La perception de la douleur ne respecte pas la théorie du genre !

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On sait que les femmes sont plus sensibles à la douleur que leur contrepartie masculine. Les traitements dont le but est de juguler les douleurs chroniques peuvent être satisfaisants chez les hommes mais inefficaces chez les femmes et on ne sait toujours pas pourquoi il existe une telle différence. Or, au cours des études en laboratoire, les biologistes ont toujours eu tendance à privilégier les rats et les souris mâles pour leurs investigations. Il est donc de ce fait évident qu’un biais soit introduit dès les premiers travaux de recherche d’un nouveau médicament permettant de lutter contre les douleurs chroniques. Une nouvelle molécule active sur des rats mâles ne le sera pas nécessairement dans les mêmes proportions chez des rats femelles. Il devient donc opportun d’effectuer les essais en laboratoire sur des rongeurs des deux sexes puis les essais cliniques également répartis entre femmes et hommes.

En effet les mécanismes de la perception de la douleur au niveau de la moelle épinière et du cerveau viennent d’être explorés en détail et ça ne fonctionne probablement pas de la même façon chez les femmes et chez les hommes. Pour être inattendu, ce résultat pose néanmoins de réels problèmes tant éthiques que médicaux, car à l’évidence la théorie du genre est mise à mal. L’hypothèse initiale voulait que la douleur soit transmise du site d’une blessure ou d’une inflammation vers le cerveau via des cellules appelées microglia (peut-être de la microglie en français mais je n’en suis pas certain). L’étude réalisée à la McGill University au Canada sous la direction du Docteur Jeffrey Mogil montre que le mécanisme de transmission du signal de la douleur chronique aux neurones se fait bien par l’intermédiaire des cellules microgliales chez les souris mâles mais pas chez les souris femelles. Pour les femelles il s’agit de lymphocytes T.

Pour comprendre comment les choses se passent intimement il faut faire un petit rappel sur le rôle de ces cellules qui sont très proches mais tout de même différentes. L’ensemble cerveau-moelle épinière est isolé du reste de l’organisme par ce qu’on appelle la barrière méningée. Les anticorps ne peuvent pas traverser cette barrière et en cas d’agression microbienne le cerveau doit se « débrouiller » tout seul et ce sont ces petites cellules proches de celles de la glie, le tissu cellulaire de soutien des neurones, qui sont en charge de protéger l’ensemble du système cerveau-tronc cérébral. Les cellules microgliales sont en quelque sorte dormantes et en cas d’agression elles se multiplient, se déplacent comme des amibes et font leur travail de protection. Les cellules microgliales représentent environ 15 % de l’ensemble du matériel cellulaire du cerveau. Ces cellules interagissent avec les neurones et transmettent donc les signaux de douleur au cerveau. C’est le cas chez les mâles, du moins les souris, mais chez les femelles, ce sont des lymphocytes T qui font ce travail. Or les lymphocytes qui proviennent de la moelle osseuse ne sont pas censés traverser la barrière cérébrale. Cependant, l’organisme a trouvé une astuce pour qu’ils pénètrent dans l’espace cérébral quand ils sont encore peu différenciés puis ils restent dans le cerveau et jouent le rôle de sentinelle immunologique, pour faire bref. Chez les femelles ils ont aussi pour mission ce rôle de transmission des signaux de douleur vers les neurones.

Pourquoi existe-t-il cette différence liée au sexe, on n’en sait rien, bien qu’on ait une petite idée (voir infra) mais ce qui est maintenant certain c’est qu’il va falloir très sérieusement envisager une toute autre stratégie de recherche de médicaments anti-douleurs spécifiques pour les femmes car il n’y a aucune raison que cette situation très basique dans l’évolution du mécanisme de transmission de la douleur chez les souris soit différente chez les êtres humains.

