Un virus du SIDA « OGM » contre la thalassémie !

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La thalassémie, rien à voir avec l’une des rares émissions de télévision que j’avais l’habitude de regarder le vendredi soir il y a déjà pas mal d’années, est une maladie génétique rare présente dans les pays du pourtour méditerranéen ainsi qu’en Asie. On estime qu’environ 15000 personnes sont affectées par la forme grave de cette maladie dans les pays de l’OCDE. Il s’agit de mutations qui affectent le bon fonctionnement de l’hémoglobine (illustration Wikipedia), inutile de dire que cette maladie perturbe gravement le quotidien de ceux qui ont la malchance d’en hériter. D’une manière générale les personnes thalassémiques doivent se plier périodiquement à des transfusions sanguines enrichies en globules rouges car les mutations du gène codant pour l’hémoglobine rendent ce composant essentiel du sang pratiquement inactif et pour survivre les malades doivent recevoir de donneurs de sang leur lot presque mensuel d’hématies. Il y a un revers à ce traitement palliatif, une surcharge indésirable en fer de l’ensemble de l’organisme que la rate ne peut finalement plus gérer convenablement. Il arrive alors l’inévitable, un désordre complet de l’ensemble des fonctions vitales qui peut être fatal. Et comme les transfusions de poches d’hématies ne sont qu’un pis aller, les biologistes ont imaginé la thérapie génique et pour une fois, qui n’est pas la coutume, ce sont des Français qui se sont les premiers illustré dans cette approche.

Une collaboration entre universitaires parisiens (Paris-Descartes, Paris XI), l’INSERM et les Hôpitaux de Paris a finalement abouti à traiter la thalassémie par thérapie génique. Il y a quelques années un essai clinique avait été tenté mais le malade n’avait pu s’affranchir des perfusions de sang que seulement une année après le traitement. Maintenant c’est la réussite tant attendue en moins de deux semaines après l’injection du virus de la famille des lentivirus, plus précisément le virus du SIDA, le rétrovirus HIV 1, porteur du gène codant pour la chaine beta de l’hémoglobine. Pourquoi utiliser un tel virus pour un usage thérapeutique, pour la simple raison que le HIV incorpore ses informations génétiques dans l’ADN de la cellule hôte. La cible du HIV se trouve être en partie les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse d’où dérivent les lymphocytes et les hématies. S’attaquer à la thalassémie par thérapie génique consistait donc à trouver le bon virus pour introduire le gène sain de la chaine beta de l’hémoglobine. C’est la raison pour laquelle le virus du SIDA était considéré comme le candidat idéal pour ce type d’approche thérapeutique d’autant plus qu’il est parfaitement bien connu depuis sa découverte en 1983. Pour rappel, le HIV est un rétrovirus dont le matériel génétique est un acide ribonucléique (ARN) qui va être transcrit en ADN par une réverse-transcriptase spécifique de ce virus et cet ADN s’intègre dans celui de la cellule hôte.

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L’équipe de biologistes et de médecins parisiens a donc introduit dans l’ARN du virus l’information nécessaire pour qu’une fois « infectées » les cellules souches hématopoïétiques expriment une hémoglobine normale. Naturellement le virus lui-même a été modifié afin de n’apporter aucun autre « désagrément » à ces cellules souches comme par exemple l’apparition d’immunodéficience. Dans le cas de la thalassémie, il se développe donc un clone de cellules souches transformées parallèlement aux cellules déficientes en chaine beta de l’hémoglobine et le malade finit par s’affranchir des transfusions mensuelles de sang. Pour les curieux l’illustration ci-dessous décrit la « construction » réalisée afin d’atteindre une thérapie efficace, de la haute couture à l’échelle moléculaire. Je suis incapable de décrire ce que signifie cette illustration mais il faut simplement retenir que la manipulation génétique en question est très complexe puisqu’elle se répartit sur quelques 8500 bases de l’ARN (8,5 kb) du virus qui en compte en tout 9193. Autant dire que le virus n’a plus d’autre fonction que de servir de seringue moléculaire !

Devant ce succès incontestable des derniers essais cliniques réalisés en collaboration avec la société Bluebird Bio basée à Cambridge, Massachusetts et également à Paris, l’exploitation commerciale du procédé mis au point à Paris sera désormais réalisée par la société Bluebird Bio sous le nom de Lentiglobin, une fois la validation par la FDA de ces essais cliniques en cours tant en France qu’aux USA. Le succès récent des derniers essais sur deux patients qui n’avaient plus besoin de transfusion une douzaine de jours après la thérapie génique – constitue un grand espoir dans le traitement durable de la beta thalassémie même si la réponse pourra être variable selon les individus.

Il faut enfin mentionner d’autres approches par thérapie génique utilisant le rétrovirus type HIV pour traiter l’hémophilie et peut-être un jour le diabète d’origine génétique. Plusieurs centaines d’essais cliniques ont d’ors et déjà validé cette technique.

Sources : Nature ( doi:10.1038/nature09328 ) et

http://www.bluebirdbio.com/documents/BBB-factsheetv16.pdf

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