ADN en question et les contaminations pouvant provenir aussi bien des archéologues que des techniciens du laboratoire du Max Planck Institute.

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Même si les fragments d’ADN étaient rarement de plus de 50 bases les recoupements et l’établissement d’analogies ont finalement permis de reconstituer la presque totalité de ce petit bout d’information génétique datant d’une époque où on ressemblait encore beaucoup au singe, notre cousin le plus proche, et pas vraiment encore aux hommes modernes, n’en déplaise aux créationistes. Pour expliquer les résultats surprenants finalement obtenus, il faut rappeler que l’ADN mitochondrial n’est transmis à la descendance que par la mère alors que l’ADN du noyau ou ADN nucléaire provient pour moitié de la mère et pour moitié du père. Avec tous ces éléments en mémoire qu’a-t-on découvert ? D’abord l’Homo heidelbergensis, on le savait déjà, partageait des traits morphologiques faciaux avec l’homme de Neandertal comme des arcades sourcilières prononcées du genre de celles des chimpanzés pour se faire une idée, donc il semble qu’il était plus proche de Neandertal que des Denisovans, encore qu’on ne sait pas trop à quoi ressemblaient ces derniers, mais pourtant l’ADN mitochondrial de cet ancêtre commun supposé tant des Neandertaliens que des Denisovans est plus proche de l’ADN mitochondrial de ces derniers, les Denisovans, et plus éloigné de l’homme moderne. La seule explication possible pour ce résultat est qu’il y eut des métissages entre groupes proto-humains. Pour parler franc, nos ancêtres devaient être des vraies bêtes de sexe et toute créature qui ressemblait de près ou de loin à une femelle était bon pour que le mâle dominant puisse se soulager. Les femelles (les femmes?) transmettaient leur ADN mitochondrial comme on dit « horizontalement » en termes de généticien pour qu’on le retrouve chez les Denisovans avec plus de proximité, encore génétiquement parlant, que chez Homo heidelbergensis. Ces résultats ont également montré que l’Homo heidelbergensis et les Denisovans ont divergé du même ancêtre proche de l’homme de Neandertal il y a environ 700000 ans. Tout ça laisse rêveur. Pour le mot « horizontalement » je laisse mes lecteurs penser ce qu’ils veulent …

Source : Max Planck Institute