On est donc confronté avec un dimorphisme fonctionnel lié au sexe. Les amateurs de la théorie du genre en auront pour leurs frais car finalement, et ce n’est pas du tout étonnant, même au niveau cellulaire cérébral, les femelles et les mâles sont différents.

Comment cette découverte a pu être faite ? Il s’agit d’une sorte d’enquête policière où deux suspects ayant trempé dans une truc pas très clair pour ne pas dire border-line doivent être différenciés par leurs empreintes génétiques. Pour ce faire il existe des produits chimiques qui inhibent la réponse des cellules microgliales aux signaux d’hypersensibilité le plus souvent mécaniques conduisant à des douleurs chroniques. Pour les curieux il s’agit, entre autres produits chimiques, de la minocycline ou encore du fluorocitrate. Les souris mâles réagissent très lentement à la douleur après ce traitement surtout quand on leur a au préalable lésé un nerf pour les besoins de l’expérience et non pas par pure cruauté. Les femelles restent tout aussi sensibles à la douleur, ce qui indique que le mécanisme de transmission de la douleur vers les neurones n’est pas le même chez les femelles. L’une des possibilités serait que les cellules microgliales soient plus abondantes chez les mâles que chez les femelles avec en parallèle une surabondance de lymphocytes T chez les femelles. Le mécanisme de transmission de la douleur aurait donc favorisé selon le sexe l’une ou l’autre de ces cellules. Ce dimorphisme sexuel du système immunitaire n’est pas nouveau car il existe bel et bien des différences au niveau de l’activation des cellules T liées à une expression de certains gènes soumis à une régulation dépendant du taux de testostérone circulante. On comprend mieux dès lors que les femmes soient plus sensibles aux douleurs chroniques d’origine inflammatoire car elles disposent d’un système de transmission du signal de la douleur plus efficace que chez les hommes car les cellules T réagissent, pourrait-on dire, plus violemment et plus rapidement à la douleur.

L’illustration tirée de l’article paru dans Nature Neuroscience et aimablement communiqué par le Docteur Jeffrey Mogil pour rédiger ce billet montre à quel point cette différence entre mâles et femelles est frappante.

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Brièvement l’expérience consiste à planter une aiguille dans un nerf d’une patte arrière de la souris (SNI pour spared nerve injury). La souris réagit ensuite à la douleur et la réaction est enregistrée. On injecte alors une substance, ici de la minocycline (MCL) qui inhibe la réponse des cellules microgliales. On touche alors la patte dont le nerf a été lésé préalablement pour induire une douleur, expérimentation qui reproduit les douleurs chroniques chez l’homme, la réaction de la souris à la douleur est mesurée par sa réactivité à retirer sa patte quand celle-ci est atteinte par une petite pointe de nylon. Les mâles (en bleu) traités par la minocycline réagissent beaucoup plus lentement que les femelles, même pas du tout durant les 60 minutes suivant l’injection de la drogue en comparaison du contrôle (BL) avant la lésion nerveuse avec une relation dose-effet. La minocycline n’a aucun effet sur la réponse à la douleur chronique chez les femelles (en rose).

Si ce type d’expérience peut paraître barbare pour les membres actifs des ligues de protection des animaux, c’est à ce prix qu’on découvre de nouvelles drogues pour combattre les douleurs chroniques qui proviennent, comme on peut le constater avec ce travail, de la réaction des cellules du système immunitaire microglial du cerveau. Cette différence entre sexes, liée au taux de testostérone circulant, maintenant démontrée clairement, va permettre de rechercher des drogues mieux adaptées aux douleurs chroniques chez la femme où les cellules T sont impliquées dans le processus de signalisation des douleurs chroniques classées sous le terme générique d’allodynie.

Source : Nature Neuroscience ( doi:10.1038/nn.4053 ). Je tiens à la disposition de mes lecteurs curieux l’article aimablement communiqué par le Docteur Jeffrey S. Mogil de l’Université McGill qui est ici chaleureusement remercié.

Illustrations : McGill University et Nature Neuroscience

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