L’ « intelligence » des bactéries

EscherichiaColi_NIAID

C’est complètement dingue, et je mesure mes mots, les bactéries font preuve d’une sorte d’intelligence pour résister aux antibiotiques. On peut presque dire qu’elles prévoient la prochaine injection ou la prochaine gélule pour se protéger efficacement, en d’autres termes c’est effrayant parce que devant un tel comportement presque terroriste on n’a plus aucune arme pour les combattre. C’est un peu comme les Poilus qui se terraient dans les tranchées durant la Grande Guerre et que le feu de l’ennemi n’arrivait pas à exterminer. J’en profite pour exprimer encore une fois ma profonde désapprobation au sujet des célébrations du début de la guerre de 14-18, à croire qu’on prépare l’opinion à une nouvelle guerre mondiale …

Mais revenons au sujet de ce billet, mon propos n’est pas de disserter des plasmides qui transmettent les gènes de résistance d’une espèce de bactéries à une autre via des virus dits bactériophages, rien de tout cela ! C’est bien pire et très inquiétant. Quand des bactéries dont on veut se débarrasser à coups d’antibiotiques détectent ces derniers, devinez quelle attitude elles adoptent ? Elles font tout simplement le dos rond et attendent que l’orage passe. A moins de se trouver dans une situation thérapeutique extrême nécessitant la perfusion en permanence d’antibiotiques, une injection quotidienne ou une ou deux pilules ne suffisent pas pour éradiquer le mal et pour cause, la bactérie qui a déjà supporté une ou deux effluves d’antibiotiques se prépare pour résister à la suivante et aux autres, non pas en détruisant l’antibiotique mais comme je le disais, en se mettant en boule comme un hérisson a qui on a donné un coup de pied. Il s’agit d’une tolérance acquise au contact de l’antibiotique et ce phénomène complique singulièrement l’approche thérapeutique à choisir.

Une équipe de biologistes de l’Université Hébraïque de Jérusalem a soumis la bactérie Escherichia coli « sauvage » à de fortes doses d’ampicilline, sauvage c’est-à-dire n’étant pas connue pour être résistante à l’ampicilline, l’antibiotique utilisé dans cette étude. La dose appliquée était 15 fois supérieure à la concentration minimale inhibant la croissance des bactéries. Il faut rappeler que le temps de génération de E.coli est d’environ 25 minutes dans des conditions normales. L’expérience apparemment très simple a consisté à soumettre la bactérie à l’antibiotique pendant 3 heures, 5 heures ou encore 8 heures,

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récupérer ce qu’il en restait et faire repartir une culture durant la nuit sans antibiotiques puis répéter ce protocole plusieurs jours de suite. On mimait donc ainsi ce qui se passe quand on suit un traitement antibiotique. La drogue est le plus souvent active quand la bactérie se multiplie or celle-ci a mis au point une stratégie pour se protéger consistant à allonger notoirement son temps de multiplication passant de 25 minutes à près de 10 heures pour les clones sélectionnés après une exposition répétée dix fois à 8 heures d’antibiotique (tbl8a). Parallèlement la tolérance est considérablement améliorée pour cette raison puisque la durée minimale pour tuer 99 % des bactéries (MDK 99, minimum duration for killing) passe de moins d’une heure à plus de 25 heures.

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Cette tolérance est d’autant plus marquée que l’exposition à l’antibiotique a été plus longue. Cette aptitude à la tolérance se traduit également par une mortalité moins élevée quoique persistante. Après 8 heures d’exposition à l’antibiotique il reste à peine 10 bactérie par million encore vivantes dans le cas de la souche sauvage mais pas moins de 1000 par million pour les trois clones isolés et caractérisés correspondant aux trois temps d’exposition, 3, 5 et 8 heures.

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L’ampicilline, un dérivé de la pénicilline, interfère dans la construction de la paroi de la cellule bactérienne et c’est raison pour laquelle cet antibiotique tue les bactéries en cours de multiplication. La résistance acquise par les staphylocoques provient d’une activité enzymatique qui détruit la molécule d’ampicilline. Mais dans le cas de cette étude les E.coli utilisés étaient dépourvus de cette activité dite beta-lactamase. L’adaptation et la tolérance proviennent donc d’une autre cause or quand on sait que les bactéries se multiplient très rapidement, elles ont aussi tendance à accumuler des mutations dans leur génome et ce d’autant plus qu’elles sont soumises à un stress mortel. S’il y avait mutations, celle-ci devaient correspondre au stratagème du hérisson en boule donc conduire à un allongement du cycle vital de multiplication jusqu’à un facteur 20 ce qui est considérable. Pour juguler la croissance bactérienne à l’aide d’un antibiotique il y a deux stratégies, augmenter les doses ou prolonger le traitement. Mais dans les deux cas, si une fraction aussi infime soit-elle de bactéries devient tolérante, on ne peut jamais arriver à bout de l’infection. C’est pour cette raison que l’ampicilline est devenue pratiquement inutile pour combattre les infections urinaires à E.coli car la bactérie a appris à « se mettre en boule » comme un hérisson aussi longtemps qu’il faut. Comme la durée de demi-vie de l’ampicilline, pour reprendre l’exemple de l’antibiotique utilisé dans cette étude, est d’environ une heure et qu’on ne passe pas son temps à prendre des comprimés d’antibiotiques, le traitement lui-même fait apparaître inévitablement cette tolérance.

Sur le plan génétique après une dizaine de répétitions du protocole illustré ci-dessus, 7 mutations sur un seul changement de base (SNP, single nucleotide polymorphism) ont été déterminées affectant 4 activités enzymatiques conduisant à un allongement de la durée de multiplication pour des raisons non encore élucidées mais c’est le comportement de la bactérie qui importe, son phénotype, car la combinaison de la tolérance et de la résistance conduisent dans de nombreux cas à une totale inutilité de l’antibiotique. Ce travail prouve donc que les bactéries montrent une remarquable adaptation à la présence d’un antibiotique et les protocoles de traitement auraient plutôt tendance à aggraver la situation qui pourrait dans quelques années devenir totalement hors de contrôle. A la vue de ces résultats, il serait judicieux de revoir les protocoles de traitement mais il est tout à fait probable que les bactéries trouveront un nouveau moyen de s’adapter. L’ère post-antibiotique est bien à notre porte.

Source : Nature ( DOI:10.1038/nature13469 ), The Hebrew University of Jerusalem et photo NIH, illustrations tirées de l’article paru dans Nature. Revoir aussi les billets du 8 mars et du 2 mai 2014 sur ce blog.

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